Глиома зрительного нерва

Ключевые моменты

Основные сведения о заболевании

• Глиома зрительного нерва составляет около 0,5–5% всех опухолей головного мозга у детей, это редкая опухоль, чаще всего встречающаяся в возрасте до 10 лет
• Гистологически большинство случаев представляют собой пилоцитарную астроцитому (pilocytic astrocytoma, WHO Grade I), которая в основном имеет доброкачественное течение
• Примерно 20–30% случаев сочетаются с нейрофиброматозом 1-го типа (NF1) и являются наиболее частой опухолью среди орбитальных поражений при NF1
• У детей младшего возраста часто выявляются косоглазие или «поведение, указывающее на плохое зрение», и диагноз нередко ставится поздно
• Ключевыми признаками лучевой диагностики являются равномерное утолщение зрительного нерва и его изгиб книзу (downward kinking); МРТ является основным методом обследования
• При локализованных в орбите формах хирургическое удаление и лучевая терапия, как правило, не проводятся; основная тактика — регулярное МРТ-наблюдение
• При прогрессирующем снижении зрения применяется стандартная химиотерапия (карбоплатин + винкристин)

1. Что такое глиома зрительного нерва

Глиома зрительного нерва (optic nerve glioma / optic pathway glioma) — это разновидность глиомы, возникающей в зрительном нерве. В узком смысле термин относится к глиоме, расположенной в зрительном нерве до хиазмы. В широком смысле он означает глиому, возникающую во всем зрительном пути, включая область за хиазмой (optic pathway glioma).

Гистологически в большинстве случаев это доброкачественная пилоцитарная астроцитома (pilocytic astrocytoma, WHO Grade I). Однако описаны и злокачественные случаи. Около 70% случаев возникают в детском возрасте, что составляет примерно 0,5–5% всех детских опухолей головного мозга, что является редким заболеванием.

Существует сильная связь с нейрофиброматозом 1-го типа (NF1, болезнь фон Реклингхаузена): примерно у 20–30% пациентов с глиомой зрительного нерва выявляется NF1. И наоборот, среди орбитальных поражений у пациентов с NF1 глиома зрительного нерва встречается наиболее часто.

Классификация по локализации и генетическому фону

Локализованная форма в глазнице

Наиболее частая форма. Основные симптомы: одностороннее снижение зрения и экзофтальм.

Ограничена зрительным нервом в глазнице; обычно рекомендуется наблюдение. При сочетании с НФ1 описаны случаи спонтанной регрессии.

Инфильтративная форма с вовлечением хиазмы

Форма с инфильтрацией хиазмы.

Вызывает двустороннее нарушение зрения, что усложняет ведение пациента. Чаще возникает в раннем возрасте, необходимо оценивать распространение на гипоталамус.

Зрительно-гипоталамический тип

Тип с распространением от задней части хиазмы до гипоталамуса.

Может сопровождаться эндокринными нарушениями (задержка роста, преждевременное половое созревание и др.). Для лечения требуется сотрудничество нейрохирурга и эндокринолога.

По генетическому фону выделяют тип, ассоциированный с NF1 (около 30% всех случаев) и спорадический тип (около 70%). При типе, ассоциированном с NF1, возможно двустороннее поражение.

Отличие от злокачественной оптической глиомы у взрослых

Данное заболевание чаще встречается у детей, в основном представляет собой доброкачественную пилоцитарную астроцитому, и прогноз в целом благоприятный. В отличие от этого, злокачественная оптическая глиома у взрослых (MOGA/MONG) является отдельным заболеванием, проявляющимся как анапластическая астроцитома или глиобластома, и имеет крайне неблагоприятный прогноз. Эти два заболевания принципиально различаются по гистологическому типу, возрастной группе, прогнозу и тактике лечения.

2. Основные симптомы и клинические проявления

Kotecha MR, et al. Idiopathic Optic Nerve Glioma: A Case Report. Cureus. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11744336. License: CC BY.

