Sarkoidosis Neurologis

Poin Penting Sekilas

Neurosarkoidosis (NS) adalah penyakit inflamasi granulomatosa pada sistem saraf pusat dan perifer yang terjadi pada 5-15% pasien sarkoidosis.
Pada sekitar 70% kasus, gejala neurologis merupakan gejala awal penyakit, dan seringkali tidak didahului diagnosis sarkoidosis sistemik.
Gejala bervariasi meliputi kelumpuhan saraf kranial (paling sering saraf wajah), uveitis, meningitis, gangguan medula spinalis, dan hipopituitarisme.
Diagnosis pasti memerlukan konfirmasi jaringan granuloma non-kaseosa, namun karena banyak kasus sulit didiagnosis, digunakan diagnosis bertahap berdasarkan kriteria Zajicek.
Terapi lini pertama adalah kortikosteroid sistemik, dan pada kasus resisten ditambahkan metotreksat atau inhibitor TNF.
Di Jepang, sarkoidosis merupakan penyebab utama uveitis, dan temuan okuler dievaluasi berdasarkan kriteria IWOS.
Diagnosis dini dan terapi yang tepat dapat mengendalikan penyakit, namun keterlambatan diagnosis atau resistensi terapi dapat menyebabkan defisit neurologis berat.

1. Apa itu Neurosarkoidosis?

Sarkoidosis adalah penyakit inflamasi kronis idiopatik yang ditandai dengan granuloma non-kaseosa. Paru-paru, kulit, dan mata adalah organ yang sering terkena, namun jika menyerang sistem saraf pusat (SSP) dan/atau sistem saraf perifer (SSP) disebut Neurosarkoidosis (NS). Dapat menyertai sarkoidosis organ lain atau menyerang sistem saraf saja.

Epidemiologi

Angka kejadian: Di AS, 11 per 100.000 orang kulit putih, 35,5-36 per 100.000 orang Afrika-Amerika
Prevalensi: Sekitar 152-215 per 100.000 orang
Usia tersering: 30-50 tahun. Lebih sering pada wanita Afrika-Amerika
Frekuensi keterlibatan saraf: Terjadi pada 5-15% pasien sarkoidosis⁴⁾⁷⁾. Pada otopsi, ditemukan bukti hingga 25%, menunjukkan kemungkinan kasus laten
Awitan dengan gejala saraf: Sekitar 70% kasus, gejala saraf merupakan awitan dan seringkali tidak didahului diagnosis sistemik³⁾

Di Jepang, sarkoidosis relatif sering ditemukan dan merupakan penyebab utama uveitis. Pada pria, sering terjadi pada usia 20-an; pada wanita, terdapat dua puncak: usia 20-an dan 50-60-an.

Q Seberapa sering sarkoidosis saraf terjadi?

Lesi saraf ditemukan pada 5-15% pasien sarkoidosis⁴⁾⁷⁾. Pada otopsi, ditemukan tanda sarkoidosis saraf hingga 25%, menunjukkan banyak kasus laten. Sekitar 70% kasus, gejala saraf merupakan tanda pertama penyakit³⁾.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Chaoyi Feng, Qian Chen, Wei Liu et al. Neurosarcoidosis presenting as CRVO combined CRAO: a biopsy-proven case report of a Chinese patient. BMC Ophthalmology. 2020 Aug 27; 20:348. Figure 1. PMCID: PMC7457306. License: CC BY.

????????????????????????????????????????????????????????????????

Gejala subjektif

Gejala NS bervariasi tergantung lokasi lesi. Mulai dari gejala tunggal hingga gejala kompleks yang melibatkan banyak organ.

