囊性纖維症與眼部併發症

一目瞭然的重點

1. 何謂囊性纖維化

囊性纖維化（cystic fibrosis; CF）是一種因第7號染色體上的CFTR基因突變導致的體染色體隱性遺傳全身性疾病。CFTR蛋白負責外分泌組織頂端面的氯離子、鈉離子及碳酸氫根離子運輸，其功能失調會產生濃稠的分泌物。此疾病影響上下呼吸道、消化道、生殖系統、內分泌系統及眼睛等多個器官。

目前已發現超過2,000種突變，其中F508del突變佔北美及北歐患者的70%以上。美國約有40,000人患病，各族群發生率分別為：白人1:3,200、西班牙裔1:10,000、黑人1:15,000、亞裔1:30,000。

超過75%的患者在2歲前確診，2021年數據顯示，93.8%的6個月以下嬰兒是透過新生兒篩檢確診。接受ETI療法（elexacaftor+tezacaftor+ivacaftor）的患者預期存活壽命可達72歲。

Q 囊性纖維化為何也會影響眼睛？

CFTR通道在結膜、角膜和淚腺中表現，直接參與眼表面的液體分泌。此外，胰臟外分泌功能不全（85%的患者）導致的脂溶性維生素吸收障礙，會引起眼球乾燥症、夜盲症和角膜混濁。

2. 主要症狀與臨床發現

自覺症狀

眼乾燥感與表面刺激症狀：由維生素A缺乏及CFTR功能障礙引起。
夜盲症：維生素A缺乏最早且最常見的症狀²⁾。
對比敏感度下降與暗適應異常：因視網膜功能受影響所致。

臨床所見（醫師檢查時確認的發現）

前眼部所見

眼球乾燥症：從結膜乾燥症到角膜混濁，嚴重程度不一。

麥氏腺疾病（MGD）・眼瞼炎：在CF患者中常見。

點狀表層角膜炎・絲狀角膜炎：反映眼表面的慢性損傷。

角膜內皮細胞密度減少：CF患者相較於對照組有下降。

後眼部所見

CFRD相關視網膜病變：估計發生率17~42%。可能需要全視網膜光凝固或抗VEGF注射治療。

視網膜神經纖維層（RNFL）厚度減少：尤其以下方區域最為明顯。

視網膜靜脈阻塞：有報告案例。

HEMT相關所見

CFTR調節劑相關白內障：兒童發生率0.57～4.17%。非先天性皮質白內障、後囊下白內障。

子宮內暴露風險：HEMT分子可通過胎盤、進入母乳。母親服用HEMT所生的嬰兒也需要進行白內障篩檢。

Farahbakhsh等人（2022）報告了一名2.5歲男童，以雙側角膜混濁作為囊性纖維化的首發症狀。血清維生素A值降至25.2 mg/dl（正常值30-60），汗液氯化物為80、95 mmol/L，確診為CF。原因為胰外分泌功能不全（85%的CF患者）導致的脂溶性維生素吸收障礙²⁾。

Q 囊性纖維化的兒童是否會出現角膜白濁？

雖然罕見，但維生素A缺乏引起的角膜混濁已被報告為CF的首發症狀。通過胰酶替代療法和高劑量維生素A給藥（單次200,000 IU，後續維持劑量1,500 IU/天）可獲得改善²⁾。

3. 原因與風險因素

CF的原因是CFTR基因的雙等位基因突變。突變可分為多種類型，包括蛋白質合成障礙、加工障礙、門控障礙、傳導障礙、數量不足、穩定性下降等，且一個突變可能涉及多種類型。

眼部併發症的風險因子：

胰臟外分泌功能不全：85%的患者有此情況，脂溶性維生素（A、D、E、K）和鋅的吸收障礙是眼部併發症的主要原因²⁾。
CFTR直接表現：CFTR通道在結膜、角膜、視網膜上皮和淚腺中表現，CFTR功能不全直接影響眼表面的液體分泌。
低維生素A血症：與結膜杯狀細胞減少及眼表疾病相關。
前房容積縮小・角膜變薄：CF患者乾眼症發生率上升。