На аксиальной МРТ зрительный нерв в правой глазнице веретенообразно утолщен, с однородным и интенсивным контрастным усилением (красная стрелка), определяется экзофтальм вследствие объемного воздействия на заднюю часть глазного яблока. Соответствует данным МРТ (равномерное утолщение зрительного нерва, downward kinking), рассматриваемым в разделе «2. Основные симптомы и клинические проявления».

Субъективные симптомы

Маленькие дети редко жалуются на снижение зрения. Поэтому родители или окружающие часто замечают косоглазие (особенно сходящееся) и впервые обращаются к офтальмологу.

Одностороннее снижение зрения без косоглазия обнаруживается еще позже. К моменту первого обращения уже может развиться атрофия зрительного нерва.

Двусторонняя глиома зрительного нерва чаще встречается у детей младшего возраста. Впервые ее замечают по аномалиям взора или «поведению, указывающему на плохое зрение», причем нарушения зрения могут быть тяжелыми.

Экзофтальм не выражен, боли также нет.

Q Если у ребенка диагностировано косоглазие, возможна ли глиома зрительного нерва?

A

При глиоме зрительного нерва маленькие дети не могут осознать или пожаловаться на снижение зрения, поэтому косоглазие (особенно сходящееся) часто становится первым симптомом, побуждающим обратиться к офтальмологу. У детей с диагностированным косоглазием, особенно односторонним, важно рассматривать возможность глиомы зрительного нерва и проводить тщательное обследование, включая проверку остроты зрения, осмотр глазного дна и визуализацию.

Данные офтальмоскопии

При осмотре глазного дна часто выявляются следующие признаки.

• Отек диска зрительного нерва (ранний признак)
• Атрофия диска зрительного нерва (признак прогрессирующей стадии)
• Хориоидальные складки (choroidal folds)

Находки при сочетании с НФ1

При сочетании с НФ1 (нейрофиброматоз 1-го типа) наблюдаются следующие системные проявления.

• Пятна цвета кофе с молоком (cafe-au-lait spots): светло-коричневые пятна на коже
• Кожные нейрофибромы
• Узелки Лиша на радужке: важный офтальмологический признак, выявляемый при биомикроскопии

Визуализация

КТ-признаки:

• Зрительный нерв имеет пониженную или изоденсную плотность, цилиндрически утолщен
• Наблюдается изгиб и извитость (kinking) зрительного нерва в глазнице

Данные МРТ (для детального обследования):

• T1-взвешенное изображение: низкий сигнал
• Gd-DTPA контрастирование: равномерное увеличение и выраженный эффект усиления
• downward kinking: изгиб зрительного нерва книзу характерен для случаев с NF1
• Также оценивается распространение из зрительного канала в полость черепа, наличие опухоли хиазмы и гипоталамуса.

Снижение зрения у детей → не забывайте о тщательном обследовании

При одностороннем снижении зрения у детей важно исключить глиому зрительного нерва. При позднем выявлении атрофия зрительного нерва прогрессирует необратимо. У детей младшего возраста, которые не могут пожаловаться на снижение зрения, необходимо наблюдение за поведением и регулярные офтальмологические осмотры.

3. Причины и факторы риска

Эпидемиология

• Составляет редкую частоту около 0,5–5% от всех детских опухолей головного мозга
• Чаще встречается у детей до 10 лет, половых различий нет
• Около 70% случаев возникают в детском возрасте (часть — во взрослом)
• Примерно у 20–30% пациентов сочетается с NF1 (нейрофиброматозом 1-го типа)¹⁾
• Среди орбитальных поражений при NF1 наиболее часто встречается глиома зрительного нерва

Q Повышен ли риск развития глиомы зрительного нерва при НФ1 (нейрофиброматозе 1-го типа)?

A

У пациентов с НФ1 риск развития глиомы зрительного нерва значительно повышен, причем 20–30% всех случаев глиомы зрительного нерва связаны с НФ1¹⁾. После диагностики НФ1 рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение для скрининга глиомы зрительного нерва. И наоборот, при выявлении глиомы зрительного нерва у ребенка важно во всех случаях проверить, соответствует ли он диагностическим критериям НФ1.