Gejala sistemik/non-spesifik

Kelelahan, demam, penurunan berat badan
Sakit kepala, gangguan fungsi kognitif, gangguan suasana hati

Gangguan saraf kranial

Paralisis saraf wajah: Gangguan saraf kranial yang paling umum. Dapat disertai pembengkakan kelenjar parotis
Gangguan saraf optik: Penurunan ketajaman penglihatan, defek lapang pandang (sentral atau perifer)
Gangguan gerakan mata: Diplopia, ptosis. Paralisis saraf kranial keempat juga telah dilaporkan ⁹⁾

Gejala neuro-oftalmologi

Uveitis anterior/posterior, nyeri mata, proptosis, mata kering

Gejala meningitis

Kaku kuduk, sakit kepala, mual dan muntah

Gejala sumsum tulang belakang dan saraf perifer

Gangguan sensasi, kelemahan otot, paraparesis subakut
Gangguan kandung kemih dan rektum, disfungsi ereksi ⁶⁾

Gejala endokrin

Diabetes insipidus, hiperprolaktinemia, hipotiroidisme. Keterlibatan hipofisis pada 10-15% kasus
Pada kasus berat, panhipopituitarisme: penurunan signifikan kortisol (1,9 mcg/dL), FT4 (0,4 ng/dL), prolaktin (86,8 ng/mL) ⁴⁾

Gejala terkait vaskulitis

Sakit kepala 69%, gejala motorik 48%, neuropati saraf kranial 41%, perubahan kognitif dan perilaku 28%⁷⁾

Kejang epilepsi

Pada anak-anak, kejang terjadi pada 24,5% kasus⁵⁾

Temuan Klinis

Temuan Utama Lesi SSP

Penguatan leptomeningeal difus: Temuan paling sering pada MRI dengan kontras gadolinium.

Penguatan saraf kranial: Penguatan kontras saraf kranial termasuk saraf wajah dan optik.

Lesi mirip tumor otak: Tunggal atau multipel. Mudah disalahartikan sebagai tumor atau metastasis.

Hidrosefalus: Baik tipe komunikans maupun non-komunikans. Ditemukan pada 57% kasus²⁾.

Temuan Okular (6 kriteria IWOS)

Uveitis anterior granulomatosa: Endapan keratik seperti lemak babi, nodul iris.

Nodul sudut atau sinekia anterior perifer seperti tenda: Temuan segmen anterior yang khas.

Kekeruhan vitreus bergumpal: Kekeruhan seperti bola salju atau manik-manik.

Periflebitis retina: Peradangan perivaskular dan nodul yang terutama terjadi pada vena.

Bercak eksudat korioretinal seperti lilin multipel: atau lesi atrofi seperti bercak fotokoagulasi.

Granuloma papil saraf optik atau granuloma koroid: Kemerahan dan pembengkakan papil saraf optik.

4 pola MRI medula spinalis (PMC11213433)⁶⁾

Mielitis transversa segmen panjang (LETM): 45%. Lesi transversal luas longitudinal dari C2 hingga konus medularis.
Meningoradikulitis: 23%.
Mielitis seperti massa: 23%.
Mielitis anterior: 10%. Terjadi di area yang berdekatan dengan degenerasi diskus.

Temuan penyerta yang menjadi referensi untuk sarkoidosis okular: Keratokonjungtivitis sicca, episkleritis/skleritis, pembengkakan kelenjar lakrimal, paralisis saraf fasialis.

Komplikasi sarkoidosis okular: Edema makula kistoid, membran epiretinal, glaukoma sekunder, katarak komplikata.

Karakteristik neuropati optik: 28% terjadi bilateral secara berurutan, 37% dengan pembengkakan papil saraf optik, 4% dengan perineuritis optik¹⁰⁾.

Q Gejala apa yang muncul pada mata?

Uveitis adalah yang paling umum, ditandai dengan uveitis anterior granulomatosa dengan endapan keratik seperti lemak dan nodul iris. Sarkoidosis okular dicurigai jika terdapat 2 atau lebih dari 6 kriteria IWOS (uveitis anterior granulomatosa, nodul sudut, kekeruhan vitreus seperti bola, perivaskulitis retina, bercak eksudat korioretinal seperti lilin, granuloma papil saraf optik/koroid). Pada neuropati optik, 28% terjadi bilateral¹⁰⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Etiologi

Etiologi NS belum diketahui. Patofisiologi dasarnya adalah pembentukan granuloma non-kaseosa akibat reaksi imun seluler Th1 (alergi tipe IV). Diduga terjadi aktivasi berlebihan makrofag dan sel T akibat paparan stimulus antigenik yang berkepanjangan. Di Jepang, terdapat laporan yang menunjukkan keterlibatan Propionibacterium acnes.

