眼前节所见
囊性纤维化与眼部并发症
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是囊性纤维化
Section titled “1. 什么是囊性纤维化”囊性纤维化（cystic fibrosis; CF）是一种由第7号染色体上的CFTR基因突变引起的常染色体隐性遗传全身性疾病。CFTR蛋白负责外分泌组织顶端的氯、钠和碳酸氢根离子转运，其功能失调导致产生浓缩黏稠的分泌物。该病影响上下呼吸道、消化道、生殖系统、内分泌系统及眼等多个器官。
目前已鉴定出2000多种突变，其中F508del突变占北美和北欧患者的70%以上。美国约有4万人患病，按种族划分的发病率为：白人1:3200，西班牙裔1:10000，黑人1:15000，亚裔1:30000。
超过75%的患者在2岁前确诊，2021年数据显示，6个月以下婴儿中93.8%通过新生儿筛查确诊。接受ETI疗法（依来卡福+替扎卡福+伊伐卡福）的患者预期生存期可达72岁。
Q
为什么囊性纤维化也会影响眼睛？
A
CFTR通道在结膜、角膜和泪腺中表达，直接参与眼表面的液体分泌。此外，胰腺外分泌功能不全（85%的患者）导致的脂溶性维生素吸收障碍会引起眼球干燥症、夜盲症和角膜混浊。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”- 眼干涩感及表面刺激症状：由维生素A缺乏和CFTR功能障碍引起。
- 夜盲症：维生素A缺乏最早且最常见的症状2)。
- 对比敏感度下降及暗适应异常：由视网膜功能影响所致。
临床所见（医生通过检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生通过检查确认的发现）”后眼部所见
HEMT相关表现
Farahbakhsh等人（2022）报告了一名2.5岁男童，其首发症状为双侧角膜混浊，最终确诊为囊性纤维化。血清维生素A水平降至25.2mg/dl（正常值30-60），汗液氯化物为80、95mmol/L，确诊为CF。原因是胰腺外分泌功能不全（85%的CF患者）导致脂溶性维生素吸收障碍2)。
Q
囊性纤维化患儿是否会出现角膜白浊？
A
虽然罕见，但已有报道维生素A缺乏导致的角膜混浊可作为CF的首发症状。通过胰酶替代疗法和大剂量维生素A治疗（单次200,000IU，维持剂量1,500IU/天）可改善症状2)。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”CF的原因是CFTR基因的两个等位基因突变。突变可分为多个类别，包括蛋白质合成障碍、加工障碍、门控障碍、传导障碍、数量不足、稳定性下降等，一个突变可能涉及多个类别。
眼部并发症的风险因素：
- 胰腺外分泌功能不全：85%的患者存在此情况，脂溶性维生素（A、D、E、K）和锌的吸收障碍是眼部并发症的主要原因2)。
- CFTR直接表达：CFTR通道在结膜、角膜、视网膜上皮和泪腺中表达，CFTR功能不全直接损害眼表面的液体分泌。
- 低维生素A血症：与结膜杯状细胞减少和眼表疾病相关。
- 前房容积缩小、角膜变薄：CF患者干眼症发病率升高。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”CF本身的诊断
Section titled “CF本身的诊断”新生儿筛查阳性、临床特征或家族史提示时，通过汗液氯化物试验（≥60 mmol/L）和CFTR基因检测确诊。
FDA建议在开始含依伐卡托的CFTR调节剂治疗前后进行眼科检查。
| 筛查对象 | 推荐检查 |
|---|---|
| 接受CFTR调节剂治疗的儿童 | 白内障筛查 |
| HEMT服用母亲所生婴儿 | 白内障筛查 |
| CFRD合并病例 | 视网膜病变筛查 |
| 所有CF患者 | 视野检查、RNFL分析 |
| 考虑屈光矫正手术时 | MGD、角膜厚度、前房容积、干眼评估 |
Q
CFTR调节剂治疗期间是否需要眼科检查？
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”- 气道管理：支气管扩张剂、抗炎吸入药物、抗菌药物、机械气道廓清。
- CFTR调节剂（HEMT）：ETI（依来卡福+替扎卡福+伊伐卡福）是最有效的组合。
- 胰酶替代疗法：对改善脂溶性维生素吸收至关重要。
- 眼球干燥症：高剂量维生素A补充是基础。积极使用人工泪液润滑，局部维A酸。
- 重度病例中，单次口服200,000IU加维持剂量1,500IU/日可改善角膜混浊2)。
- CFRD相关视网膜病变：全视网膜光凝术（PRP），抗VEGF药物玻璃体内注射。
- 白内障：CFTR调节剂治疗期间定期筛查以早期发现。
Q
囊性纤维化患者能否接受LASIK手术？
A
CF患者中睑板腺疾病、角膜变薄、前房容积减少和干眼症的发生率较高，屈光矫正手术的适应症需谨慎判断。若这些表现显著，则风险增加。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”CFTR蛋白是表达于外分泌组织顶端的氯离子通道，调控氯离子、钠离子和碳酸氢根离子的转运。CFTR功能障碍导致异常的离子和水转运，产生浓缩黏稠的分泌物。
在眼科方面，涉及以下机制：
- 直接机制：CFTR作为促分泌通道表达于结膜、角膜和泪腺，其功能障碍导致泪液质和量的异常。
- 间接机制：胰腺外分泌不全导致胆汁和胰液流动障碍→脂溶性维生素（尤其是维生素A）吸收不良→结膜杯状细胞减少→眼表疾病。
- CFRD相关机制：CF相关糖尿病与1型和2型糖尿病的病理不同，但通过微血管损伤引起视网膜病变。
- HEMT相关机制：CFTR调节剂分子可通过胎盘并进入母乳。宫内ETI暴露对晶状体的影响（先天性白内障风险）令人担忧。
Shah等人（2023）报告，在气道上皮离子细胞（CFTR最高表达细胞）中，Sonic Hedgehog（SHH）信号在CF上皮中增强，导致离子细胞数量增加和CFTR电流增加。提示气道基底干细胞可能保留了对“CF状态”的记忆1)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”Shah等人（2023）提出了一个名为“离子细胞调节剂”的新概念。通过药理学操作SHH信号传导，将离子细胞数量增加两倍，可获得生理学上有意义的CFTR电流增加。这有望作为CFTR调节剂无法充分挽救的突变型的补充策略1)。
然而，SHH激活可能通过降低纤毛搏动频率或使气道表面液pH酸化而损害黏膜纤毛运输，因此治疗应用需要谨慎考虑1)。
在小鼠模型中，钙敏感受体抑制剂已显示出增加泪液量的效果，但人体临床试验尚处于开发阶段。
随着ETI疗法延长生存期（估计至72岁），CF患者的眼科并发症长期管理变得越来越重要。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Shah VS, Rajagopal J. Cystic Fibrosis: “Ionocyte Modulators”? Am J Respir Cell Mol Biol. 2023;69(3):250-252.
- Farahbakhsh N, Bagherian N, Shabanpourhaghighi S, Khalilzadeh S, Tabatabaii SA, Khanbabaee G. Corneal opacification, an atypical presentation of cystic fibrosis: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2022;16:188.
- Ong T, Ramsey BW. Cystic Fibrosis: A Review. JAMA. 2023;329(21):1859-1871. PMID: 37278811.