U thần kinh thị giác (Glioma)

Điểm chính cần biết

Tóm tắt về bệnh này

• U thần kinh đệm thị giác chiếm khoảng 0,5–5% các khối u não ở trẻ em, là khối u hiếm gặp thường xảy ra ở trẻ dưới 10 tuổi
• Về mô học, phần lớn là u tế bào hình sao dạng sợi lông (pilocytic astrocytoma, WHO Grade I), thường có diễn tiến lành tính
• Khoảng 20–30% trường hợp liên quan đến u xơ thần kinh loại 1 (NF1) và là khối u phổ biến nhất trong các tổn thương hốc mắt do NF1
• Ở trẻ nhỏ, thường được phát hiện qua lác mắt hoặc hành vi “không nhìn thấy”, dễ bị chẩn đoán muộn
• Điểm chính của chẩn đoán hình ảnh là sự phì đại đồng đều và uốn cong xuống dưới (downward kinking) của dây thần kinh thị giác, MRI là phương pháp kiểm tra chi tiết chính
• Đối với trường hợp khu trú trong hốc mắt, nguyên tắc không phẫu thuật cắt bỏ hay xạ trị, mà theo dõi định kỳ bằng MRI là chiến lược cơ bản
• Khi thị lực suy giảm tiến triển, sử dụng hóa trị tiêu chuẩn (carboplatin + vincristine)

1. U thần kinh thị giác (Glioma) là gì

U thần kinh thị giác (optic nerve glioma / optic pathway glioma) là một loại u thần kinh đệm (glioma) phát sinh từ dây thần kinh thị giác. Theo nghĩa hẹp, nó chỉ u phát sinh từ dây thần kinh thị giác trước giao thoa thị giác. Theo nghĩa rộng, nó bao gồm u phát sinh từ toàn bộ đường dẫn truyền thị giác phía sau giao thoa (optic pathway glioma).

Về mặt mô học, phần lớn là u tế bào hình sao dạng sợi lông (pilocytic astrocytoma, WHO Grade I) lành tính. Tuy nhiên, một số trường hợp ác tính cũng đã được báo cáo. Khoảng 70% xảy ra ở trẻ em, là bệnh hiếm gặp chiếm khoảng 0,5-5% các khối u não ở trẻ em.

Bệnh có liên quan chặt chẽ với u xơ thần kinh loại 1 (NF1, bệnh von Recklinghausen), với khoảng 20-30% bệnh nhân u thần kinh thị giác có kèm NF1. Ngược lại, u thần kinh thị giác là tổn thương hốc mắt phổ biến nhất ở bệnh nhân NF1.

Phân loại theo vị trí và nền tảng di truyền

Loại khu trú trong hốc mắt

Dạng xuất hiện phổ biến nhất. Triệu chứng chính là giảm thị lực một bên và lồi mắt.

Khu trú ở dây thần kinh thị giác trong hốc mắt, theo dõi là chính. Ở bệnh nhân có NF1, có báo cáo về sự tự thoái triển.

Loại xâm lấn giao thoa thị giác

Loại xâm lấn đến giao thoa thị giác.

Gây rối loạn thị lực hai mắt và việc quản lý trở nên phức tạp. Thường khởi phát ở độ tuổi nhỏ, cần đánh giá sự lan rộng đến vùng dưới đồi.

Thể đường thị giác - vùng dưới đồi

Thể lan rộng từ phía sau giao thoa thị giác đến vùng dưới đồi.

Có thể kèm theo rối loạn nội tiết (rối loạn tăng trưởng, dậy thì sớm, v.v.). Về điều trị, cần phối hợp với khoa ngoại thần kinh và nội tiết.

Phân loại theo nền tảng di truyền bao gồm thể kết hợp NF1 (khoảng 30% tổng số) và thể lẻ tẻ (khoảng 70%). Ở thể kết hợp NF1, có thể gặp tổn thương hai bên.