Диагностические критерии НФ1

Основные пункты диагностических критериев НФ1 (нейрофиброматоза 1-го типа) приведены ниже²⁾.

Признак	Критерий
Пятна цвета кофе с молоком	≥6 (у детей: наибольший диаметр ≥5 мм, после полового созревания: ≥15 мм)
Нейрофибромы	≥2 (любого типа) или ≥1 плексиформная нейрофиброма
Узелки Лиша на радужке	≥2
Характерные костные изменения	Дисплазия крыла клиновидной кости или истончение кортикального слоя длинных трубчатых костей
Глиома зрительного нерва	Одна или более
Веснушки в подмышечных и паховых областях	Присутствуют
Семья первой степени родства	Лицо с подтвержденным диагнозом НФ1

Для подтверждения диагноза НФ1 необходимо соответствие двум или более из вышеуказанных критериев.

Рекомендации по скринингу НФ1

У всех детей с диагнозом глиома зрительного нерва необходимо проверить наличие НФ1. Обязательна проверка пятен цвета кофе с молоком, кожных нейрофибром и узелков Лиша радужки. Следует учитывать, что при сочетании с НФ1 тактика ведения, показания к химиотерапии и прогноз различаются.

4. Методы диагностики и обследования

Ключевые моменты диагностики

• Одностороннее снижение остроты зрения у детей, экзофтальм (даже если неявный)
• КТ/МРТ: равномерное утолщение зрительного нерва и его изгиб книзу (downward kinking)
• Обязательно проверить наличие нейрофиброматоза 1-го типа (НФ1)
• Биопсия обычно не требуется (диагноз возможен по изображениям). Ткань подтверждается при хирургическом удалении.

Данные КТ

• Зрительный нерв имеет низкую или изоденсную плотность и цилиндрически утолщен.
• Отмечается извитость (kinking) зрительного нерва в орбите.
• Кальцификация встречается редко.

Данные МРТ (наиболее важные)

МРТ превосходит КТ в оценке распространения опухоли и является обязательным исследованием для детального обследования.

Признак	Описание
T1-взвешенное изображение	Гипоинтенсивный сигнал
Усиление Gd-DTPA	Равномерное увеличение и сильное усиление
downward kinking	Характерно для случаев с NF1 (нисходящий изгиб зрительного нерва)
Оценка внутричерепного распространения	Подтверждение распространения из канала зрительного нерва в полость черепа, наличия опухоли в хиазме и гипоталамусе

Дифференциальная диагностика

Менингиома оболочки зрительного нерва

Наиболее важное заболевание для дифференциальной диагностики.

Чаще встречается у взрослых женщин, возможны случаи с НФ2. Характерным признаком на КТ/МРТ является симптом трамвайных путей (tram-track sign), что полезно для дифференциации с глиомой зрительного нерва.

Неврит зрительного нерва

Часто сопровождается острым началом и болью при движении глаз.

На МРТ наблюдается контрастное усиление зрительного нерва, но увеличение незначительное. Часто улучшается при лечении стероидами.

Другие дифференциальные диагнозы:

• Орбитальная лимфома (чаще у взрослых)
• Воспалительная псевдоопухоль орбиты
• Метастатическая опухоль глазницы

Глиома зрительного нерва проявляется равномерным утолщением и downward kinking, что четко отличается от tram-track sign менингиомы оболочки зрительного нерва.

Q В чем разница между глиомой зрительного нерва и менингиомой оболочки зрительного нерва?

A

Глиома зрительного нерва — это доброкачественная опухоль (пилоцитарная астроцитома), чаще встречающаяся у детей, часто ассоциированная с НФ1. На КТ/МРТ характерны равномерное утолщение зрительного нерва и downward kinking. Менингиома оболочки зрительного нерва чаще встречается у взрослых женщин, возможна ассоциация с НФ2, и на КТ/МРТ проявляется tram-track sign (симптом «трамвайных путей»: кальцификация или контрастное усиление по ходу зрительного нерва), что позволяет дифференцировать эти состояния.

