A fibrose cística (FC) é uma doença sistêmica autossômica recessiva causada por mutações no gene CFTR no cromossomo 7. A proteína CFTR é responsável pelo transporte de íons cloreto, sódio e bicarbonato na superfície apical dos tecidos exócrinos, e sua disfunção leva à produção de secreções espessas e viscosas. Afeta as vias aéreas superiores e inferiores, trato gastrointestinal, sistema reprodutor, sistema endócrino e olhos.
Mais de 2.000 mutações foram identificadas, com a mutação F508del representando mais de 70% dos pacientes na América do Norte e Europa do Norte. Nos EUA, cerca de 40.000 pessoas são afetadas, com incidência por raça: 1:3.200 em brancos, 1:10.000 em hispânicos, 1:15.000 em negros e 1:30.000 em asiáticos.
Mais de 75% são diagnosticados antes dos 2 anos de idade e, em dados de 2021, 93,8% dos bebês com menos de 6 meses foram diagnosticados por triagem neonatal. A expectativa de vida para pacientes em terapia ETI (elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor) atinge 72 anos.
Os canais CFTR são expressos na conjuntiva, córnea e glândulas lacrimais, e estão diretamente envolvidos na secreção de fluido da superfície ocular. Além disso, a má absorção de vitaminas lipossolúveis devido à insuficiência pancreática exócrina (em 85% dos pacientes) causa olho seco, cegueira noturna e opacidade da córnea.
Achados do Segmento Anterior
Xeroftalmia: Varia de ressecamento conjuntival a opacidade corneana, com ampla gama de gravidade.
Doença da Glândula de Meibômio (DGM) e Blefarite: Frequentes em pacientes com FC.
Ceratite Pontilhada Superficial e Ceratite Filamentar: Refletem dano crônico à superfície ocular.
Redução da Densidade de Células Endoteliais da Córnea: Menor em pacientes com FC em comparação ao grupo controle.
Achados do Segmento Posterior
Retinopatia relacionada à CFRD: Frequência estimada de 17 a 42%. Pode necessitar de fotocoagulação panretiniana ou injeção anti-VEGF.
Redução da espessura da camada de fibras nervosas da retina (RNFL): Particularmente acentuada na região inferior.
Oclusão da veia retiniana: Casos relatados.
Achados relacionados ao HEMT
Catarata relacionada ao modulador de CFTR: Incidência em crianças de 0,57 a 4,17%. Catarata cortical não congênita e subcapsular posterior.
Risco de exposição intrauterina: Moléculas de HEMT atravessam a placenta e passam para o leite materno. Bebês nascidos de mães em uso de HEMT necessitam de triagem para catarata.
Farahbakhsh et al. (2022) relataram um menino de 2,5 anos com opacidade corneana bilateral como primeiro sintoma de fibrose cística. O nível sérico de vitamina A estava baixo, 25,2 mg/dL (normal 30-60), e o cloreto no suor era 80 e 95 mmol/L, confirmando FC. A causa foi má absorção de vitaminas lipossolúveis devido à insuficiência pancreática exócrina (85% dos pacientes com FC) 2).
Embora raro, a opacidade corneana por deficiência de vitamina A foi relatada como primeiro sintoma de FC. A melhora é obtida com terapia de reposição de enzimas pancreáticas e altas doses de vitamina A (dose única de 200.000 UI + dose de manutenção de 1.500 UI/dia) 2).
A causa da FC são mutações em ambos os alelos do gene CFTR. As mutações são classificadas em várias classes, incluindo defeitos de síntese proteica, defeitos de processamento, defeitos de abertura, defeitos de condução, quantidade insuficiente e estabilidade reduzida; uma única mutação pode abranger mais de uma classe.
Fatores de risco para complicações oftalmológicas:
O diagnóstico é confirmado pelo teste de cloreto no suor (≥60 mmol/L) e teste genético do CFTR, desencadeado por triagem neonatal positiva, características clínicas ou histórico familiar.
A FDA recomenda exame oftalmológico antes e após o início da terapia com moduladores de CFTR contendo ivacaftor.
| População-Alvo da Triagem | Exame Recomendado |
|---|---|
| Criança em tratamento com modulador de CFTR | Triagem de catarata |
| Recém-nascido de mãe em uso de HEMT | Triagem de catarata |
| Caso com CFRD | Triagem de retinopatia |
| Todos os pacientes com FC | Teste de campo visual, análise da RNFL |
| Ao considerar a cirurgia refrativa | MGD, espessura da córnea, volume da câmara anterior, avaliação de olho seco |
Pacientes com FC apresentam alta frequência de doença da glândula de Meibômio, afinamento corneano, redução do volume da câmara anterior e olho seco, sendo necessário avaliar cuidadosamente a indicação de cirurgia refrativa. O risco aumenta se esses achados forem proeminentes.
A proteína CFTR é um canal de cloreto expresso na superfície apical de tecidos exócrinos, regulando o transporte de íons cloreto, sódio e bicarbonato. A disfunção da CFTR leva ao transporte anormal de íons e água, produzindo secreções espessas e viscosas.
Oftalmologicamente, os seguintes mecanismos estão envolvidos:
Shah et al. (2023) relataram que a sinalização Sonic Hedgehog (SHH) em ionócitos do epitélio das vias aéreas (células com maior expressão de CFTR) está aumentada no epitélio de fibrose cística (FC), levando a um aumento no número de ionócitos e no fluxo de CFTR. Foi sugerido que as células-tronco basais das vias aéreas podem reter a memória do “estado FC” 1).
Shah et al. (2023) propuseram um novo conceito chamado “modulador de ionócito”. Através da manipulação farmacológica da sinalização SHH para duplicar o número de ionócitos, obtém-se um aumento fisiologicamente significativo na corrente CFTR. Espera-se que seja uma estratégia complementar para variantes mutantes que os moduladores CFTR não conseguem resgatar adequadamente 1).
No entanto, a ativação de SHH pode prejudicar o transporte mucociliar através da diminuição da frequência de batimento ciliar e acidificação do pH do fluido de superfície das vias aéreas, exigindo consideração cuidadosa para aplicação terapêutica 1).
Em modelos de camundongos, inibidores do receptor sensor de cálcio mostraram aumento do volume lacrimal, mas ensaios clínicos em humanos ainda estão em fase de desenvolvimento.
Com a extensão da expectativa de vida (estimada em 72 anos) pela terapia ETI, o manejo de longo prazo das complicações oftalmológicas em pacientes com FC torna-se cada vez mais importante.
