Kistik fibrozis (KF), 7. kromozomdaki CFTR gen mutasyonuna bağlı otozomal resesif geçişli sistemik bir hastalıktır. CFTR proteini, ekzokrin dokuların apikal yüzeyinde klorür, sodyum ve bikarbonat iyonlarının taşınmasından sorumludur; işlev bozukluğu sonucu yoğun, yapışkan salgılar üretilir. Üst ve alt solunum yolları, sindirim sistemi, üreme sistemi, endokrin sistem ve gözler dahil olmak üzere birçok organı etkiler.
2.000’den fazla mutasyon tanımlanmış olup, F508del mutasyonu Kuzey Amerika ve Kuzey Avrupa hastalarının %70’inden fazlasında görülür. ABD’de yaklaşık 40.000 kişi etkilenmiştir; ırka göre insidans beyazlarda 1:3.200, Hispaniklerde 1:10.000, siyahlarda 1:15.000 ve Asyalılarda 1:30.000’dir.
%75’ten fazlası 2 yaşına kadar teşhis edilir; 2021 verilerine göre 6 aydan küçük bebeklerin %93,8’i yenidoğan taraması ile teşhis edilmiştir. ETI tedavisi (eleksakaftor + tezakaftor + ivakaftor) alan hastalarda tahmini yaşam süresi 72 yıla ulaşmıştır.
CFTR kanalı konjonktiva, kornea ve gözyaşı bezinde eksprese edilir ve doğrudan göz yüzeyi sıvı salgısında rol oynar. Ayrıca pankreas ekzokrin yetmezliğine (%85 hasta) bağlı yağda çözünen vitamin emilim bozukluğu kuru göz, gece körlüğü ve kornea bulanıklığına neden olur.
Ön segment bulguları
Göz kuruluğu (keratokonjonktivitis sikka): Konjonktival kuruluktan korneal opasiteye kadar değişen şiddette görülür.
Meibomian bez hastalığı (MGD) ve blefarit: KF hastalarında sık görülür.
Punktat epitelyal keratit ve filamenter keratit: Oküler yüzeyin kronik hasarını yansıtır.
Kornea endotel hücre yoğunluğunda azalma: CF hastalarında kontrol grubuna kıyasla düşüş.
Arka segment bulguları
CFRD ile ilişkili retinopati: Tahmini sıklık %17-42. Pankretinal fotokoagülasyon veya anti-VEGF enjeksiyonu gerekebilir.
Retina sinir lifi tabakası (RNFL) kalınlığında azalma: Özellikle alt kadranda belirgin.
Retinal ven tıkanıklığı: Rapor edilmiş vakalar mevcuttur.
HEMT ile ilişkili bulgular
Farahbakhsh ve ark. (2022), kistik fibrozisin ilk belirtisi olarak bilateral kornea bulanıklığı gösteren 2,5 yaşında bir erkek çocuk bildirdi. Serum A vitamini düzeyi 25,2 mg/dl (normal 30-60) ile düşüktü ve ter klorürü 80, 95 mmol/L idi, bu da CF’yi doğruladı. Bunun nedeni, pankreas ekzokrin yetmezliğine (CF hastalarının %85’i) bağlı yağda çözünen vitamin emilim bozukluğuydu2).
Nadir de olsa, A vitamini eksikliğine bağlı kornea bulanıklığı CF’nin ilk belirtisi olarak bildirilmiştir. Pankreatik enzim replasman tedavisi ve yüksek doz A vitamini (tek doz 200.000 IU + 1.500 IU/gün idame) ile düzelme sağlanabilir2).
KF’nin nedeni, CFTR geninin her iki alelindeki mutasyonlardır. Mutasyonlar; protein sentezi bozukluğu, işleme bozukluğu, geçit bozukluğu, iletim bozukluğu, miktar eksikliği ve stabilite azalması gibi birden çok sınıfa ayrılır ve bir mutasyon birden fazla sınıfı kapsayabilir.
Oftalmik komplikasyonlar için risk faktörleri:
Yenidoğan taraması pozitifliği, klinik özellikler veya aile öyküsü üzerine terde klorür testi (60 mmol/L ve üzeri) ve CFTR gen testi ile kesinleştirilir.
FDA, ivakaftor içeren CFTR modülatör tedavisine başlamadan önce ve sonra oftalmolojik muayene önermektedir.
| Tarama hedefi | Önerilen test |
|---|---|
| CFTR modülatör tedavisi alan çocuklar | Katarakt taraması |
| HEMT kullanan annenin çocuğu | Katarakt taraması |
| CFRD ile birlikte görülen olgular | Retinopati taraması |
| Tüm KF hastaları | Görme alanı testi, RNFL analizi |
| Refraktif cerrahi değerlendirilirken | MGD, kornea kalınlığı, ön kamara hacmi, kuru göz değerlendirmesi |
KF hastalarında meibomian bez hastalığı, kornea incelmesi, ön kamara hacminde azalma ve kuru göz sık görülür; refraktif cerrahi endikasyonu dikkatle değerlendirilmelidir. Bu bulgular belirginse risk artar.
CFTR proteini, ekzokrin dokuların apikal yüzeyinde eksprese edilen bir klorür kanalıdır ve klorür, sodyum ve bikarbonat iyonlarının taşınmasını düzenler. CFTR işlev bozukluğu, anormal iyon ve su taşınmasına yol açarak yoğun, yapışkan salgıların üretilmesine neden olur.
Oftalmolojik olarak aşağıdaki mekanizmalar rol oynar:
Shah ve ark. (2023), hava yolu epitelindeki ionositlerde (CFTR en yüksek ekspresyon hücreleri) Sonic Hedgehog (SHH) sinyal iletiminin KF epitelinde arttığını ve ionosit sayısında artış ile CFTR akımında artışa yol açtığını bildirmiştir. Hava yolu bazal kök hücrelerinin “KF durumu” hafızasını koruyor olabileceği öne sürülmüştür1).
Shah ve ark. (2023) “iyonosito modülatörü” adlı yeni bir kavram öne sürmüştür. SHH sinyal iletiminin farmakolojik manipülasyonu ile iyonosit sayısını iki katına çıkararak fizyolojik olarak anlamlı bir CFTR akım artışı elde edilebileceğini belirtmektedirler. CFTR modülatörlerinin yeterince kurtaramadığı mutant tipler için tamamlayıcı bir strateji olarak umut vaat etmektedir 1).
Bununla birlikte, SHH aktivasyonu silya atım sıklığının azalması ve hava yolu yüzey sıvısının pH’ının asidifikasyonu yoluyla mukosiliyer taşımayı bozabilir; bu nedenle tedavi uygulaması dikkatli bir değerlendirme gerektirir 1).
Fare modellerinde kalsiyum algılayıcı reseptör inhibitörleri ile gözyaşı hacminde artış gösterilmiştir, ancak insanlarda klinik çalışmalar geliştirme aşamasındadır.
ETI tedavisi ile sağkalım süresinin uzaması (tahmini 72 yıl) ile birlikte, KF hastalarında oftalmolojik komplikasyonların uzun süreli yönetimi giderek daha önemli hale gelmektedir.
