Mukoviszidose (cystic fibrosis; CF) ist eine autosomal-rezessive Systemerkrankung, die durch Mutationen im CFTR-Gen auf Chromosom 7 verursacht wird. Das CFTR-Protein ist für den Transport von Chlorid-, Natrium- und Bicarbonat-Ionen an der apikalen Oberfläche exokriner Gewebe verantwortlich, und seine Funktionsstörung führt zur Produktion von konzentrierten, zähen Sekreten. Es betrifft mehrere Organe, darunter die oberen und unteren Atemwege, den Verdauungstrakt, das Fortpflanzungssystem, das endokrine System und die Augen.
Es wurden über 2.000 Mutationen identifiziert, wobei die F508del-Mutation bei mehr als 70 % der Patienten in Nordamerika und Nordeuropa vorkommt. In den USA sind etwa 40.000 Menschen betroffen, mit einer rassenspezifischen Inzidenz von 1:3.200 bei Weißen, 1:10.000 bei Hispanics, 1:15.000 bei Schwarzen und 1:30.000 bei Asiaten.
Mehr als 75 % werden vor dem 2. Lebensjahr diagnostiziert, und nach Daten von 2021 wurden 93,8 % der Säuglinge unter 6 Monaten durch Neugeborenen-Screening diagnostiziert. Die prognostizierte Überlebensdauer erreicht bei Patienten unter ETI-Therapie (Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor) 72 Jahre.
Der CFTR-Kanal wird in der Bindehaut, Hornhaut und Tränendrüse exprimiert und ist direkt an der Flüssigkeitssekretion der Augenoberfläche beteiligt. Darüber hinaus führt eine Malabsorption fettlöslicher Vitamine aufgrund einer exokrinen Pankreasinsuffizienz (bei 85 % der Patienten) zu trockenen Augen, Nachtblindheit und Hornhauttrübungen.
Befunde des vorderen Augenabschnitts
Augentrockenheit (Xerophthalmie): Der Schweregrad reicht von trockener Bindehaut bis zur Hornhauttrübung.
Meibom-Drüsen-Dysfunktion (MGD) / Blepharitis: Tritt bei CF-Patienten häufig auf.
Punktierte Keratitis superficialis / Fadenkeratitis: Spiegelt eine chronische Schädigung der Augenoberfläche wider.
Verminderung der Hornhautendothelzelldichte: Bei CF-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe verringert.
Hinterabschnittsbefunde
CFRD-assoziierte Retinopathie: Geschätzte Häufigkeit 17–42%. In einigen Fällen kann eine panretinale Photokoagulation oder Anti-VEGF-Injektion erforderlich sein.
Verminderung der retinalen Nervenfaserschichtdicke (RNFL): Besonders ausgeprägt inferior.
Netzhautvenenverschluss: Fallberichte vorhanden.
HEMT-bedingte Befunde
CFTR-Modulator-assoziierter Katarakt: Inzidenz bei Kindern 0,57–4,17 %. Nicht-kongenitaler Kortikal- und hinterer subkapsulärer Katarakt.
Risiko durch intrauterine Exposition: HEMT-Moleküle passieren die Plazenta und gehen in die Muttermilch über. Auch bei Säuglingen von Müttern, die HEMT einnehmen, ist ein Katarakt-Screening erforderlich.
Farahbakhsh et al. (2022) berichteten über einen 2,5-jährigen Jungen, der als erstes Symptom einerzystischen Fibrose beidseitige Hornhauttrübungen aufwies. Der Serum-Vitamin-A-Spiegel war mit 25,2 mg/dl (normal 30–60) erniedrigt, und der Schweißchloridwert betrug 80 bzw. 95 mmol/L, wodurch die CF bestätigt wurde. Ursache war eine gestörte Absorption fettlöslicher Vitamine aufgrund einer exokrinen Pankreasinsuffizienz (bei 85 % der CF-Patienten)2).
Selten, aber es wurde über Hornhauttrübungen als erstes Symptom einer CF aufgrund von Vitamin-A-Mangel berichtet. Eine Besserung wird durch Pankreasenzymersatztherapie und hochdosierte Vitamin-A-Gabe (einmalig 200.000 IE plus Erhaltungsdosis von 1.500 IE/Tag) erreicht2).
