La sindrome di Sanjad-Sakati (SSS) è una malattia autosomica recessiva nota anche come ipoparatiroidismo congenito, ritardo dello sviluppo e sindrome malformativa (sindrome HRD). È classificata come OMIM #241410.
Nel 1988, Sanjad et al. riportarono il primo caso in Arabia Saudita e nel 1991 pubblicarono una serie di 12 casi. Il gene responsabile è TBCE, situato sul braccio lungo del cromosoma 1 (1q42-43), e una delezione di 12 paia di basi (c.155-166del12) è la mutazione più frequente 2).
La malattia colpisce principalmente persone con radici genetiche nella penisola arabica ed è frequente nei discendenti di matrimoni tra consanguinei. In Kuwait l’incidenza è di 7-18 ogni 100.000 nati 3), in Arabia Saudita si stima 1 ogni 40.000-100.000 nati 5). In alcune popolazioni del Medio Oriente si segnala 1 ogni 5.000 nati. Sono stati riportati casi anche in paesi non arabi (Belgio, India) e in Marocco, Egitto, Tunisia, Giordania, Oman e Qatar 2)5). In letteratura sono stati raccolti oltre 56 casi 5).
QIn quale regione è più comune la sindrome di Sanjad-Sakati?
A
Questa sindrome si riscontra principalmente in popolazioni con radici genetiche nella penisola arabica, con una frequenza relativamente alta in Arabia Saudita e Kuwait. La pratica dei matrimoni consanguinei è considerata un fattore che contribuisce all’alta frequenza. Tuttavia, sono stati segnalati casi anche in paesi non arabi come Belgio e India, e può verificarsi anche in popolazioni non arabe.
Microftalmia e microcornea : i reperti oculari più frequenti. Riportati in 34 pazienti (52 occhi). Nella serie di 17 pazienti di Al Dhoyan et al., tutti presentavano microcornea bilaterale (diametro corneale orizzontale 7,5–10,5 mm). La lunghezza assiale era di 15,93–17,8 mm (età 4–10 anni).
Lesioni corneali: degenerazione corneale a bandelletta, panno corneale, edema stromale corneale, altre opacità corneali (16 pazienti, 20 occhi). Una correzione eccessiva dell’ipocalcemia può contribuire alla degenerazione corneale a bandelletta.
Cataratta : riportata in 6 pazienti. L’intervento di cataratta associato a microftalmia è spesso difficile a causa della mancanza della zonula di Zinn e della scarsa dilatazione pupillare.
Segmento posteriore e altro
Tortuosità dei vasi retinici: 21 pazienti, 42 occhi. Nella serie di 17 pazienti di Al Dhoyan et al., era bilaterale in tutti.
Lesioni del nervo ottico: edema del nervo ottico, atrofia ottica, anomalia del nervo ottico non classificabile (12 pazienti, 7 occhi). È stata anche suggerita la possibilità di drusen del disco ottico sepolti.
Strabismo: riportato in 23 pazienti.
Altro: nistagmo (5 pazienti), distacco di retina (4 pazienti, 1 occhio), retinopatia (3 pazienti), glaucoma infantile (1 paziente, 2 occhi), persistenza di vasi fetali (1 paziente, 1 occhio).
QQuanto viene preservata la vista nei pazienti con sindrome di Sanjad-Sakati?
A
Nella serie di 17 pazienti di Al Dhoyan et al., tutti presentavano una fissazione normale. D’altra parte, nei casi di degenerazione corneale a banda, l’acuità visiva era 20/100-20/125, e nei casi di grave opacità corneale è stata riportata una scarsa fissazione, indicando che la vista varia notevolmente in base alla presenza di complicanze. Una valutazione oculistica regolare è importante.
Il gene responsabile della sindrome di Sanjad-Sakati è il gene TBCE (tubulin-specific chaperone E), situato sul braccio lungo del cromosoma 1 in 1q42-43. La proteina TBCE è una chaperonina necessaria per il corretto ripiegamento dell’α-tubulina e la formazione degli eterodimeri α/β-tubulina.
La mutazione più frequente è una delezione di 12 paia di basi nell’esone 3 (c.155-166del12)2)6). È considerata una mutazione fondatrice comune ai gruppi etnici arabi, ed è stato suggerito che la mutazione possa essersi diffusa in Tunisia durante la conquista del Nord Africa da parte dei Banu Hilal nel VII secolo6).
I microtubuli sono componenti di ciglia, flagelli e fuso mitotico e sono presenti in quasi tutte le cellule del corpo. Il difetto di assemblaggio dei microtubuli compromette ampiamente lo sviluppo embrionale e spiega il fenotipo multiorgano 2).
I matrimoni tra consanguinei sono un fattore principale dell’elevata frequenza di questa malattia nella popolazione araba5)6).
Il sospetto clinico si basa sulla combinazione di dismorfismi facciali caratteristici, ipoparatiroidismo congenito (ipocalcemia, iperfosfatemia, PTH basso/assente), ritardo di crescita intrauterino e ritardo dello sviluppo.
Esame del sangue : ipocalcemia, iperfosfatemia, PTH basso/carente1)2)
Test genetico : lo screening della delezione di 12 bp nel gene TBCE è la diagnosi definitiva.
TC/RM cranica : conferma di calcificazioni dei gangli della base
Emocromo : linfociti T normali → utile per la diagnosi differenziale con la sindrome di DiGeorge
Valutazione endocrina : funzione tiroidea, IGF-1, test di stimolazione del GH2)
Esame oculistico: si raccomanda una valutazione completa, inclusa l’esecuzione in anestesia. Misurazione del diametro corneale orizzontale (microcornea), misurazione della lunghezza assiale, esame del fondo oculare.