Sự khác biệt với u thần kinh thị giác ác tính ở người lớn

Bệnh này thường gặp ở trẻ em, chủ yếu là u tế bào hình sao lông lành tính, tiên lượng thường tốt. Ngược lại, u thần kinh thị giác ác tính ở người lớn (MOGA/MONG) là một bệnh khác biểu hiện dưới dạng u tế bào hình sao thoái sản hoặc u nguyên bào thần kinh đệm, tiên lượng rất xấu. Hai bệnh này khác nhau hoàn toàn về loại mô học, độ tuổi, tiên lượng và phương pháp điều trị.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Kotecha MR, et al. Idiopathic Optic Nerve Glioma: A Case Report. Cureus. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11744336. License: CC BY.

Trên MRI trục, dây thần kinh thị giác trong hốc mắt phải phình to hình thoi, bắt thuốc cản từ mạnh và đồng nhất (mũi tên đỏ), và thấy lồi mắt do hiệu ứng khối chèn ép ra phía sau nhãn cầu. Tương ứng với hình ảnh MRI (dây thần kinh thị giác phình to đồng nhất, uốn cong xuống dưới) được đề cập trong phần “2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng”.

Triệu chứng chủ quan

Trẻ nhỏ thường không tự kêu giảm thị lực. Do đó, cha mẹ hoặc người xung quanh thường phát hiện lác (đặc biệt là lác trong) và đưa trẻ đến khám mắt lần đầu.

Giảm thị lực một mắt không kèm lác càng dễ bị phát hiện muộn. Có thể đã có teo thị thần kinh tại thời điểm khám lần đầu.

U thần kinh đệm thị giác hai mắt thường gặp ở trẻ khởi phát sớm. Lần đầu tiên được phát hiện qua bất thường về hướng nhìn hoặc hành vi “không nhìn thấy”, và tình trạng suy giảm thị lực có thể nghiêm trọng.

Lồi mắt không rõ ràng và không có đau.

Q Nếu trẻ bị lác, có khả năng là u thần kinh thị giác không?

A

Trong u thần kinh thị giác, trẻ nhỏ thường không tự nhận biết hoặc than phiền về giảm thị lực, do đó lác (đặc biệt là lác trong) thường là triệu chứng đầu tiên khiến trẻ đến khám mắt. Ở trẻ được chẩn đoán lác, đặc biệt là lác một mắt, cần xem xét khả năng u thần kinh thị giác và tiến hành kiểm tra kỹ lưỡng bao gồm thị lực, đáy mắt và chẩn đoán hình ảnh.

Dấu hiệu đáy mắt

Khám đáy mắt thường thấy các dấu hiệu sau:

• Phù gai thị (dấu hiệu sớm)
• Teo đĩa thị (dấu hiệu giai đoạn tiến triển)
• Nếp gấp hắc mạc (choroidal folds)

Dấu hiệu ở bệnh nhân có NF1

Ở bệnh nhân có NF1 (u xơ thần kinh loại 1), có kèm các dấu hiệu toàn thân sau.

• Đốm café-au-lait (cafe-au-lait spots): đốm nâu nhạt trên da
• U xơ thần kinh da
• Nốt Lisch ở mống mắt: quan trọng như một dấu hiệu nhãn khoa được xác nhận bằng khám đèn khe

Hình ảnh học

Hình ảnh CT:

• Dây thần kinh thị giác dày lên hình trụ, tỷ trọng thấp đến đồng tỷ trọng
• Phát hiện sự uốn cong và ngoằn ngoèo (kinking) của dây thần kinh thị giác trong hốc mắt

Kết quả MRI (cần kiểm tra chi tiết):

• Hình ảnh T1: tín hiệu thấp
• Tiêm Gd-DTPA: phì đại đồng đều và hiệu ứng tăng cường mạnh
• Downward kinking: uốn cong xuống dưới của dây thần kinh thị giác đặc trưng ở bệnh nhân NF1
• Đánh giá sự lan rộng từ ống thị giác vào nội sọ và sự hiện diện của khối u ở giao thoa thị giác và vùng dưới đồi

