Glioma Saraf Optik (Optik Glioma)

Poin-poin penting sekilas

Intisari penyakit ini

• Glioma optik adalah tumor langka yang mencakup sekitar 0,5-5% tumor otak anak, sering terjadi pada usia di bawah 10 tahun
• Secara histologis, sebagian besar adalah astrositoma piloid (pilocytic astrocytoma, WHO Grade I), dan sebagian besar bersifat jinak
• Sekitar 20-30% terkait dengan neurofibromatosis tipe 1 (NF1), dan merupakan tumor paling umum pada lesi orbita NF1
• Pada anak usia dini, sering terdeteksi melalui juling atau perilaku ‘tidak melihat’, dan diagnosis sering terlambat
• Poin kunci dalam diagnosis pencitraan adalah pembesaran seragam saraf optik dan pembengkokan ke bawah (downward kinking), dan MRI adalah pemeriksaan penting
• Untuk kasus yang terbatas di orbita, reseksi bedah atau radioterapi tidak dilakukan sebagai prinsip, dan observasi rutin dengan MRI adalah kebijakan dasar
• Untuk penurunan penglihatan progresif, digunakan kemoterapi standar (karboplatin + vinkristin)

1. Apa itu glioma optik?

Glioma optik (optic nerve glioma / optic pathway glioma) adalah jenis glioma yang terjadi pada saraf optik. Dalam arti sempit, mengacu pada glioma yang terjadi pada saraf optik sebelum kiasma optikum. Dalam arti luas, mencakup glioma yang terjadi di seluruh jalur optik termasuk di belakang kiasma (optic pathway glioma).

Secara histologis, sebagian besar adalah astrositoma piloid jinak (pilocytic astrocytoma, WHO Grade I). Namun, beberapa kasus ganas juga dilaporkan. Sekitar 70% terjadi pada masa kanak-kanak, dan merupakan penyakit langka yang mencakup sekitar 0,5-5% tumor otak anak.

Terdapat hubungan kuat dengan neurofibromatosis tipe 1 (NF1, penyakit von Recklinghausen), dan sekitar 20-30% kasus glioma optik disertai NF1. Sebaliknya, glioma optik adalah tumor paling umum pada lesi orbita pasien NF1.

Klasifikasi berdasarkan lokasi dan latar belakang genetik

Tipe terbatas intraorbital saraf optik

Bentuk paling sering. Gejala utama adalah penurunan penglihatan unilateral dan proptosis.

Terbatas pada saraf optik intraorbital, observasi adalah dasar. Pada kasus dengan NF1, ada laporan regresi spontan.

Tipe infiltrasi kiasma optikum

Tipe yang menginfiltrasi kiasma optikum.

Menyebabkan gangguan penglihatan bilateral, dan penanganannya kompleks. Sering terjadi pada usia muda, dan perlu dievaluasi penyebaran ke hipotalamus.

Tipe traktus optikus-hipotalamus

Tipe yang meluas dari belakang kiasma optikum ke hipotalamus.

Dapat disertai kelainan endokrin (seperti gangguan pertumbuhan, pubertas dini). Perawatan memerlukan kolaborasi dengan bedah saraf dan endokrinologi.

Berdasarkan latar belakang genetik, ada tipe terkait NF1 (sekitar 30%) dan tipe sporadik (sekitar 70%). Pada tipe terkait NF1, dapat terjadi bilateral.

Perbedaan dengan glioma ganas saraf optik dewasa

Penyakit ini sering terjadi pada anak-anak, sebagian besar adalah astrositoma piloid jinak, dan prognosis umumnya baik. Sebaliknya, glioma ganas saraf optik dewasa adalah penyakit berbeda yang muncul sebagai astrositoma anaplastik atau glioblastoma, dengan prognosis sangat buruk. Keduanya berbeda secara fundamental dalam histologi, usia, prognosis, dan rencana pengobatan.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gambar MRI glioma saraf optik. Tampak pembesaran fusiformis saraf optik intraorbital kanan.

Kotecha MR, et al. Idiopathic Optic Nerve Glioma: A Case Report. Cureus. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11744336. License: CC BY.

Pada MRI aksial, saraf optik intraorbital kanan membesar secara fusiformis dengan peningkatan kontras yang kuat dan homogen (panah merah), dan proptosis terlihat akibat efek massa di belakang bola mata. Sesuai dengan temuan MRI (pembesaran seragam saraf optik, downward kinking) yang dibahas di bagian “2. Gejala utama dan temuan klinis”.