5. Стандартные методы лечения

Основной принцип: наблюдение

Опухоль доброкачественная и часто встречается у детей, поэтому при локализации в пределах зрительного нерва в глазнице хирургическое удаление и лучевая терапия, как правило, не проводятся. Основной подход — тщательное наблюдение с регулярными МРТ-исследованиями (каждые 3–6 месяцев).

Ранее применялось хирургическое лечение, но из-за высокого риска необратимой потери зрения в настоящее время хирургическое удаление стараются избегать. При сочетании с НФ1 описаны случаи спонтанной регрессии, поэтому особенно тщательно проводится наблюдение.

Химиотерапия (при прогрессировании и снижении зрения)

При прогрессирующем снижении зрения и увеличении опухоли в качестве стандартной терапии первой линии применяется комбинированная химиотерапия карбоплатином и винкристином (CV-терапия)³⁾⁴⁾.

Стандартный режим CV-терапии (COG A9952 и др.):

• Винкристин: 1,5 мг/м² внутривенно, 1 раз в неделю × 10 недель
• Карбоплатин: 550 мг/м² внутривенно, каждые 3 недели

Сообщается, что объективная частота ответа на CV-терапию (частичная ремиссия + стабилизация) составляет 60–80%⁴⁾.

Варианты терапии второй линии:

• Цисплатин + этопозид
• Темозоломид (алкилирующий агент)
• Винбластин в монотерапии (при рецидиве после терапии CV⁵⁾)

Лучевая терапия

Рассматривается при прогрессировании заболевания, резистентного к химиотерапии. Однако у детей существует риск вторичных злокачественных новообразований, эндокринных нарушений (при облучении области гипоталамуса) и когнитивных нарушений, поэтому по возможности лучевую терапию стараются избегать.

Хирургическое иссечение

В настоящее время существует тенденция избегать активного хирургического иссечения.

Ситуации, при которых рассматривается показание:

• Слепой глаз с распространением опухоли в полость черепа (приоритет выживания над риском слепоты)
• Выраженный экзофтальм, значительно снижающий качество жизни (с косметической целью)
• Когда требуется подтверждение ткани (биопсия)

Необходимость длительного наблюдения

Опухоль обычно имеет доброкачественное течение, но в редких случаях наблюдается рецидив, внутричерепное распространение или малигнизация. Необходимо регулярное проведение визуализирующих исследований (МРТ) и длительная оценка зрительных функций. При распространении в гипоталамус требуется также наблюдение за эндокринной функцией (гормон роста, функция щитовидной железы и т.д.).

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Гистологические особенности

Гистопатологическая картина глиомы зрительного нерва представляет собой доброкачественную пилоцитарную астроцитому (pilocytic astrocytoma, WHO Grade I). Она принципиально отличается от глиом высокой степени злокачественности, таких как глиобластома (glioblastoma multiforme, WHO Grade IV).

Опухолевые клетки имеют характерную морфологию с биполярными отростками и содержат волокна Розенталя. Они возникают из глиальных клеток (астроцитов) зрительного нерва, сдавливая и замещая его изнутри.

Молекулярные механизмы, связанные с NF1

Глиома зрительного нерва, ассоциированная с NF1 (нейрофиброматоз 1 типа), обусловлена мутациями в гене NF1 (хромосома 17q11.2).

• Ген NF1 является геном-супрессором опухолей, кодирующим белок нейрофибромин.
• нейрофибромин функционирует как Ras-GTPase-активирующий белок (GAP), подавляя сигнал Ras
• мутация NF1 → потеря функции нейрофибромина → постоянная активация сигнального пути Ras → усиление сигнала MAPK → неконтролируемая пролиферация глиальных клеток

Мутация BRAF

При спорадической (не связанной с NF1) пилоцитарной астроцитоме часто обнаруживается гибридный ген BRAF-KIAA1549. Этот гибридный ген также активирует путь MAPK, способствуя росту опухоли.