Assenza di malformazioni facciali caratteristiche della sindrome di Sanjad-Sakati
Sindrome di Barakat
Anomalia renale e ipoacusia neurosensoriale2)
QCome distinguere la sindrome di Sanjad-Sakati dalla sindrome di Kenny-Caffey?
A
Entrambe le malattie sono causate dalla stessa mutazione del gene TBCE e presentano una notevole sovrapposizione clinica. La sindrome di Kenny-Caffey tipo 1 si distingue per l’aggiunta di osteosclerosi (restringimento del canale midollare delle ossa lunghe), ma per una diagnosi differenziale accurata sono importanti i test genetici e l’imaging. Il KCS tipo 2 è a trasmissione autosomica dominante, con intelligenza normale e macrocefalia, e il suo pattern ereditario è diverso dalla sindrome di Sanjad-Sakati.
Terapia chelante con EDTA per la degenerazione corneale a bandelletta
La chirurgia della cataratta associata a microftalmia può essere difficile a causa della mancanza della zonula di Zinn e della scarsa dilatazione pupillare.
QQuali complicanze bisogna considerare nel trattamento dell'ipocalcemia?
A
L’integrazione ad alte dosi di calcio e vitamina D può causare ipercalciuria, aumentando il rischio di nefrocalcinosi e calcoli renali. È necessario un monitoraggio ecografico renale regolare. L’infusione sottocutanea continua di PTH tramite pompa può ridurre il fabbisogno di calcio e vitamina D, diminuendo il rischio di complicanze renali.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati della malattia
Il gene TBCE si trova sul braccio lungo del cromosoma 1 (1q42-43) e codifica per la chaperonina specifica della tubulina E (TBCE). La proteina TBCE aiuta il ripiegamento dell’α-tubulina e la formazione di eterodimeri α/β-tubulina.
La delezione di 12 bp (c.155-166del12, esone 3) è la mutazione più comune 6); la perdita di funzione di TBCE causa un difetto nell’assemblaggio dei microtubuli 2).
Paratiroide : TBCE e i microtubuli svolgono un ruolo importante nello sviluppo delle paratiroidi, portando a ipoparatiroidismo 2)
Tiroide : I microtubuli sono essenziali anche per la morfogenesi epiteliale tiroidea (Yap & Manley 2001), portando a ipotiroidismo 2)
Osso e cartilagine : Anche la maturazione dei condrociti è compromessa, causando un disturbo della crescita delle ossa lunghe 2)
Ipofisi : sono stati riportati casi di ipoplasia ipofisaria e ipoplasia del corpo calloso, che costituiscono un meccanismo di deficit ormonale ipofisario2)
Bulbo oculare : si ritiene che i disturbi dello sviluppo dovuti a un difetto di assemblaggio dei microtubuli siano la causa di anomalie oftalmologiche, inclusa la microftalmia
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Bali & Al Khalifah (2024) hanno riportato l’uso dell’infusione sottocutanea continua di PTH per l’ipocalcemia refrattaria in un neonato con sindrome di Sanjad-Sakati, riducendo il fabbisogno di calcio e vitamina D di oltre il 50% e facilitando la dimissione ospedaliera 1). Tuttavia, è necessario prestare attenzione all’ipercalcemia iatrogena.
In uno studio randomizzato crossover di Winer et al. (7-20 anni), la somministrazione tramite pompa ha ridotto la dose giornaliera di PTH del 62% rispetto alle iniezioni (pompa 0,32±0,04 mcg/kg/giorno vs iniezione 0,85±0,11 mcg/kg/giorno) e ha mostrato minori fluttuazioni del calcio sierico e urinario 1).
Linglart et al. hanno somministrato un’infusione sottocutanea continua di PTH a tre bambini con ipoparatiroidismo grave, con una dose iniziale di 1-2,6 mcg/kg/giorno e una dose di mantenimento di 0,1-0,5 mcg/kg/giorno, mantenendo la calcemia normale per 3 anni 1).
rhPTH 1-84 è approvato dalla FDA per l’ipoparatiroidismo cronico negli adulti e sono stati riportati risultati promettenti per l’uso nei bambini 1). Tuttavia, l’uso cronico di teriparatide nei bambini non è ancora approvato 2).
Somministrazione orale di fosfato di potassio : Segnalata come misura per gestire l’ipofosfatemia durante le infezioni in pazienti con sindrome di Sanjad-Sakati3)
Diagnosi genetica preimpianto : Si sta valutando la possibilità di rilevamento dei portatori e prevenzione2)
Bali I, Al Khalifah R. Recombinant PTH infusion in a child with Sanjad-Sakati syndrome refractory to conventional therapy. JCEM Case Rep. 2024;2:luae059.
Benchaib NE, Elouali A, Sara A, et al. Sanjad-Sakati syndrome revealed by hypocalcemic convulsions. Cureus. 2024;16(8):e66429.
Sabti MA, Shamsaldeen YA. Correcting hypophosphataemia in a paediatric patient with Sanjad-Sakati syndrome through a single oral dose of potassium phosphate intravenous solution. SAGE Open Med Case Rep. 2021;9:2050313X20988412.
Alomar MA, Alghafees MA, Seyam RM, et al. A staghorn calcium phosphate stone in a child with Sanjad-Sakati syndrome: an iatrogenic manifestation? Cureus. 2022;14(3):e23032.
Alghamdi S. Oral facial manifestations of Sanjad-Sakati syndrome: a literature review. Children (Basel). 2022;9(4):448.
Chouchene F, Ben Haj Khalifa A, Masmoudi F, et al. Dental management of a Tunisian child with Sanjad-Sakati syndrome. Case Rep Dent. 2022;2022:9585460.
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