Gejala Subjektif

Anak kecil tidak mengeluh tentang penurunan penglihatan sendiri. Oleh karena itu, orang tua atau orang di sekitarnya sering menyadari strabismus (terutama esotropia) dan membawanya ke dokter mata untuk pertama kali.

Penurunan penglihatan monokular tanpa strabismus lebih sulit terdeteksi. Terkadang atrofi saraf optik sudah terjadi pada kunjungan pertama.

Glioma optik bilateral sering terjadi pada kasus onset usia dini. Pertama kali diketahui karena kelainan arah pandangan atau “perilaku tidak melihat”, dan gangguan penglihatan bisa parah.

Proptosis tidak jelas, dan tidak ada nyeri.

Q Jika seorang anak didiagnosis strabismus, apakah ada kemungkinan glioma optik?

A

Pada glioma optik, anak kecil tidak dapat merasakan atau mengeluhkan penurunan penglihatan, sehingga strabismus (terutama esotropia) sering menjadi gejala awal yang menyebabkan kunjungan ke dokter mata. Penting untuk mempertimbangkan pemeriksaan menyeluruh termasuk pemeriksaan ketajaman penglihatan, fundus, dan pencitraan pada anak yang didiagnosis strabismus, terutama strabismus monokular, dengan mempertimbangkan kemungkinan glioma optik.

Temuan Fundus

Pemeriksaan fundus sering menunjukkan temuan berikut.

• Edema papil saraf optik (temuan awal)
• Atrofi papil saraf optik (temuan lanjut)
• Lipatan koroid (choroidal folds)

Temuan pada Kasus dengan NF1

Pada kasus dengan NF1 (neurofibromatosis tipe 1), terdapat temuan sistemik berikut.

• Bercak cafe-au-lait (cafe-au-lait spots): bercak coklat muda pada kulit
• Neurofibroma kulit
• Nodul Lisch iris: Penting sebagai temuan oftalmologis yang dikonfirmasi dengan pemeriksaan slit-lamp

Temuan Pencitraan

Temuan CT:

• Saraf optik tampak hipodens hingga isodens dengan penebalan silindris
• Terdapat pembengkokan dan liku-liku (kinking) saraf optik di dalam orbita

Temuan MRI (diperlukan untuk pemeriksaan lebih lanjut):

• Citra berbobot T1: menunjukkan sinyal rendah
• Pencitraan kontras Gd-DTPA: menunjukkan pembesaran homogen dan peningkatan kontras yang kuat
• Downward kinking: Pembengkokan ke bawah saraf optik secara khas terlihat pada kasus NF1
• Juga evaluasi perluasan dari kanalis optikus ke intrakranial, serta adanya tumor kiasma optikum dan hipotalamus

Penurunan penglihatan pada anak → jangan lupa pemeriksaan lebih lanjut

Pada anak dengan penurunan penglihatan unilateral, penting untuk menyingkirkan glioma saraf optik. Jika terlambat ditemukan, atrofi saraf optik akan berkembang secara ireversibel. Pada anak kecil yang tidak dapat mengeluhkan penurunan penglihatan, jangan abaikan observasi perilaku dan pemeriksaan mata rutin.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Epidemiologi

• Mencakup sekitar 0,5–5% dari tumor otak anak, jarang terjadi
• Sering terjadi pada anak di bawah 10 tahun, tidak ada perbedaan jenis kelamin
• Sekitar 70% terjadi pada masa kanak-kanak (sebagian pada masa dewasa)
• Sekitar 20–30% disertai NF1 (neurofibromatosis tipe 1)¹⁾
• Glioma optik adalah lesi orbita yang paling sering pada NF1

Q Apakah memiliki NF1 (neurofibromatosis tipe 1) meningkatkan risiko glioma optik?

A

Pasien NF1 memiliki risiko tinggi terkena glioma optik, dengan 20–30% dari seluruh kasus glioma optik terkait NF1¹⁾. Setelah diagnosis NF1, pemantauan mata rutin dianjurkan sebagai skrining glioma optik. Sebaliknya, jika glioma optik ditemukan pada anak, penting untuk memeriksa apakah memenuhi kriteria diagnosis NF1 pada semua kasus.

Kriteria Diagnosis NF1

Berikut adalah item utama kriteria diagnosis NF1 (neurofibromatosis tipe 1)²⁾.

Temuan	Kriteria
Bercak café-au-lait	≥6 bercak (anak: diameter ≥5 mm, setelah pubertas: diameter ≥15 mm)
Neurofibroma	≥2 neurofibroma (tipe apa pun) atau ≥1 neurofibroma pleksiformis
Nodul Lisch iris	≥2
Lesi tulang yang khas	Displasia sayap sfenoid atau penipisan korteks tulang panjang
Glioma optik	≥1
Bintik-bintik di ketiak atau selangkangan	Ada
Keluarga derajat pertama	Seseorang dengan diagnosis pasti NF1

Untuk diagnosis pasti NF1, diperlukan pemenuhan dua atau lebih kriteria di atas.