Giảm thị lực ở trẻ em → Đừng quên kiểm tra kỹ

Ở trẻ em bị giảm thị lực một mắt, việc loại trừ u thần kinh đệm thị giác là rất quan trọng. Nếu phát hiện muộn, teo thị giác sẽ tiến triển không hồi phục. Ở trẻ nhỏ không thể kêu giảm thị lực, không được lơ là quan sát hành vi và khám mắt định kỳ.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Dịch tễ học

• Hiếm gặp, chiếm khoảng 0,5–5% các khối u não ở trẻ em
• Thường gặp ở trẻ dưới 10 tuổi, không có khác biệt về giới tính
• Khoảng 70% khởi phát ở thời thơ ấu (một số khởi phát ở tuổi trưởng thành)
• Khoảng 20–30% có kèm NF1 (u xơ thần kinh loại 1) ¹⁾
• Trong các tổn thương hốc mắt do NF1, u thần kinh thị giác là phổ biến nhất

Q Nếu có NF1 (u xơ thần kinh loại 1) thì có dễ bị u thần kinh thị giác không?

A

Bệnh nhân NF1 có nguy cơ mắc u thần kinh thị giác cao hơn đáng kể, và 20–30% tổng số ca u thần kinh thị giác có kèm NF1¹⁾. Sau khi chẩn đoán NF1, nên theo dõi nhãn khoa định kỳ để tầm soát u thần kinh thị giác. Ngược lại, khi phát hiện u thần kinh thị giác ở trẻ em, cần kiểm tra tất cả các trường hợp xem có đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán NF1 hay không.

Tiêu chuẩn chẩn đoán NF1

Các mục chính của tiêu chuẩn chẩn đoán NF1 (u xơ thần kinh loại 1) được trình bày dưới đây²⁾.

Dấu hiệu	Tiêu chuẩn
Đốm café-au-lait	≥6 cái (trẻ em: đường kính dài ≥5mm, sau tuổi dậy thì: đường kính dài ≥15mm)
U xơ thần kinh	≥2 cái (bất kỳ loại nào) hoặc ≥1 u xơ thần kinh dạng đám rối
Nốt Lisch ở mống mắt	≥2 cái
Bất thường xương đặc trưng	Loạn sản cánh xương bướm hoặc mỏng vỏ xương dài
U thần kinh thị giác	1 hoặc nhiều
Tàn nhang ở nách và bẹn	Có
Người thân trong gia đình trực hệ	Người được chẩn đoán xác định NF1

Để chẩn đoán xác định NF1, cần đáp ứng ít nhất 2 trong các tiêu chí trên.

Khuyến nghị sàng lọc NF1

Ở trẻ em được chẩn đoán u thần kinh thị giác, cần kiểm tra sự hiện diện của NF1 ở tất cả các trường hợp. Việc kiểm tra các đốm café-au-lait, u xơ thần kinh da, và nốt Lisch ở mống mắt là bắt buộc. Cần lưu ý rằng các trường hợp có NF1 khác biệt về phương án quản lý, chỉ định hóa trị và tiên lượng.

4. Phương pháp chẩn đoán và xét nghiệm

Điểm chính trong chẩn đoán

• Giảm thị lực một mắt ở trẻ em, lồi mắt (có thể không rõ ràng)
• CT/MRI: Thần kinh thị giác phì đại đồng đều và uốn cong xuống dưới (downward kinking)
• Luôn kiểm tra xem có kèm NF1 hay không
• Sinh thiết thường không cần thiết (có thể chẩn đoán bằng hình ảnh). Xác nhận mô khi phẫu thuật cắt bỏ

Hình ảnh CT

• Dây thần kinh thị giác giảm đậm độ đến đậm độ đồng nhất, phình to hình trụ
• Thấy dây thần kinh thị giác uốn khúc (kinking) trong hốc mắt
• Vôi hóa hiếm gặp

Kết quả MRI (quan trọng nhất)

MRI đánh giá mức độ lan rộng của khối u tốt hơn CT và là xét nghiệm bắt buộc để kiểm tra chi tiết.