В некоторых случаях присутствует мутация BRAF V600E, и такие случаи имеют тенденцию к более высокой степени злокачественности⁶⁾.

Характер роста глиом низкой степени злокачественности

Большинство глиом зрительного нерва являются низкозлокачественными (low-grade) и характеризуются медленным ростом. Опухоль вызывает утолщение зрительного нерва изнутри, приводя к его изгибу (kinking, downward kinking) в глазнице. Равномерное утолщение и изгиб книзу на МРТ являются ключевыми диагностическими признаками.

7. Прогноз и современные исследования

Прогноз

Случаи, ограниченные глазницей:

• Демонстрирует относительно благоприятный прогноз
• Случаи с NF1: имеются сообщения о спонтанной регрессии ¹⁾
• Прогноз по зрению в значительной степени зависит от сроков начального лечения (раннего выявления)

Случаи с инфильтрацией хиазмы и гипоталамуса:

• Высокий риск двустороннего нарушения зрения
• Инфильтрация гипоталамуса: может сопровождаться эндокринными нарушениями (нарушения роста, преждевременное половое созревание, несахарный диабет и др.)

Прогноз для жизни:

• Относительно благоприятный из-за низкой степени злокачественности (5-летняя выживаемость более 90%)
• Злокачественная трансформация: редко, но описана → основание для регулярного наблюдения с помощью визуализации
• Рецидив роста: возможен даже после химиотерапии

Функциональный прогноз:

• Важно долгосрочное наблюдение за зрением, эндокринной функцией и когнитивными функциями
• После лучевой терапии: риск вторичных опухолей, эндокринных нарушений и нейрокогнитивных расстройств

Долгосрочное ведение

Прогноз зрения неоднороден: встречаются как прогрессирующие, так и стабильные случаи, поэтому необходима продольная оценка зрительных функций, а не только размера опухоли. У некоторых пациентов зрение ухудшается, несмотря на стабильные данные МРТ, а у пациентов с NF1 может наблюдаться спонтанное уменьшение опухоли. ^{1, 8, 9)}

• Оценка зрительных функций: повторное измерение остроты зрения, полей зрения, цветоощущения и относительного афферентного зрачкового дефекта (RAPD) в зависимости от возраста
• Визуализация: МРТ для отслеживания рецидива, распространения на хиазму и внутричерепного распространения⁸⁾
• Эндокринологическая оценка: при поражении гипоталамуса проверять нарушения роста, преждевременное половое созревание и несахарный диабет
• Системное ведение при НФ1: параллельное наблюдение за кожными проявлениями, другими опухолями и развитием^{2, 9)}

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующая информация находится на стадии исследования или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

Ингибиторы MEK (селуметиниб)

Сообщается об эффективности ингибиторов MEK при NF1-ассоциированных глиомах низкой степени злокачественности.

В исследовании SPRINT (фаза II) сообщалось об объективной частоте ответа 66% при применении селуметиниба у пациентов с NF1-ассоциированными прогрессирующими глиомами низкой степени злокачественности (плексиформные нейрофибромы)⁷⁾. Рассматривается применение при NF1-ассоциированных глиомах низкой степени злокачественности, включая глиомы зрительного нерва.

Ингибиторы BRAF

При низкозлокачественных глиомах у детей с мутацией BRAF V600E комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом оценивается в клинических исследованиях⁶⁾. При BRAF-KIAA1549-положительных случаях эффективность ингибиторов BRAF ограничена.

Направление таргетной терапии

С появлением ингибиторов MEK и BRAF происходит переход от традиционной химиотерапии (CV-терапии) к персонализированному лечению на основе молекулярного профиля⁸⁾. В будущем возможна стандартизация выбора терапии на основе профиля генетических мутаций (слияние BRAF, BRAF V600E, мутация NF1 и др.).

8. Список литературы

1. Listernick R, Charrow J, Greenwald M, Mets M. Natural history of optic pathway tumors in children with neurofibromatosis type 1: a longitudinal study. J Pediatr. 1994;125(1):63-66. doi:10.1016/s0022-3476(94)70122-9. PMID:8021787.

