La fibrosi cistica (FC) è una malattia sistemica autosomica recessiva causata da mutazioni del gene CFTR sul cromosoma 7. La proteina CFTR trasporta ioni cloruro, sodio e bicarbonato sulla superficie apicale dei tessuti esocrini; la sua disfunzione porta alla produzione di secrezioni dense e viscose. Colpisce molti organi, tra cui vie aeree superiori e inferiori, tratto gastrointestinale, sistema riproduttivo, sistema endocrino e occhi.
Sono state identificate oltre 2.000 mutazioni; la mutazione F508del rappresenta oltre il 70% dei pazienti in Nord America e Nord Europa. Negli Stati Uniti, circa 40.000 persone sono affette, con incidenza per etnia: caucasici 1:3.200, ispanici 1:10.000, neri 1:15.000, asiatici 1:30.000.
Oltre il 75% viene diagnosticato entro i 2 anni; nel 2021, il 93,8% dei bambini sotto i 6 mesi è stato diagnosticato tramite screening neonatale. La sopravvivenza prevista raggiunge i 72 anni nei pazienti trattati con terapia ETI (elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor).
Il canale CFTR è espresso nella congiuntiva, nella cornea e nella ghiandola lacrimale, e partecipa direttamente alla secrezione di liquidi sulla superficie oculare. Inoltre, il malassorbimento delle vitamine liposolubili dovuto all’insufficienza pancreatica esocrina (nell’85% dei pazienti) causa secchezza oculare, cecità notturna e opacità corneale.
Reperti del segmento anteriore
Cheratocongiuntivite secca: la gravità varia dalla secchezza congiuntivale all’opacità corneale.
Malattia delle ghiandole di Meibomio (MGD) e blefarite: frequenti nei pazienti con FC.
Cheratite puntata superficiale e cheratite filamentosa: riflettono un danno cronico della superficie oculare.
Riduzione della densità delle cellule endoteliali corneali: nei pazienti con FC è diminuita rispetto al gruppo di controllo.
Reperti del segmento posteriore
Retinopatia correlata a CFRD: frequenza stimata 17-42%. Può richiedere fotocoagulazione panretinica o iniezioni di anti-VEGF.
Riduzione dello spessore dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL): particolarmente evidente nella regione inferiore.
Occlusione della vena retinica: casi riportati.
Reperti correlati a HEMT
Cataratta correlata ai modulatori di CFTR: incidenza dello 0,57-4,17% nei bambini. Cataratta corticale e sottocapsulare posteriore non congenita.
Rischio da esposizione intrauterina: le molecole HEMT attraversano la placenta e passano nel latte materno. È necessario lo screening della cataratta anche nei neonati nati da madri in terapia con HEMT.
Farahbakhsh et al. (2022) hanno riportato un bambino di 2,5 anni con opacità corneale bilaterale come primo sintomo di fibrosi cistica. Il livello sierico di vitamina A era ridotto a 25,2 mg/dl (normale 30-60) e il cloruro nel sudore era di 80 e 95 mmol/L, confermando la FC. La causa era un malassorbimento delle vitamine liposolubili dovuto a insufficienza pancreatica esocrina (presente nell’85% dei pazienti con FC)2).
Sebbene raro, l’opacità corneale da carenza di vitamina A è stata riportata come primo sintomo di FC. Migliora con la terapia enzimatica pancreatica sostitutiva e la somministrazione di alte dosi di vitamina A (200.000 IU in dose singola + 1.500 IU/die come dose di mantenimento)2).
La causa della FC è la mutazione di entrambi gli alleli del gene CFTR. Le mutazioni sono classificate in diverse classi, tra cui difetti di sintesi proteica, difetti di processamento, difetti di gating, difetti di conduzione, quantità insufficiente e ridotta stabilità; una singola mutazione può appartenere a più classi.
Fattori di rischio per complicanze oftalmiche:
La diagnosi viene confermata dal test del cloro nel sudore (≥60 mmol/L) e dall’analisi genetica del gene CFTR, in caso di screening neonatale positivo, caratteristiche cliniche o storia familiare.
La FDA raccomanda un esame oculistico prima e dopo l’inizio della terapia con modulatori CFTR contenenti ivacaftor.
| Soggetti da sottoporre a screening | Esame raccomandato |
|---|---|
| Bambini in terapia con modulatori CFTR | Screening per cataratta |
| Neonato di madre in terapia con HEMT | Screening per cataratta |
| Paziente con CFRD | Screening per retinopatia |
| Tutti i pazienti con FC | Campimetria, analisi RNFL |
| In caso di valutazione per chirurgia refrattiva | Valutazione di MGD, spessore corneale, volume della camera anteriore, occhio secco |
La FDA raccomanda un esame oculistico prima e dopo l’inizio del trattamento con ivacaftor. Nei bambini è stata riportata la formazione di cataratta non congenita (corticale e sottocapsulare posteriore) nello 0,57-4,17% dei casi. Anche i neonati nati da madri in terapia con HEMT necessitano di screening per la cataratta.
Nei pazienti con FC sono frequenti malattie delle ghiandole di Meibomio, assottigliamento corneale, riduzione del volume della camera anteriore e secchezza oculare; pertanto l’idoneità alla chirurgia refrattiva deve essere valutata con cautela. Se questi reperti sono marcati, il rischio aumenta.
La proteina CFTR è un canale del cloruro espresso sulla superficie apicale dei tessuti esocrini e regola il trasporto di ioni cloruro, sodio e bicarbonato. La disfunzione del CFTR causa un trasporto anomalo di ioni e acqua, producendo secrezioni dense e viscose.
Dal punto di vista oftalmologico, sono coinvolti i seguenti meccanismi:
Shah et al. (2023) hanno riportato che nelle ionociti dell’epitelio delle vie aeree (cellule con la più alta espressione di CFTR), la segnalazione di Sonic Hedgehog (SHH) è aumentata nell’epitelio FC, portando a un aumento del numero di ionociti e della corrente di CFTR. È stato suggerito che le cellule staminali basali delle vie aeree possano mantenere la memoria dello “stato FC”1).
Shah et al. (2023) hanno proposto un nuovo concetto chiamato “ionocitomodulatore”. Aumentando il numero di ionociti del doppio attraverso la manipolazione farmacologica della segnalazione SHH, si otterrebbe un aumento fisiologicamente significativo della corrente CFTR. Ciò è atteso come strategia complementare per varianti che i modulatori CFTR non riescono a correggere adeguatamente 1).
Tuttavia, l’attivazione di SHH potrebbe compromettere il trasporto mucociliare attraverso una riduzione della frequenza del battito ciliare e l’acidificazione del pH del fluido di superficie delle vie aeree, pertanto è necessaria un’attenta valutazione per l’applicazione terapeutica 1).
Nei modelli murini è stato dimostrato un aumento del volume lacrimale tramite inibitori del recettore sensibile al calcio, ma gli studi clinici sull’uomo sono ancora in fase di sviluppo.
Con il prolungamento della sopravvivenza (stimato a 72 anni) grazie alla terapia ETI, la gestione a lungo termine delle complicanze oculari nei pazienti con FC diventa sempre più importante.