Faktor Risiko

Paparan pekerjaan: Bekerja di bidang pertanian, terpapar pestisida dan jamur
Faktor genetik: Lebih sering terjadi pada orang Afrika-Amerika, mutasi gen BTNL2 dapat meningkatkan kerentanan
Faktor sosial ekonomi: Status sosial ekonomi rendah dapat meningkatkan risiko melalui stres dan disregulasi imun³⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis NS ditegakkan dengan menggabungkan gambaran klinis yang beragam dan hasil pemeriksaan. Diagnosis pasti memerlukan konfirmasi jaringan granuloma non-kaseosa, namun karena biopsi CNS berisiko, digunakan beberapa kriteria diagnostik.

Kriteria Diagnosis

Kriteria Zajicek (1999, revisi 2018)

Tingkat Kepastian	Persyaratan Utama
Pasti (Definite)	Biopsi CNS menunjukkan granuloma non-kaseosa + gejala klinis + eksklusi penyakit lain
Kemungkinan Besar (Probable)	Bukti jaringan sarkoidosis sistemik + temuan pemeriksaan inflamasi CNS
Mungkin (Possible)	Temuan klinis mengarahkan tetapi tidak memenuhi kriteria di atas

Kriteria Diagnosis Sarkoidosis Jepang (Revisi 2015)

Kelompok Diagnosis Histologis (Pasti): Lesi pada ≥2 organ + ≥2 temuan pemeriksaan + biopsi positif
Kelompok Diagnosis Klinis (Hampir Pasti): Lesi pada ≥2 organ + ≥2 temuan pemeriksaan
Kondisi yang Harus Dieksklusi: Limfoma maligna, tuberkulosis, granulomatosis dengan poliangiitis (GPA), penyakit terkait IgG4, sindrom Sjögren, dll.

Kriteria Diagnosis Sarkoidosis Okular IWOS (Revisi 2017)

Pasti: Biopsi terkonfirmasi + uveitis
Diduga: Limfadenopati hilus bilateral (BHL) + uveitis (tanpa biopsi)
Kemungkinan Besar: 3 tanda intraokular + 2 temuan pemeriksaan
Mungkin: 4 tanda intraokular + 2 temuan pemeriksaan

Pemeriksaan Darah dan Biokimia

ACE serum: Peningkatan berguna untuk membantu diagnosis (contoh: 73 U/L⁹⁾). Berguna untuk sarkoidosis sistemik tetapi spesifisitasnya tidak memadai untuk tipe neurologis
Lisozim serum: Ditemukan peningkatan
sIL-2R serum: Meningkat. Bersama dengan limfositopenia, merupakan penanda efektif untuk sarkoidosis okular
Pemindaian 67Ga-citrate atau FDG-PET: Akumulasi positif membantu diagnosis

Pemeriksaan Cairan Serebrospinal

Protein CSF: Meningkat (74%) ⁷⁾
Peningkatan sel: 78% (terutama limfosit) ⁷⁾
Indeks IgG: Meningkat (56%) ⁷⁾
Pita oligoklonal: Positif pada 25-30% ⁷⁾
ACE CSF: Peningkatan membantu diagnosis (contoh: 56,9 U/L ⁵⁾)
Kelainan CSF ditemukan pada 70% kasus bahkan dengan gambaran normal