Kết quả	Chi tiết
Hình ảnh T1	Tín hiệu thấp
Hiệu ứng tương phản Gd-DTPA	Phì đại đồng đều và tăng cường tương phản mạnh
downward kinking	Đặc trưng ở bệnh nhân có NF1 (gập dây thần kinh thị giác xuống dưới)
Đánh giá lan rộng nội sọ	Xác nhận sự lan rộng từ ống thị giác vào nội sọ, sự hiện diện của khối u ở giao thoa thị giác và vùng dưới đồi

Chẩn đoán phân biệt

U màng não bao thị thần kinh

Bệnh quan trọng nhất cần phân biệt.

Thường gặp ở phụ nữ trưởng thành, có thể kết hợp với NF2. Trên CT/MRI, dấu hiệu đường ray xe điện (tram-track sign) là đặc trưng, hữu ích để phân biệt với u thần kinh đệm thị giác.

Viêm thị thần kinh

Thường khởi phát cấp tính, kèm đau khi cử động mắt.

Trên MRI có tăng tín hiệu dây thần kinh thị giác sau tiêm thuốc cản quang, nhưng sưng nhẹ. Thường cải thiện với điều trị steroid.

Các bệnh cần phân biệt khác:

• U lympho hốc mắt (thường gặp ở người lớn)
• U giả viêm hốc mắt
• Khối u hốc mắt di căn

U thần kinh đệm thị giác biểu hiện phì đại đồng nhất và uốn cong xuống dưới (downward kinking), có thể phân biệt rõ ràng với dấu hiệu đường ray (tram-track sign) của u màng não bao thị giác.

Q Sự khác biệt giữa u thần kinh đệm thị giác và u màng não bao thị giác là gì?

A

U thần kinh đệm thị giác là khối u lành tính (u sao bào tế bào lông) thường gặp ở trẻ em, có thể kết hợp với NF1. Trên CT/MRI, đặc trưng là phì đại đồng nhất của thần kinh thị giác và dấu hiệu uốn cong xuống dưới. U màng não bao thị giác thường gặp ở phụ nữ trưởng thành, có thể kết hợp với NF2, và trên CT/MRI biểu hiện dấu hiệu đường ray (vôi hóa hoặc ngấm thuốc dọc theo bao thần kinh thị giác), giúp phân biệt.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Nguyên tắc cơ bản: Theo dõi

Vì khối u là lành tính và thường gặp ở trẻ em, không thực hiện phẫu thuật cắt bỏ hoặc xạ trị nếu khối u chỉ giới hạn trong dây thần kinh thị giác trong hốc mắt. Nguyên tắc cơ bản là theo dõi cẩn thận với chụp ảnh định kỳ (MRI: mỗi 3–6 tháng).

Trước đây, phẫu thuật thường được thực hiện, nhưng do nguy cơ mù lòa không hồi phục cao, xu hướng hiện nay là tránh cắt bỏ phẫu thuật. Ở bệnh nhân có NF1, có báo cáo về sự thoái triển tự nhiên (regression), do đó việc theo dõi đặc biệt cẩn thận được thực hiện.

Hóa trị (trường hợp tiến triển hoặc suy giảm thị lực)

Khi thị lực suy giảm hoặc khối u tiến triển, hóa trị kết hợp carboplatin + vincristine (phác đồ CV) được sử dụng như liệu pháp đầu tay tiêu chuẩn³⁾⁴⁾.

Phác đồ chuẩn của liệu pháp CV (COG A9952, v.v.):

• Vincristine: 1,5 mg/m² tiêm tĩnh mạch, 1 lần/tuần × 10 tuần
• Carboplatin: 550 mg/m² tiêm tĩnh mạch, mỗi 3 tuần

Tỷ lệ đáp ứng khách quan (thuyên giảm một phần + ổn định) của liệu pháp CV được báo cáo là 60–80%⁴⁾.

