Муковисцидоз (cystic fibrosis; CF) — это системное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, вызванное мутациями гена CFTR на 7-й хромосоме. Белок CFTR отвечает за транспорт ионов хлора, натрия и бикарбоната на апикальной поверхности экзокринных тканей; его дисфункция приводит к образованию густого вязкого секрета. Заболевание поражает многие органы, включая верхние и нижние дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, репродуктивную и эндокринную системы, а также глаза.
Идентифицировано более 2000 мутаций, причем мутация F508del составляет более 70% случаев у пациентов из Северной Америки и Северной Европы. В США муковисцидозом страдают около 40 000 человек; частота встречаемости по расовым группам: у белых — 1:3200, у латиноамериканцев — 1:10 000, у чернокожих — 1:15 000, у азиатов — 1:30 000.
Более 75% пациентов диагностируются к 2 годам; по данным 2021 года, 93,8% детей младше 6 месяцев были выявлены при неонатальном скрининге. Ожидаемая продолжительность жизни у пациентов, получающих терапию ETI (элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор), достигает 72 лет.
Канал CFTR экспрессируется в конъюнктиве, роговице и слезной железе, напрямую участвуя в секреции жидкости на поверхности глаза. Кроме того, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов из-за внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (у 85% пациентов) вызывает сухость глаз, куриную слепоту и помутнение роговицы.
Данные переднего отрезка глаза
Ксерофтальмия (сухость глаз): варьирует от сухости конъюнктивы до помутнения роговицы.
Заболевания мейбомиевых желез (MGD) и блефарит: часто встречаются у пациентов с муковисцидозом.
Точечный поверхностный кератит и нитчатый кератит: отражают хроническое повреждение поверхности глаза.
Снижение плотности эндотелиальных клеток роговицы: у пациентов с CF ниже по сравнению с контрольной группой.
Заднесегментные находки
CFRD-ассоциированная ретинопатия: предполагаемая частота 17–42%. Может потребоваться панретинальная фотокоагуляция или инъекции анти-VEGF.
Уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки (RNFL): особенно заметно в нижнем отделе.
Окклюзия вен сетчатки: имеются сообщения о случаях.
HEMT-ассоциированные находки
Катаракта, связанная с модуляторами CFTR: частота 0,57–4,17% у детей. Неврожденная кортикальная и заднекапсулярная катаракта.
Риск внутриутробного воздействия: молекулы HEMT проникают через плаценту и в грудное молоко. Младенцы, рожденные от матерей, принимающих HEMT, также нуждаются в скрининге на катаракту.
Farahbakhsh и соавт. (2022) сообщили о 2,5-летнем мальчике, у которого первым проявлением муковисцидоза было двустороннее помутнение роговицы. Уровень витамина А в сыворотке был снижен до 25,2 мг/дл (норма 30-60), а содержание хлоридов в поте составило 80 и 95 ммоль/л, что подтвердило диагноз муковисцидоза. Причиной была мальабсорбция жирорастворимых витаминов из-за экзокринной недостаточности поджелудочной железы (встречается у 85% пациентов с муковисцидозом)2).
Хотя это редкость, помутнение роговицы из-за дефицита витамина А описано как первое проявление муковисцидоза. Улучшение достигается с помощью заместительной терапии ферментами поджелудочной железы и высокими дозами витамина А (однократно 200 000 МЕ + поддерживающая доза 1500 МЕ/сут)2).
Причиной МВ является мутация обоих аллелей гена CFTR. Мутации классифицируются на несколько классов: нарушение синтеза белка, нарушения процессинга, нарушения воротной функции, нарушения проводимости, недостаточное количество и снижение стабильности. Одна мутация может относиться к нескольким классам.
Факторы риска офтальмологических осложнений:
Положительный результат неонатального скрининга, клинические признаки или семейный анамнез служат основанием для подтверждения диагноза с помощью потовой пробы (уровень хлоридов 60 ммоль/л и выше) и генетического тестирования гена CFTR.
FDA рекомендует офтальмологическое обследование до и после начала терапии модуляторами CFTR, содержащими ивакафтор.
| Цель скрининга | Рекомендуемое обследование |
|---|---|
| Дети на терапии модуляторами CFTR | Скрининг катаракты |
| Ребенок, рожденный от матери, принимающей HEMT | Скрининг катаракты |
| Пациент с сопутствующим CFRD | Скрининг ретинопатии |
| Все пациенты с МВ | Периметрия, анализ СНВС |
| При рассмотрении рефракционной хирургии | Оценка МГД, толщины роговицы, объема передней камеры, синдрома сухого глаза |
FDA рекомендует офтальмологическое обследование до и после начала лечения, содержащего ивакафтор. У детей в 0,57–4,17% случаев сообщалось о развитии неврожденной катаракты (кортикальной и заднекапсулярной). Скрининг на катаракту также необходим младенцам, рожденным от матерей, принимавших HEMT.
У пациентов с МВ часто встречаются дисфункция мейбомиевых желез, истончение роговицы, уменьшение объема передней камеры и синдром сухого глаза, поэтому показания к рефракционной хирургии следует оценивать с осторожностью. При выраженных этих изменениях риск возрастает.
Белок CFTR представляет собой хлоридный канал, экспрессирующийся на апикальной поверхности экзокринных тканей, и регулирует транспорт ионов хлора, натрия и бикарбоната. Дисфункция CFTR приводит к аномальному транспорту ионов и воды, что вызывает образование концентрированных вязких секретов.
С офтальмологической точки зрения задействованы следующие механизмы:
Shah и соавт. (2023) сообщили, что в ионоцитах респираторного эпителия (клетках с максимальной экспрессией CFTR) передача сигналов Sonic Hedgehog (SHH) усилена в эпителии при муковисцидозе, что приводит к увеличению числа ионоцитов и усилению тока CFTR. Было высказано предположение, что базальные стволовые клетки дыхательных путей могут сохранять «память» о состоянии муковисцидоза1).
Shah и соавт. (2023) предложили новую концепцию «ионоцит-модулятора». Фармакологическое манипулирование сигнальным путем SHH позволяет удвоить количество ионоцитов, что приводит к физиологически значимому увеличению тока CFTR. Это рассматривается как перспективная стратегия для мутантных форм, которые недостаточно корректируются модуляторами CFTR 1).
Однако активация SHH может нарушать мукоцилиарный транспорт за счет снижения частоты биения ресничек и закисления pH жидкости на поверхности дыхательных путей, поэтому требуется тщательная оценка для терапевтического применения 1).
На мышиных моделях было показано увеличение объема слезной жидкости с помощью ингибиторов кальций-чувствительного рецептора, но клинические испытания на людях находятся на стадии разработки.
С увеличением продолжительности жизни (предположительно до 72 лет) благодаря терапии ETI долгосрочное ведение офтальмологических осложнений у пациентов с муковисцидозом становится все более важным.
