Sindrom Blau (Blau syndrome; BS) adalah penyakit autoinflamasi langka yang pertama kali dijelaskan oleh Edward Blau pada tahun 1985 1). Pada tahun yang sama, Douglas Jabs juga melaporkan unit penyakit serupa.
Mutasi fungsi-gain (gain-of-function mutation) pada gen NOD2/CARD15 (kromosom 16q12.1–13) merupakan penyebabnya, dengan pola pewarisan autosomal dominan 1). Kasus sporadis (mutasi baru) juga disebut sebagai sarkoidosis onset dini (early-onset sarcoidosis; EOS). Saat ini, sindrom Blau familial dan EOS sporadis diperlakukan sebagai penyakit yang sama 1).
Ditandai dengan trias dermatitis granulomatosa, artritis multipel, dan uveitis bilateral, timbul sebelum usia 10 tahun. Penyakit ini sangat jarang dengan prevalensi diperkirakan kurang dari 1 per 1.000.000 orang, dan setidaknya 200 kasus telah dilaporkan di seluruh dunia 1). Tidak ada perbedaan jenis kelamin, dan telah dilaporkan pada semua ras.
Keduanya merupakan dua fenotipe (familial dan sporadis) dari penyakit yang sama yang berbagi mutasi gen NOD2 1). Kasus dengan riwayat keluarga disebut sindrom Blau, sedangkan kasus sporadis disebut EOS (atau sindrom Jabs), namun saat ini keduanya diperlakukan secara seragam.
Gejala triad sering muncul dengan jeda waktu, dan terkadang tidak muncul bersamaan.
Lesi mata hampir selalu bilateral2). Dalam studi multisenter yang terperinci, 97% uveitis onset bersifat bilateral, dengan panoftalmitis 51%, uveitis anterior 29%, dan tipe campuran 20%2).
Temuan Segmen Anterior
Keratic Precipitates (KP) berminyak: Temuan khas yang menunjukkan peradangan granulomatosa.
Nodul Busacca: Nodul granulomatosa pada permukaan anterior iris.
Degenerasi kornea pita: Muncul sebagai akibat dari peradangan kronis.
Kekeruhan kornea berbentuk koin: Kekeruhan pada stroma kornea.
Sinekia posterior, sel bilik mata depan, flare: Indikator aktivitas peradangan.
Temuan Segmen Posterior
Korioretinitis multifokal: Lesi multipel pada koroid dan retina.
Nodul peripapiler: Lesi granulomatosa di sekitar diskus optikus.
Kekeruhan vitreus: Temuan inflamasi posterior.
Pembentukan selubung pembuluh darah retina: Refleksi dari perivaskulitis.
Edema dan pucat papil saraf optik: Terlihat pada kasus berat.
Peradangan berulang dapat menyebabkan katarak (55%), peningkatan tekanan intraokular (36%), degenerasi kornea pita (23%), atrofi saraf optik (14%), edema makula (14%), dan ablasi retina (9%)3). Dalam studi tindak lanjut selama 3 tahun, rata-rata 28% pasien mengalami penurunan ketajaman visual menjadi 20/50 atau lebih buruk, dan 11% menjadi 20/200 atau lebih buruk2).
Peradangan berulang menyebabkan komplikasi katarak pada 55% dan peningkatan tekanan intraokular pada 36%3). Beberapa kasus dapat berlanjut menjadi atrofi saraf optik atau ablasi retina, dan lesi okular merupakan ancaman terbesar terhadap kualitas hidup. Pengenalan agen biologis secara dini dianggap penting untuk melindungi penglihatan.
Protein NOD2 adalah reseptor pengenalan pola intraseluler dari sistem imun bawaan, yang terutama diekspresikan pada sel penyaji antigen seperti monosit, makrofag, dan sel Paneth usus1). Biasanya, protein ini merespons muramil dipeptida (MDP) yang berasal dari bakteri dengan mengaktifkan NF-κB, sehingga menginduksi transkripsi gen inflamasi.
Pada sindrom Blau, mutasi gain-of-function pada domain NACHT dari NOD2 menyebabkan aktivasi berlebihan NF-κB bahkan tanpa adanya pemicu bakteri, sehingga memicu peradangan granulomatosa sistemik2). Mutasi yang paling umum adalah mutasi missense pada kodon 334 (R334W, R334Q), yang mencakup lebih dari setengah mutasi yang teridentifikasi2).
Zeng dkk. (2023) merangkum vaskulitis terkait mutasi NOD2 selama 40 tahun terakhir dan menemukan bahwa 18 kasus telah dilaporkan1). Sebagian besar adalah vaskulitis pembuluh darah sedang hingga besar (aortitis/arteritis Takayasu).
Pada anak usia 5 tahun ke bawah yang datang dengan tiga gejala utama: uveitis, artritis, dan dermatitis, penyakit ini harus dicurigai. Namun, karena ketiga gejala tersebut sering muncul tidak bersamaan dan dengan jeda waktu, diagnosis bisa sulit. Penyakit ini sering salah didiagnosis sebagai artritis idiopatik juvenil. Perbedaan utamanya adalah hanya 10–20% pasien artritis idiopatik juvenil yang mengalami uveitis, dan hampir semua uveitis terkait artritis idiopatik juvenil adalah uveitis anterior 1).
| Pemeriksaan | Tujuan | Temuan |
|---|---|---|
| Biopsi kulit atau sinovium | Membantu diagnosis pasti | Granuloma non-kaseosa |
| Tes gen NOD2 (NGS) | Diagnosis pasti | Identifikasi mutasi gain-of-function |
| Pemeriksaan oftalmologi (OCT, slit lamp) | Evaluasi lesi mata | KP, nodul iris, lesi koroid |
Diagnosis pasti ditegakkan dengan bukti granuloma non-kaseosa (biopsi kulit direkomendasikan karena invasif minimal) dan tes genetik untuk mutasi NOD2. Jika ditemukan mutasi baru, disarankan untuk mengonfirmasi peningkatan aktivitas NF-κB2).