4. 診斷與檢查方法

CF本身的診斷

新生兒篩檢陽性、臨床特徵或家族史，透過汗液氯化物檢測（≥60 mmol/L）及CFTR基因檢測確診。

眼科篩檢

FDA建議在開始含有ivacaftor的CFTR調節劑治療前後進行眼科檢查。

篩檢對象	建議檢查
接受CFTR調節劑治療的兒童	白內障篩檢
HEMT服用母親之新生兒	白內障篩檢
CFRD合併案例	視網膜病變篩檢
所有CF患者	視野檢查、RNFL分析
考慮屈光矯正手術時	MGD、角膜厚度、前房容積、乾眼症評估

Q 接受CFTR調節劑治療期間是否需要進行眼科檢查？

FDA建議在開始含有ivacaftor的治療前後進行眼科檢查。在兒童中，有0.57%至4.17%報告形成非先天性白內障（皮質白內障、後囊下白內障）。服用HEMT的母親所生的嬰兒也需要進行白內障篩查。

5. 標準治療方法

全身治療

氣道管理：支氣管擴張劑、抗發炎吸入藥物、抗生素、機械性氣道清潔。
CFTR調節劑（HEMT）：ETI（elexacaftor+tezacaftor+ivacaftor）是最有效的組合。
胰酶補充療法：對改善脂溶性維生素吸收至關重要。

眼科治療

眼球乾燥症：高劑量維生素A補充為基本。使用人工淚液積極潤滑，局部視黃酸。
- 重度病例中，單次口服200,000 IU後，以每日1,500 IU維持，已有報告顯示可改善角膜混濁²⁾。
CFRD相關視網膜病變：全視網膜光凝固術（PRP）、抗VEGF藥物玻璃體內注射。
白內障：接受CFTR調節劑治療期間，應定期篩檢以早期發現。

Q 囊性纖維化患者可以接受雷射屈光手術嗎？

CF患者常伴有瞼板腺疾病、角膜變薄、前房容積減少及乾眼症，因此需謹慎評估屈光手術的適應症。若這些發現顯著，則風險會增加。

6. 病理生理學・詳細發病機制

CFTR蛋白質是表達於外分泌組織頂端面的氯離子通道，調控氯離子、鈉離子和碳酸氫根離子的運輸。CFTR功能異常導致離子與水分運輸異常，產生濃稠的分泌物。

在眼科方面，涉及以下機制：

直接機制：CFTR作為分泌促進通道表達於結膜、角膜和淚腺，功能異常會導致淚液質與量的異常。
間接機制：胰外分泌不全導致膽汁、胰液流動障礙→脂溶性維生素（特別是維生素A）吸收不良→結膜杯狀細胞減少→眼表面疾病。
CFRD相關機制：CF相關糖尿病雖然與第1型及第2型糖尿病的病理機制不同，但仍會透過微血管病變引起視網膜病變。
HEMT相關機制：CFTR調節劑分子可穿過胎盤並進入母乳。胎兒時期暴露於ETI對水晶體的影響（先天性白內障風險）令人擔憂。

Shah等人（2023）報告指出，在氣道上皮離子細胞（CFTR最高表現細胞）中，Sonic Hedgehog（SHH）信號傳導在CF上皮中增加，導致離子細胞數量增加和CFTR電流增強。這暗示氣道基底幹細胞可能保留了「CF狀態」的記憶¹⁾。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Shah等人（2023）提出了「離子細胞調節劑」這一新概念。通過藥理學操作SHH信號傳導，將離子細胞數量增加兩倍，可獲得生理學上有意義的CFTR電流增加。這被期待作為對CFTR調節劑無法充分挽救的突變型的補充策略¹⁾。

然而，SHH活化可能通過降低纖毛搏動頻率或使氣道表面液pH酸化而損害黏膜纖毛運輸，因此治療應用需要謹慎考慮¹⁾。

在小鼠模型中，鈣感知受體抑制劑已顯示可增加淚液量，但人體臨床試驗仍處於開發階段。

隨著ETI療法延長生存期（估計72歲），CF患者的眼科併發症的長期管理變得越來越重要。

8. 參考文獻

Shah VS, Rajagopal J. Cystic Fibrosis: “Ionocyte Modulators”? Am J Respir Cell Mol Biol. 2023;69(3):250-252.
Farahbakhsh N, Bagherian N, Shabanpourhaghighi S, Khalilzadeh S, Tabatabaii SA, Khanbabaee G. Corneal opacification, an atypical presentation of cystic fibrosis: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2022;16:188.
Ong T, Ramsey BW. Cystic Fibrosis: A Review. JAMA. 2023;329(21):1859-1871. PMID: 37278811.