Rekomendasi skrining NF1

Pada anak yang didiagnosis glioma optik, semua kasus harus diperiksa adanya NF1. Pemeriksaan bercak café-au-lait, neurofibroma kulit, dan nodul Lisch iris adalah wajib. Perhatikan bahwa kasus dengan NF1 berbeda dalam rencana tata laksana, indikasi kemoterapi, dan prognosis.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Poin Diagnosis

• Penurunan visus unilateral pada anak dan proptosis (meskipun tidak jelas)
• CT/MRI: pembesaran seragam saraf optik dan downward kinking
• Selalu periksa adanya NF1
• Biopsi biasanya tidak diperlukan (dapat didiagnosis dengan pencitraan). Konfirmasi jaringan saat operasi pengangkatan

Temuan CT

• Saraf optik membesar berbentuk silinder dengan densitas rendah hingga iso
• Terdapat kinking (berkelok) saraf optik di dalam orbita
• Kalsifikasi jarang

Temuan MRI (paling penting)

MRI lebih unggul daripada CT dalam mengevaluasi perluasan tumor dan merupakan pemeriksaan wajib untuk evaluasi yang teliti.

Temuan	Detail
Citra berbobot T1	Menunjukkan sinyal rendah
Efek kontras Gd-DTPA	Menunjukkan pembesaran seragam dengan peningkatan kontras yang kuat
pembengkokan ke bawah	Khas pada kasus NF1 (pembengkokan saraf optik ke bawah)
Evaluasi perluasan intrakranial	Konfirmasi perluasan ke dalam kanal optik → intrakranial, kiasma optikum, dan tumor hipotalamus

Diagnosis Banding

Meningioma Sarung Saraf Optik

Penyakit terpenting dalam diagnosis banding.

Sering pada wanita dewasa, dapat terkait dengan NF2. CT/MRI menunjukkan tram-track sign (tanda rel kereta) yang khas, berguna untuk membedakan dari glioma optik.

Neuritis Optik

Sering onset akut dan disertai nyeri saat gerakan mata.

MRI menunjukkan peningkatan kontras pada saraf optik, tetapi pembengkakan ringan. Sering membaik dengan terapi steroid.

Diagnosis banding lainnya:

• Limfoma orbita (sering pada dewasa)
• Pseudotumor inflamasi orbita
• Tumor orbita metastatik

Glioma optik menunjukkan pembesaran seragam dan downward kinking, dan dapat dibedakan secara jelas dari tram-track sign pada meningioma sarung optik.

Q Apa perbedaan antara glioma optik dan meningioma sarung optik?

A

Glioma optik adalah tumor jinak (astrositoma piloid) yang sering terjadi pada anak-anak dan dapat terkait dengan NF1. Pada CT/MRI, ditandai dengan pembesaran seragam saraf optik dan downward kinking. Meningioma sarung optik lebih sering terjadi pada wanita dewasa, dapat terkait dengan NF2, dan pada CT/MRI menunjukkan tram-track sign (kalsifikasi atau kontras di sepanjang perifer saraf optik), yang membedakannya.

5. Terapi Standar

Prinsip Dasar: Observasi

Karena tumor bersifat jinak dan sering terjadi pada anak-anak, reseksi bedah atau radioterapi tidak dilakukan secara rutin jika tumor terbatas pada saraf optik intraorbital. Prinsip dasarnya adalah observasi ketat dengan MRI rutin (setiap 3-6 bulan).

Dahulu, pembedahan sering dilakukan, tetapi karena risiko tinggi kebutaan ireversibel, kini kecenderungannya adalah menghindari reseksi bedah. Pada kasus dengan NF1, terdapat laporan regresi spontan, sehingga observasi ketat dilakukan secara khusus.

Kemoterapi (Kasus Progresif atau Penurunan Visus)

Jika terjadi penurunan visus atau pembesaran tumor, kemoterapi kombinasi karboplatin dan vinkristin (CV) digunakan sebagai terapi lini pertama standar³⁾⁴⁾.

Regimen standar CV (misalnya COG A9952):

• Vinkristin: 1,5 mg/m² intravena, seminggu sekali selama 10 minggu
• Karboplatin: 550 mg/m² intravena, setiap 3 minggu

Tingkat respons objektif (remisi parsial + stabilisasi) untuk terapi CV dilaporkan sebesar 60-80%⁴⁾.