Pemeriksaan yang diperlukan untuk diagnosis banding meliputi CBC, ESR, CRP, ACE serum, ANA, ANCA, faktor reumatoid, HLA typing, dan tes tuberkulin.
Artritis idiopatik juvenil, sarkoidosis (tipe juvenil dan dewasa), artritis reumatoid, lupus eritematosus sistemik, vaskulitis, tuberkulosis, penyakit Lyme, sifilis, penyakit Behçet.
Frekuensi uveitis terkait artritis idiopatik juvenil adalah 10–20%, dan sebagian besar hanya berupa uveitis anterior1). Pada sindrom Blau, panuveitis bilateral (termasuk lesi posterior dan intermediate) terjadi pada 51% kasus, dan ruam kulit (makulopapula eritematosa skuamosa) serta camptodactyly juga menjadi petunjuk penting dalam diagnosis banding. Pemeriksaan gen NOD2 berguna untuk konfirmasi.
Belum ada pedoman resmi untuk terapi sindrom Blau. Diperlukan penanganan komprehensif multidisiplin yang melibatkan oftalmologi, reumatologi, dermatologi, dan pediatri.
Fase Eksaserbasi Akut
Terapi Modifikasi Penyakit dan Pemeliharaan
Terapi anti-TNF
Adalimumab dan Infliximab: Efektif untuk gejala sendi dan mata.
Dalam studi kohort Jepang, dari 26 pasien yang menerima terapi anti-TNF, hanya 1 kasus kebutaan (terjadi sebelum pemberian agen biologis) 1).
Agen Biologis Alternatif
Penghambat IL-1 (anakinra, canakinumab): Digunakan pada kasus yang resisten terhadap terapi anti-TNF.
Penghambat IL-6 (tocilizumab): Sama seperti di atas.
Penghambat JAK (tofacitinib, baricitinib): Kasus yang efektif pada pasien yang resisten terhadap penghambat TNF dan tocilizumab telah dilaporkan4).
Zhang dkk. (2021) melaporkan pemberian tofacitinib (1,7–2,5 mg/hari) pada 3 pasien anak dengan sindrom Blau yang resisten terhadap steroid, metotreksat, dan agen biologis, dan semua pasien mencapai remisi klinis poliartritis serta perbaikan penanda inflamasi (ESR, CRP, sitokin)4). Tidak ada efek samping yang diamati.
Untuk pengobatan lokal uveitis, digunakan tetes mata steroid dan midriatik. Operasi mungkin diperlukan untuk komplikasi seperti katarak dan glaukoma.
Protein NOD2 adalah protein multi-domain yang terdiri dari 1040 asam amino, tersusun dari tiga domain: CARD (caspase recruitment domain), NACHT (nucleotide-binding domain), dan LRR (leucine-rich repeat)1).
NOD2 normal, ketika berikatan dengan muramil dipeptida (MDP), mengaktifkan NF-κB melalui RIP kinase (RICK) dan kompleks IKK, sehingga memproduksi sitokin inflamasi seperti IL-1β, IL-6, dan TNF-α. Pada sindrom Blau, mutasi gain-of-function pada domain NACHT menyebabkan jalur ini teraktivasi secara konstitutif1,2).
Berbeda dengan mutasi terkait penyakit Crohn (mutasi loss-of-function di daerah LRR), mutasi pada sindrom Blau adalah mutasi gain-of-function yang terkonsentrasi di domain NACHT1). Perbedaan ini menghasilkan pola inflamasi yang berbeda antara kedua penyakit.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa sel Th17 yang terlalu aktif akibat disfungsi NOD2 berperan dalam timbulnya uveitis 2). Jalur JAK-STAT juga berkontribusi pada patogenesis melalui produksi IFN-γ dan IL-6, yang menjadi target terapi inhibitor JAK 4).
Mengenai vaskulitis (mirip aortitis/arteritis Takayasu), terdapat 18 laporan dalam 40 tahun terakhir, dan sebagian besar merupakan arteritis pada pembuluh darah sedang hingga besar 1). Vaskulitis sering berkembang tanpa gejala, sehingga mudah terlewatkan secara klinis.
Aktivasi konstitutif jalur JAK-STAT telah terbukti terlibat dalam patogenesis sindrom Blau/sarkoidosis, sehingga penghambat JAK (tofacitinib, baricitinib) menjadi perhatian4).
Penelitian Brichova dkk. (2024) pada 7 pasien dari 3 keluarga melaporkan kasus berat yang mempertahankan remisi sejak usia 12 tahun setelah pemberian baricitinib3). Studi tersebut menunjukkan bahwa fenotip sindrom Blau sangat beragam, mulai dari kasus ringan dengan hanya camptodactyly hingga kasus berat dengan neurosarkoidosis.
Penggunaan panel gen penyakit autoinflamasi dengan sekuensing generasi berikutnya (NGS) telah meningkatkan diagnosis kasus yang tidak terdiagnosis atau ringan3). Interpretasi varian yang tidak jelas signifikansinya (VUS) menjadi tantangan ke depan, dan kombinasi dengan analisis fungsional dianggap penting.
Sarkoidosis saraf yang terkait dengan sindrom Blau sebelumnya hanya jarang dilaporkan, namun laporan kasus terbaru telah mengungkapkan fenotip yang beragam (meningoensefalitis, lesi substansia alba, hidrosefalus)3).