Lựa chọn điều trị bước hai:

• Cisplatin + Etoposide
• Temozolomide (thuốc alkyl hóa)
• Vinblastine đơn trị (trường hợp tái phát sau hóa trị CV ⁵⁾)

Xạ trị

Xạ trị được xem xét cho các trường hợp tiến triển kháng hóa trị. Tuy nhiên, ở trẻ em, có nguy cơ ung thư thứ phát, rối loạn chức năng nội tiết (do chiếu xạ vùng gần vùng dưới đồi) và ảnh hưởng đến chức năng nhận thức, do đó xu hướng tránh xạ trị nếu có thể.

Phẫu thuật cắt bỏ

Hiện nay có xu hướng tránh phẫu thuật cắt bỏ chủ động.

Các tình huống cân nhắc chỉ định:

• Mắt mù và khối u lan rộng vào nội sọ (ưu tiên tiên lượng sống hơn nguy cơ mù)
• Lồi mắt rõ rệt làm suy giảm đáng kể chất lượng cuộc sống (mục đích thẩm mỹ)
• Khi cần xác nhận mô (sinh thiết)

Sự cần thiết của theo dõi lâu dài

Khối u thường có diễn biến lành tính, nhưng hiếm gặp các trường hợp tái phát, xâm lấn nội sọ, hoặc ác tính hóa. Cần phải theo dõi lâu dài bằng chụp ảnh định kỳ (MRI) và đánh giá chức năng thị giác. Trong trường hợp khối u lan đến vùng dưới đồi, cũng cần theo dõi chức năng nội tiết (hormone tăng trưởng, chức năng tuyến giáp, v.v.).

6. Sinh lý bệnh học và cơ chế phát sinh chi tiết

Đặc điểm mô học

Kết quả mô bệnh học của u thần kinh thị giác là u tế bào hình sao dạng sợi lông (pilocytic astrocytoma, WHO Grade I) lành tính. Về cơ bản khác biệt với các u thần kinh đệm ác tính cao như u nguyên bào thần kinh đệm (glioblastoma multiforme, WHO Grade IV).

Các tế bào u có hình thái đặc trưng với các nhánh tế bào lưỡng cực và chứa sợi Rosenthal. Phát sinh từ các tế bào thần kinh đệm (astrocyte) của dây thần kinh thị giác, chúng chèn ép và thay thế dây thần kinh thị giác từ bên trong.

Cơ chế phân tử liên quan đến NF1

U thần kinh thị giác liên quan đến NF1 (bệnh u xơ thần kinh loại 1) là do đột biến gen NF1 (nhiễm sắc thể 17q11.2).

• Gen NF1 là gen ức chế khối u mã hóa protein neurofibromin
• neurofibromin hoạt động như một protein hoạt hóa Ras-GTPase (GAP), ức chế tín hiệu Ras
• Đột biến NF1 → mất chức năng neurofibromin → kích hoạt liên tục con đường tín hiệu Ras → tăng cường tín hiệu MAPK → tăng sinh không kiểm soát của tế bào thần kinh đệm

Đột biến BRAF

Trong u tế bào hình sao lông (không kèm NF1) lẻ tẻ, gen dung hợp BRAF-KIAA1549 thường gặp. Gen dung hợp này cũng kích hoạt con đường MAPK, thúc đẩy sự phát triển khối u.

Một số trường hợp mang đột biến BRAF V600E, và những trường hợp này có xu hướng ác tính cao hơn⁶⁾.

Kiểu tăng sinh của u thần kinh đệm cấp thấp

Phần lớn u thần kinh thị giác là cấp thấp (low-grade), có sự phát triển chậm. Khối u làm phình to dây thần kinh thị giác từ bên trong, gây ra sự uốn cong (kinking/ downward kinking) của dây thần kinh trong hốc mắt. Sự phình to đồng nhất và uốn cong xuống dưới trên MRI là điểm chính trong chẩn đoán hình ảnh.

7. Tiên lượng và nghiên cứu mới nhất

Tiên lượng

Trường hợp khu trú trong hốc mắt:

• Tiên lượng tương đối tốt
• Trường hợp kèm NF1: có báo cáo về sự thoái triển tự nhiên (regression) ¹⁾
• Tiên lượng thị lực phụ thuộc nhiều vào thời điểm điều trị ban đầu (phát hiện sớm)

Trường hợp xâm lấn giao thoa thị giác – vùng dưới đồi:

• Nguy cơ cao suy giảm thị lực hai mắt
• Xâm lấn vùng dưới đồi: có thể kết hợp với rối loạn nội tiết (rối loạn tăng trưởng, dậy thì sớm, đái tháo nhạt, v.v.)