Pencitraan Diagnostik

MRI dengan kontras gadolinium: Sensitivitas tertinggi. Temuan paling sering adalah peningkatan difus/menebal pada leptomening. Distribusi periventrikular + peningkatan leptomening adalah kombinasi khas dua temuan ¹⁾
CT dada: Untuk konfirmasi BHL. Pada orang kulit putih, sarkoidosis tidak dapat disingkirkan meskipun CT dada normal
FDG-PET: Berguna untuk mengevaluasi lesi di tempat lain dan memilih lokasi biopsi ³⁾
MRI pencitraan dinding pembuluh (VWI): Berguna untuk mengevaluasi vaskulitis terkait neurosarkoidosis

Biopsi Jaringan

Konfirmasi granuloma non-kaseosa adalah standar emas. Biopsi SSP ideal tetapi invasif, sehingga biopsi dari lokasi lain seperti kelenjar getah bening, kulit, konjungtiva, atau biopsi paru transbronkial dipertimbangkan sebagai alternatif.

Diagnosis Banding

Meningitis tuberkulosis, sklerosis multipel, limfoma SSP, granulomatosis limfomatoid terkait EBV
Granulomatosis dengan poliangiitis (GPA), meningioma, glioma optik, penyakit Behçet, penyakit terkait IgG4

Q Pemeriksaan apa yang diperlukan untuk diagnosis pasti neurosarkoidosis?

Diagnosis pasti memerlukan konfirmasi jaringan granuloma non-kaseosa melalui biopsi SSP. Namun, karena invasif, sering digunakan diagnosis bertahap yang menggabungkan pemeriksaan cairan serebrospinal (peningkatan protein, limfositosis), MRI dengan kontras gadolinium, ACE dan sIL-2R serum, serta CT toraks (konfirmasi BHL). Jika granuloma non-kaseosa dikonfirmasi di lokasi lain (kelenjar getah bening, kulit, biopsi transbronkial, dll.), diagnosis Probable dapat ditegakkan.

5. Terapi Standar

Terapi Sarkoidosis Okular di Jepang

Karena penyakit ini memiliki aktivitas yang berfluktuasi, pada kasus ringan dapat diharapkan perbaikan spontan dan hanya diamati dengan tetes mata steroid. Pada kasus berat, diberikan steroid sistemik.

Peradangan Segmen Anterior

Tetes mata steroid: Rinderon 0,1% 4 kali sehari. Dilanjutkan meskipun tidak ada peradangan bilik anterior untuk mencegah nodul sudut.
Obat midriatik: Midrin P 3 kali sehari (untuk mencegah sinekia posterior).

Peradangan Segmen Posterior (Kasus Berat)

Steroid oral: Prednisolon 0,5-1,0 mg/kg/hari, kemudian diturunkan bertahap.

Berikut adalah contoh resep penurunan prednisolon.

Periode	Dosis
2 minggu	30 mg/hari
1 bulan	20 mg/hari
1 bulan	15 mg/hari
1 bulan	10 mg/hari
1 bulan	7.5 mg/hari
1 bulan	5 mg/hari
1 bulan	5 mg setiap hari

Injeksi sub-Tenon posterior: Steroid lepas lambat (Kenacort A 40 mg). Efektif untuk edema makula kistik dan kekeruhan vitreus. Puncak efek sekitar 1 bulan, durasi efek sekitar 3 bulan

Pengobatan komplikasi mata

Katarak penyerta: Operasi pada fase remisi. Dapat dilakukan dengan steroid oral
Glaukoma sekunder: Tetes penurun tekanan (preparat PG, beta-blocker, inhibitor karbonat anhidrase, agonis reseptor α2) → inhibitor karbonat anhidrase oral → infus D-mannitol. Operasi (trabekulotomi) sangat efektif untuk glaukoma steroid
Area avaskular akibat vaskulitis oklusif: Fotokoagulasi retina

Terapi obat neurosarkoidosis

Lini pertama

Kortikosteroid oral: Pilihan pertama untuk kasus ringan hingga sedang.

Kortikosteroid intravena (pulsa): Kasus berat dan resisten steroid. Metilprednisolon 1 g × 5 hari → prednisolon oral 1 mg/kg⁶⁾.