2. Ferner RE, Ferner RE, Huson SM, Thomas N, Moss C, Willshaw H, Evans DG, Upadhyaya M, Towers R, Gleeson M, Steiger C, Kirby A. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet. 2007;44(2):81-88. doi:10.1136/jmg.2006.045906. PMID:17105749; PMCID:PMC2598063.

3. Gnekow AK, Walker DA, Kandels D, Picton S, Giorgio Perilongo, Grill J, Stokland T, Sandstrom PE, Warmuth-Metz M, Pietsch T, Giangaspero F, Schmidt R, Faldum A, Kilmartin D, De Paoli A, De Salvo GL, of the Low Grade Glioma Consortium and the participating centers. A European randomised controlled trial of the addition of etoposide to standard vincristine and carboplatin induction as part of an 18-month treatment programme for childhood (≤16 years) low grade glioma - A final report. Eur J Cancer. 2017;81:206-225. doi:10.1016/j.ejca.2017.04.019. PMID:28649001; PMCID:PMC5517338.

4. Ater JL, Zhou T, Holmes E, Mazewski CM, Booth TN, Freyer DR, Lazarus KH, Packer RJ, Prados M, Sposto R, Vezina G, Wisoff JH, Pollack IF. Randomized study of two chemotherapy regimens for treatment of low-grade glioma in young children: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2012;30(21):2641-2647. doi:10.1200/jco.2011.36.6054. PMID:22665535; PMCID:PMC3413276.

5. Alvaro Lassaletta, Katrin Scheinemann, Shayna M. Zelcer, Juliette Hukin, Beverley A. Wilson, Nada Jabado, Anne Sophie Carret, Lucie Lafay-Cousin, et al. Phase II Weekly Vinblastine for Chemotherapy-Naïve Children With Progressive Low-Grade Glioma: A Canadian Pediatric Brain Tumor Consortium Study. JCO. 2016;34(29):3537-3543. doi:10.1200/jco.2016.68.1585.

6. Fangusaro J, Onar-Thomas A, Young Poussaint T, Wu S, Ligon AH, Lindeman N, Banerjee A, Packer RJ, Kilburn LB, Goldman S, Pollack IF, Qaddoumi I, Jakacki RI, Fisher PG, Dhall G, Baxter P, Kreissman SG, Stewart CF, Jones DTW, Pfister SM, Vezina G, Stern JS, Panigrahy A, Patay Z, Tamrazi B, Jones JY, Haque SS, Enterline DS, Cha S, Fisher MJ, Doyle LA, Smith M, Dunkel IJ, Fouladi M. Selumetinib in paediatric patients with BRAF-aberrant or neurofibromatosis type 1-associated recurrent, refractory, or progressive low-grade glioma: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):1011-1022. doi:10.1016/s1470-2045(19)30277-3. PMID:31151904; PMCID:PMC6628202.

7. Anuradha Banerjee, Regina I. Jakacki, Arzu Onar-Thomas, Shengjie Wu, Theodore Nicolaides, Tina Young Poussaint, Jason Fangusaro, Joanna Phillips, et al. A phase I trial of the MEK inhibitor selumetinib (AZD6244) in pediatric patients with recurrent or refractory low-grade glioma: a Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) study. Neuro-Oncology. 2017;19(8):1135-1144. doi:10.1093/neuonc/now282.

8. de Blank PMK, Orne-Ibekwe E, Packer R. International consensus recommendations for visual surveillance in optic pathway gliomas associated with neurofibromatosis type 1. J Neurooncol. 2020;148(3):571-578.

9. Listernick R, Louis DN, Packer RJ, Gutmann DH. Optic pathway gliomas in children with neurofibromatosis 1: consensus statement from the NF1 Optic Pathway Glioma Task Force. Ann Neurol. 1997;41(2):143-149. doi:10.1002/ana.410410204. PMID:9029062.