Tiên lượng sống:

• Tương đối tốt do độ ác tính thấp (tỷ lệ sống 5 năm trên 90%)
• Chuyển dạng ác tính: hiếm gặp nhưng đã được báo cáo → là cơ sở cho việc theo dõi hình ảnh định kỳ
• Tái phát triển: có thể xảy ra ngay cả sau hóa trị

Tiên lượng chức năng:

• Theo dõi lâu dài thị lực, chức năng nội tiết và chức năng nhận thức là quan trọng
• Sau xạ trị: có nguy cơ ung thư thứ phát, rối loạn nội tiết và suy giảm nhận thức thần kinh

Quản lý dài hạn

Tiên lượng thị lực không đồng nhất, có cả trường hợp tiến triển và ổn định, do đó cần đánh giá dọc theo thời gian không chỉ kích thước khối u mà còn chức năng thị giác. Một số trường hợp thị lực xấu đi dù MRI ổn định, ngược lại ở bệnh nhân có NF1, khối u có thể tự thoái triển. ^{1, 8, 9)}

• Đánh giá chức năng thị giác: Đo lường lặp lại thị lực, thị trường, thị giác màu sắc và RAPD theo độ tuổi
• Theo dõi hình ảnh: Theo dõi tái phát, lan rộng đến giao thoa thị giác và nội sọ bằng MRI⁸⁾
• Đánh giá nội tiết: Kiểm tra rối loạn tăng trưởng, dậy thì sớm và đái tháo nhạt ở các trường hợp lan rộng đến vùng dưới đồi
• Quản lý toàn thân NF1: Theo dõi toàn diện bao gồm tổn thương da, khối u khác và phát triển tâm thần^{2, 9)}

Gửi bệnh nhân: Vui lòng đọc kỹ

Nội dung dưới đây đang trong giai đoạn nghiên cứu hoặc thử nghiệm lâm sàng, không phải là phương pháp điều trị tiêu chuẩn tại các bệnh viện thông thường. Đây là thông tin tham khảo dành cho chuyên gia về sự phát triển y tế trong tương lai.

Thuốc ức chế MEK (Selumetinib)

Hiệu quả của thuốc ức chế MEK đối với u thần kinh đệm cấp thấp liên quan đến NF1 đã được báo cáo.

Trong thử nghiệm SPRINT (Giai đoạn II), tỷ lệ đáp ứng khách quan 66% của selumetinib đối với u thần kinh đệm cấp thấp tiến triển liên quan đến NF1 (u xơ thần kinh dạng đám rối) đã được báo cáo⁷⁾. Việc ứng dụng cho u thần kinh đệm cấp thấp liên quan đến NF1, bao gồm u thần kinh thị giác, đang được xem xét.

Thuốc ức chế BRAF

Đối với u thần kinh đệm cấp thấp ở trẻ em có đột biến BRAF V600E, liệu pháp kết hợp dabrafenib + trametinib đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng⁶⁾. Đối với các trường hợp dương tính với dung hợp BRAF-KIAA1549, hiệu quả của thuốc ức chế BRAF còn hạn chế.

Hướng đi của thuốc nhắm mục tiêu phân tử

Với sự ra đời của thuốc ức chế MEK và thuốc ức chế BRAF, đang có sự chuyển dịch từ hóa trị liệu truyền thống (phác đồ CV) sang điều trị cá thể hóa dựa trên hồ sơ phân tử⁸⁾. Trong tương lai, việc lựa chọn điều trị dựa trên hồ sơ đột biến gen (dung hợp BRAF, BRAF V600E, đột biến NF1, v.v.) có thể trở thành tiêu chuẩn.