Lini kedua

Metotreksat (MTX): Imunosupresan yang paling sering digunakan. Membutuhkan waktu untuk efek, sehingga digunakan bersama steroid.

Azatioprin, mikofenolat mofetil: Digunakan sebagai alternatif atau tambahan MTX.

Lini ketiga

Infliximab: Penghambat TNF-α. Digunakan bahkan pada kasus dengan vaskulitis serebral.

Adalimumab: Juga penghambat TNF-α. Semakin sering digunakan pada kasus refrakter.

Kasus dengan vaskulitis serebral: Kombinasi glukokortikoid + MTX/siklofosfamid/infliximab adalah strategi terapi utama⁷⁾. Rasio hazard kejadian serebrovaskular dalam 5 tahun setelah diagnosis sarkoidosis adalah 10,06, yang sangat tinggi⁷⁾.

Epilepsi penyerta: Obat antiepilepsi seperti levetiracetam digunakan bersamaan ⁵⁾.

Perawatan Bedah

Hidrosefalus: Shunt VP (katup 5 cmH2O + alat anti-sifon) dikombinasikan dengan steroid efektif ²⁾. Jika terjadi kolaps ventrikel cepat (slit ventricles) sementara pasca operasi, katup diubah menjadi 15 cmH2O ²⁾.
Kompresi medula spinalis (lesi epidural): Mungkin memerlukan dekompresi bedah (laminektomi) ⁸⁾.
Kecuali ada komplikasi yang mengancam jiwa, indikasi operasi pada prinsipnya terbatas.

Terapi Penggantian Hormon

Pada hipopituitarisme total akibat lesi hipofisis, diperlukan penggantian hormon dengan hidrokortison, levotiroksin, dan desmopresin (untuk diabetes insipidus). Kerusakan saraf seringkali ireversibel dan mungkin memerlukan penggantian seumur hidup ⁴⁾.

Q Berapa lama pengobatan dengan steroid berlangsung?

Sangat bervariasi tergantung aktivitas penyakit. Pada sarkoidosis okular, biasanya dimulai dengan prednisolon 30 mg dan diturunkan secara bertahap menjadi 5 mg setiap hari selama sekitar 7 bulan. Pada kasus berat atau kambuh, dosis pemeliharaan (5-10 mg/hari) mungkin diperlukan dalam jangka panjang. Sarkoidosis saraf sering kambuh dan remisi, sehingga pemantauan jangka panjang sangat penting.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci

Mekanisme Pembentukan Granuloma

Sel Th1 melepaskan IL-2 dan IFN-γ, yang merekrut dan mengaktifkan makrofag. Makrofag yang teraktivasi mensekresi sitokin dan mempertahankan pembentukan granuloma yang berkelanjutan. Secara histologis, sel epiteloid dan sel raksasa multinukleus membentuk pusat, dengan limfosit, sel plasma, dan sel mast berkumpul di sekitarnya. Badan asteroid kadang terlihat di dalam sel raksasa multinukleus.

Mekanisme Vaskulitis Serebral

Granuloma terbentuk di dalam atau di sekitar dinding pembuluh darah. Terutama sering terjadi pada arteri perforans kecil. Rasio hazard kejadian serebrovaskular dalam 5 tahun setelah diagnosis sarkoidosis adalah 10,06, menunjukkan risiko komplikasi serebrovaskular yang sangat tinggi ⁷⁾.

Patofisiologi Lesi Medula Spinalis

Destruksi mielin inflamasi merupakan komponen utama. Pada biopsi saraf dan otot, granuloma epineural dan infiltrasi endoneural terkonfirmasi ⁶⁾.

Mekanisme Hidrosefalus

Terjadi obstruksi jalur aliran CSF akibat jaringan parut granulomatosa pada meninges, dan gangguan absorpsi CSF akibat inflamasi villi araknoid. Kedua tipe, komunikans dan nonkomunikans, dapat terjadi ²⁾.