Die Ursache von CF ist eine Mutation beider Allele des CFTR-Gens. Die Mutationen werden in mehrere Klassen eingeteilt: Proteinsynthese-Störung, Prozessierungsstörung, Gating-Störung, Leitungsstörung, Mengenmangel und Stabilitätsverlust. Eine einzelne Mutation kann mehreren Klassen angehören.
Risikofaktoren für ophthalmologische Komplikationen:
Ein positiver Neugeborenen-Screening-Test, klinische Merkmale oder eine Familienanamnese führen zur Bestätigung durch den Schweißchloridtest (≥60 mmol/l) und CFTR-Gentest.
Die FDA empfiehlt ophthalmologische Untersuchungen vor und nach Beginn einer CFTR-Modulatortherapie, die Ivacaftor enthält.
| Screening-Zielgruppe | Empfohlene Untersuchung |
|---|---|
| Kinder unter CFTR-Modulatortherapie | Katarakt-Screening |
| Kind einer Mutter, die HEMT einnimmt | Katarakt-Screening |
| Patient mit CFRD | Retinopathie-Screening |
| Alle CF-Patienten | Gesichtsfelduntersuchung, RNFL-Analyse |
| Bei Erwägung einer refraktiven Korrektur | MGD, Hornhautdicke, Vorderkammervolumen, Trockenes-Auge-Bewertung |
Die FDA empfiehlt eine augenärztliche Untersuchung vor und nach Beginn einer Ivacaftor-haltigen Therapie. Bei Kindern wurde in 0,57–4,17 % der Fälle die Bildung nicht angeborener Katarakte (kortikaler Katarakt, hinterer subkapsulärer Katarakt) berichtet. Auch bei Säuglingen, die von Müttern unter HEMT-Einnahme geboren wurden, ist ein Katarakt-Screening erforderlich.
Bei CF-Patienten treten häufig Meibom-Drüsen-Dysfunktion, Hornhautverdünnung, vermindertes Kammervolumen und trockenes Auge auf, sodass die Indikation für eine refraktive Chirurgie sorgfältig geprüft werden muss. Bei ausgeprägten Befunden steigt das Risiko.
Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal, der auf der apikalen Oberfläche exokriner Gewebe exprimiert wird und den Transport von Chlorid-, Natrium- und Bicarbonationen reguliert. Eine Funktionsstörung des CFTR führt zu abnormalem Ionen- und Wassertransport, was zur Produktion von konzentrierten, zähen Sekreten führt.
Aus ophthalmologischer Sicht sind folgende Mechanismen beteiligt:
Shah et al. (2023) berichteten, dass die Sonic-Hedgehog (SHH)-Signalübertragung in den Ionozyten des Atemwegsepithels (Zellen mit der höchsten CFTR-Expression) im CF-Epithel verstärkt ist, was zu einer Zunahme der Ionozytenzahl und des CFTR-Stroms führt. Es wurde vermutet, dass basale Atemwegsstammzellen möglicherweise ein Gedächtnis des „CF-Zustands“ bewahren 1).
Shah et al. (2023) schlugen das neue Konzept des “Ionocyten-Modulators” vor. Durch pharmakologische Manipulation des SHH-Signalwegs kann die Anzahl der Ionocyten verdoppelt werden, was zu einem physiologisch signifikanten Anstieg des CFTR-Stroms führt. Dies wird als ergänzende Strategie für Mutationen erwartet, die durch CFTR-Modulatoren nicht ausreichend gerettet werden können 1).
Allerdings kann die SHH-Aktivierung die mukoziliäre Clearance beeinträchtigen, indem sie die Zilienschlagfrequenz verringert und den pH-Wert der Atemwegsoberflächenflüssigkeit ansäuert, sodass eine sorgfältige Prüfung für therapeutische Anwendungen erforderlich ist 1).
In Mausmodellen wurde eine Zunahme des Tränenvolumens durch Calcium-Sensing-Rezeptor-Inhibitoren gezeigt, aber klinische Studien am Menschen befinden sich in der Entwicklungsphase.
Mit der Verlängerung der Überlebenszeit (geschätzte 72 Jahre) durch die ETI-Therapie wird die langfristige Behandlung ophthalmologischer Komplikationen bei CF-Patienten zunehmend wichtiger.