8. Tài liệu tham khảo

1. Listernick R, Charrow J, Greenwald M, Mets M. Natural history of optic pathway tumors in children with neurofibromatosis type 1: a longitudinal study. J Pediatr. 1994;125(1):63-66. doi:10.1016/s0022-3476(94)70122-9. PMID:8021787.

2. Ferner RE, Ferner RE, Huson SM, Thomas N, Moss C, Willshaw H, Evans DG, Upadhyaya M, Towers R, Gleeson M, Steiger C, Kirby A. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet. 2007;44(2):81-88. doi:10.1136/jmg.2006.045906. PMID:17105749; PMCID:PMC2598063.

3. Gnekow AK, Walker DA, Kandels D, Picton S, Giorgio Perilongo, Grill J, Stokland T, Sandstrom PE, Warmuth-Metz M, Pietsch T, Giangaspero F, Schmidt R, Faldum A, Kilmartin D, De Paoli A, De Salvo GL, of the Low Grade Glioma Consortium and the participating centers. A European randomised controlled trial of the addition of etoposide to standard vincristine and carboplatin induction as part of an 18-month treatment programme for childhood (≤16 years) low grade glioma - A final report. Eur J Cancer. 2017;81:206-225. doi:10.1016/j.ejca.2017.04.019. PMID:28649001; PMCID:PMC5517338.

4. Ater JL, Zhou T, Holmes E, Mazewski CM, Booth TN, Freyer DR, Lazarus KH, Packer RJ, Prados M, Sposto R, Vezina G, Wisoff JH, Pollack IF. Randomized study of two chemotherapy regimens for treatment of low-grade glioma in young children: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2012;30(21):2641-2647. doi:10.1200/jco.2011.36.6054. PMID:22665535; PMCID:PMC3413276.

5. Alvaro Lassaletta, Katrin Scheinemann, Shayna M. Zelcer, Juliette Hukin, Beverley A. Wilson, Nada Jabado, Anne Sophie Carret, Lucie Lafay-Cousin, et al. Phase II Weekly Vinblastine for Chemotherapy-Naïve Children With Progressive Low-Grade Glioma: A Canadian Pediatric Brain Tumor Consortium Study. JCO. 2016;34(29):3537-3543. doi:10.1200/jco.2016.68.1585.

6. Fangusaro J, Onar-Thomas A, Young Poussaint T, Wu S, Ligon AH, Lindeman N, Banerjee A, Packer RJ, Kilburn LB, Goldman S, Pollack IF, Qaddoumi I, Jakacki RI, Fisher PG, Dhall G, Baxter P, Kreissman SG, Stewart CF, Jones DTW, Pfister SM, Vezina G, Stern JS, Panigrahy A, Patay Z, Tamrazi B, Jones JY, Haque SS, Enterline DS, Cha S, Fisher MJ, Doyle LA, Smith M, Dunkel IJ, Fouladi M. Selumetinib in paediatric patients with BRAF-aberrant or neurofibromatosis type 1-associated recurrent, refractory, or progressive low-grade glioma: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):1011-1022. doi:10.1016/s1470-2045(19)30277-3. PMID:31151904; PMCID:PMC6628202.

7. Anuradha Banerjee, Regina I. Jakacki, Arzu Onar-Thomas, Shengjie Wu, Theodore Nicolaides, Tina Young Poussaint, Jason Fangusaro, Joanna Phillips, et al. A phase I trial of the MEK inhibitor selumetinib (AZD6244) in pediatric patients with recurrent or refractory low-grade glioma: a Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) study. Neuro-Oncology. 2017;19(8):1135-1144. doi:10.1093/neuonc/now282.

8. de Blank PMK, Orne-Ibekwe E, Packer R. International consensus recommendations for visual surveillance in optic pathway gliomas associated with neurofibromatosis type 1. J Neurooncol. 2020;148(3):571-578.

9. Listernick R, Louis DN, Packer RJ, Gutmann DH. Optic pathway gliomas in children with neurofibromatosis 1: consensus statement from the NF1 Optic Pathway Glioma Task Force. Ann Neurol. 1997;41(2):143-149. doi:10.1002/ana.410410204. PMID:9029062.