Mekanisme Lesi Hipofisis

Infiltrasi granuloma ke hipotalamus, tangkai hipofisis, dan hipofisis mengganggu sumbu endokrin. Pada kasus berat, dapat terjadi diabetes insipidus sentral dengan Na 168 (hipernatremia) ⁴⁾.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Diagnosis Vaskulitis dengan MRI Vessel Wall Imaging (VWI)

Teknik pencitraan dinding pembuluh darah MRI diharapkan dapat meningkatkan akurasi diagnosis vaskulitis terkait neurosarkoidosis.

Dalam tinjauan sistematis oleh Focke dkk. (2025), deteksi lesi dinding pembuluh darah dengan MRI VWI berhasil pada 9 dari 13 pasien NS (69%) ⁷⁾. Mungkin dapat memvisualisasikan inflamasi dinding pembuluh darah yang sulit ditangkap oleh MRI konvensional dengan kontras gadolinium.

Eksplorasi Biomarker CSF

Sebagai biomarker NS terkait vaskulitis, neopterin dan lisozim dalam CSF menarik perhatian.

Focke dkk. (2025) melaporkan bahwa neopterin CSF meningkat pada 100% kasus (rata-rata 5,2 ng/ml) dan lisozim meningkat pada 75% (rata-rata 4,25 mg/l) pada kasus NS terkait vaskulitis ⁷⁾. Marker ini berpotensi menjadi alat diagnostik.

Strategi Pencitraan Baru

Sebagai pencitraan yang tidak bergantung pada FDG-PET, pencitraan reseptor somatostatin dan pencitraan PET yang menargetkan CXCR4 (diekspresikan pada makrofag teraktivasi) sedang dieksplorasi.

Inhibitor JAK

Inhibitor JAK seperti tofacitinib dan baricitinib sedang dalam tahap eksplorasi untuk aplikasi pada sarkoidosis refrakter.

Rituksimab (antibodi anti-CD20)

Meskipun ada laporan perbaikan gejala pada beberapa kasus NS refrakter, peran rituksimab dalam NS saat ini tidak jelas ⁶⁾.

8. Referensi

Ach T, Ben Yahia W, Halloul I, et al. Neurosarcoidosis-Induced Hypophysitis Mimicking Pituitary Macroadenoma. Cureus. 2023;15(6):e39865.
Kafai Golahmadi A, Craven CL, Watkins LD. Neurosarcoidosis Mimicking Normal Pressure Hydrocephalus. Cureus. 2023;15(6):e40281.
Hanif Z, Gonzalez Ramos KN, Razminia P, et al. A Perplexing Case of Bladder Mass Biopsy-Proven Neurosarcoidosis. Cureus. 2023;15(6):e40865.
Alfares K, Han HJ. Neurosarcoidosis-Induced Panhypopituitarism. Cureus. 2023;15(8):e43169.
Khawaja MA, Awesat BE, Yasini MN, et al. Neurosarcoidosis Presented as an Isolated Brain Lesion. Cureus. 2023;15(9):e45837.
Chaubey M, Meena K, Singh T, et al. Neurosarcoidosis: An under-diagnosed cause of myelopathy. J Family Med Prim Care. 2024;13:2157-60.
Focke JK, Brokbals M, Becker J, et al. Cerebral vasculitis related to neurosarcoidosis: a case series and systematic literature review. J Neurol. 2025;272:135.
Shields R, Sagan O, Roebke L, et al. Rare case of multifocal extradural and intramedullary neurosarcoidosis without pulmonary involvement. Spinal Cord Ser Cases. 2021;7:89.
Sarac E, Erzurum SA, Arif A. An Unusual Presentation of Neurosarcoidosis. Am J Case Rep. 2022;23:e937125.
Desmond PK, Ben JB, Elizabeth MG, Gordon TP. Optic neuropathy associated with systemic sarcoidosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflammation. 2016;3:e270.
Kidd D, Beynon HL. The neurological complications of systemic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffus Lung Dis. 2003;20:85-94.