Pilihan Terapi Lini Kedua:

• Sisplatin + Etoposid
• Temozolomide (agen pengalkilasi)
• Vinblastine tunggal (kasus kambuh setelah terapi CV⁵⁾)

Radioterapi

Dipertimbangkan pada kasus lanjut yang resisten terhadap kemoterapi. Namun, pada anak-anak, terdapat kekhawatiran risiko kanker sekunder, disfungsi endokrin (karena radiasi dekat hipotalamus), dan dampak pada fungsi kognitif, sehingga cenderung dihindari sebisa mungkin.

Reseksi Bedah

Saat ini cenderung menghindari reseksi bedah agresif.

Situasi di mana pembedahan dipertimbangkan:

• Ketika mata yang buta mengalami perluasan tumor intrakranial (prioritas pada kelangsungan hidup daripada risiko kebutaan)
• Ketika proptosis parah secara signifikan mengganggu kualitas hidup (untuk tujuan estetika)
• Ketika diperlukan konfirmasi jaringan (biopsi)

Perlunya Tindak Lanjut Jangka Panjang

Tumor umumnya memiliki perjalanan jinak, namun jarang dapat menunjukkan pertumbuhan kembali, perluasan intrakranial, atau keganasan. Pemeriksaan pencitraan rutin (MRI) dan evaluasi fungsi visual jangka panjang sangat penting. Pada kasus perluasan hipotalamus, pemantauan fungsi endokrin (hormon pertumbuhan, fungsi tiroid, dll.) juga diperlukan.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Karakteristik Histologis

Temuan histopatologis glioma optik adalah astrositoma pilocytic jinak (pilocytic astrocytoma, WHO Grade I). Ini pada dasarnya berbeda dari glioma ganas tinggi seperti glioblastoma multiforme (WHO Grade IV).

Sel tumor menunjukkan morfologi khas dengan prosesus sel bipolar dan mengandung serat Rosenthal. Berasal dari sel glial (astrosit) saraf optik, menekan dan menggantikan saraf optik dari dalam.

Mekanisme molekuler terkait NF1

Glioma optik terkait NF1 (neurofibromatosis tipe 1) disebabkan oleh mutasi pada gen NF1 (kromosom 17q11.2).

• Gen NF1 adalah gen penekan tumor yang mengkode protein neurofibromin
• Neurofibromin = protein pengaktif Ras-GTPase (GAP) yang menekan sinyal Ras
• Mutasi NF1 → hilangnya fungsi neurofibromin → aktivasi konstitutif jalur sinyal Ras → peningkatan sinyal MAPK → proliferasi sel glial yang tidak terkendali

Mutasi BRAF

Pada astrositoma piloid sporadis (tanpa NF1), gen fusi BRAF-KIAA1549 sering ditemukan. Gen fusi ini juga mengaktifkan jalur MAPK dan mendorong pertumbuhan tumor.

Beberapa kasus memiliki mutasi BRAF V600E, dan kasus dengan mutasi ini cenderung memiliki keganasan yang lebih tinggi⁶⁾.

Pola pertumbuhan glioma derajat rendah

Sebagian besar glioma optik adalah derajat rendah dan menunjukkan pertumbuhan lambat. Tumor membengkakkan saraf optik dari dalam, menyebabkan saraf optik melengkung (kinking dan downward kinking) di dalam orbita. Pembengkakan seragam dan lengkungan ke bawah pada MRI merupakan poin kunci dalam diagnosis pencitraan.

7. Prognosis dan Penelitian Terkini

Prognosis

Kasus terbatas intraorbita:

• Prognosis relatif baik
• Kasus NF1 bersamaan: Dilaporkan adanya regresi spontan ¹⁾
• Prognosis penglihatan sangat bergantung pada waktu pengobatan awal (kecepatan deteksi)

Kasus infiltrasi kiasma optikum-hipotalamus:

• Risiko tinggi gangguan penglihatan bilateral
• Infiltrasi hipotalamus: Dapat disertai kelainan endokrin (gangguan pertumbuhan, pubertas dini, diabetes insipidus, dll.)

Prognosis hidup:

• Relatif baik karena derajat rendah (tingkat kelangsungan hidup 5 tahun > 90%)
• Transformasi ganas: Jarang tetapi dilaporkan → menjadi dasar pemantauan pencitraan rutin
• Pertumbuhan kembali: Dapat terjadi bahkan setelah kemoterapi

Prognosis fungsional:

• Pemantauan jangka panjang fungsi penglihatan, endokrin, dan kognitif penting
• Setelah radioterapi: Risiko kanker sekunder, gangguan endokrin, dan gangguan neurokognitif

Manajemen jangka panjang

Prognosis penglihatan tidak seragam, karena kasus progresif dan stabil bercampur, sehingga diperlukan evaluasi longitudinal fungsi penglihatan selain ukuran tumor. Fungsi penglihatan dapat memburuk meskipun temuan MRI stabil, dan sebaliknya, kasus NF1 bersamaan dapat menunjukkan regresi spontan. ^{1, 8, 9)}

• Evaluasi fungsi penglihatan: Pengukuran berulang ketajaman penglihatan, lapang pandang, penglihatan warna, dan RAPD sesuai usia
• Pencitraan lanjutan: Pantau pertumbuhan kembali, perluasan ke kiasma optikum, dan perluasan intrakranial dengan MRI⁸⁾
• Evaluasi endokrin: Pada kasus dengan perluasan ke hipotalamus, periksa gangguan pertumbuhan, pubertas dini, dan diabetes insipidus
• Manajemen NF1 secara menyeluruh: Lakukan pemantauan sistemik termasuk lesi kulit, tumor lain, dan aspek perkembangan^{2, 9)}

Untuk pasien: Harap baca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Inhibitor MEK (Selumetinib)

Efektivitas inhibitor MEK pada glioma derajat rendah terkait NF1 telah dilaporkan.

Dalam uji SPRINT (Fase II), dilaporkan tingkat respons objektif 66% untuk selumetinib pada glioma derajat rendah progresif terkait NF1 (neurofibroma pleksiformis)⁷⁾. Aplikasinya pada glioma derajat rendah terkait NF1 termasuk glioma optikum sedang dipertimbangkan.

Inhibitor BRAF

Untuk glioma derajat rendah pada anak dengan mutasi BRAF V600E, terapi kombinasi dabrafenib + trametinib sedang dievaluasi dalam uji klinis⁶⁾. Pada kasus dengan fusi BRAF-KIAA1549 positif, efektivitas inhibitor BRAF terbatas.

Arah terapi target molekuler

Dengan munculnya inhibitor MEK dan inhibitor BRAF, terjadi pergeseran dari kemoterapi konvensional (regimen CV) ke pengobatan personalisasi berdasarkan profil molekuler⁸⁾. Di masa depan, pemilihan terapi berdasarkan profil mutasi gen (fusi BRAF, BRAF V600E, mutasi NF1, dll.) mungkin menjadi standar.

8. Referensi

1. Listernick R, Charrow J, Greenwald M, Mets M. Natural history of optic pathway tumors in children with neurofibromatosis type 1: a longitudinal study. J Pediatr. 1994;125(1):63-66.

2. Ferner RE, Huson SM, Thomas N, et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet. 2007;44(2):81-88.

3. Gnekow AK, Walker DA, Kandels D, et al. A European randomised controlled trial of the addition of etoposide to standard vincristine and carboplatin induction as part of an 18-month treatment programme for childhood (≤16 years) low grade glioma - A final report. Eur J Cancer. 2017;81:206-225.

4. Ater JL, Zhou T, Holmes E, et al. Randomized study of two chemotherapy regimens for treatment of low-grade glioma in young children: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2012;30(21):2641-2647.

5. Lassaletta A, Scheinemann K, Zelcer SM, et al. Phase II weekly vinblastine for chemotherapy-naive children with progressive low-grade glioma: a Canadian Pediatric Brain Tumor Consortium study. J Clin Oncol. 2016;34(29):3537-3543.

6. Fangusaro J, Onar-Thomas A, Young Poussaint T, et al. Selumetinib in paediatric patients with BRAF-aberrant or neurofibromatosis type 1-associated recurrent, refractory, or progressive low-grade glioma: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):1011-1022.

7. Banerjee A, Jakacki RI, Onar-Thomas A, et al. A phase I trial of the MEK inhibitor selumetinib (AZD6244) in pediatric patients with recurrent or refractory low-grade gliomas: a Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) study. Neuro Oncol. 2017;19(8):1135-1144.

8. de Blank PMK, Orne-Ibekwe E, Packer R. International consensus recommendations for visual surveillance in optic pathway gliomas associated with neurofibromatosis type 1. J Neurooncol. 2020;148(3):571-578.

9. Listernick R, Louis DN, Packer RJ, Gutmann DH. Optic pathway gliomas in children with neurofibromatosis 1: consensus statement from the NF1 Optic Pathway Glioma Task Force. Ann Neurol. 1997;41(2):143-149.