La microftalmia (microphthalmos/microphthalmia) è un’anomalia congenita dello sviluppo oculare caratterizzata da una lunghezza assiale inferiore di almeno 2 deviazioni standard (SD) rispetto alla media per età. Nell’adulto, una lunghezza assiale inferiore a 21 mm è indicativa; nel bambino di 1 anno, inferiore a 19 mm 5). È una malattia rara con frequenza di 1-3 per 10.000 nati, senza una terapia curativa consolidata. Non vi è differenza di sesso, e la frequenza di coinvolgimento unilaterale e bilaterale è simile.
La microftalmia è classificata in base alla morfologia e alla presenza di complicanze come segue:
Secondo la classificazione di Duke-Elder, si distinguono: (1) nanottalmo (nanophthalmos), (2) microftalmo con coloboma, (3) microftalmo associato ad anomalie congenite dell’occhio e (4) microftalmo associato a malattie sistemiche. Secondo la classificazione patologica dello sviluppo di Majima, si distinguono 7 tipi: disturbo dello sviluppo della vescicola ottica, disturbo della formazione della coppa ottica, disgenesia mesenchimale del segmento anteriore, di origine lenticolare, di origine vitreale, mancata chiusura della fessura embrionale e disturbo dello sviluppo della parete oculare.
Secondo la classificazione di Relhan et al., in base a un diametro corneale di 11 mm, si distinguono nanottalmo (NO) e microftalmo posteriore (PM). Nel NO, il diametro corneale è 10,06 mm, la profondità della camera anteriore 2,68 mm, lo spessore del cristallino 4,77 mm e il tasso di glaucoma ad angolo chiuso raggiunge il 69%, mentre nel PM il diametro corneale è 11,39 mm, la profondità della camera anteriore 3,20 mm, lo spessore del cristallino 3,93 mm e il tasso di glaucoma ad angolo chiuso è 0%2).
La prevalenza stimata alla nascita è di 0,2-1,7 ogni 10.000 nati, con variazioni regionali. La prevalenza della microftalmia è di circa 1/7.000 e quella dell’anoftalmia di circa 1/30.0005). I casi bilaterali sono frequenti e i pazienti bilaterali hanno un’alta probabilità di presentare una malattia sistemica associata. Non ci sono differenze di sesso o etnia e rappresentano il 3-12% dei bambini con disabilità visiva.
Il microftalmo si riferisce a una condizione con malformazioni anatomiche (coloboma, cataratta, ecc.), mentre il nanottalmo è un occhio uniformemente piccolo senza malformazioni. Il nanottalmo presenta un rischio particolarmente elevato di ipermetropia elevata e glaucoma ad angolo chiuso. Per i dettagli, vedere la sezione «Cause e fattori di rischio».
La microftalmia vera presenta i seguenti reperti caratteristici:
Il confronto biometrico tra nanottalmo (NO) e microftalmo posteriore (PM) è mostrato di seguito.
| Parametro | NO | PM |
|---|---|---|
| Diametro corneale | 10,06 mm | 11,39 mm |
| Profondità della camera anteriore | 2,68 mm | 3,20 mm |
| Spessore del cristallino | 4,77 mm | 3,93 mm |
| Glaucoma ad angolo chiuso | 69% | 0% |
In uno studio istologico di 4 casi condotto da Rajendrababu et al., la sclera di occhi con nanoftalmo mostrava un’organizzazione irregolare delle fibre di collagene, sfilacciamento e sovraespressione di fibronectina 6). Nei casi con lunghezza assiale <17 mm si osservava una grave distruzione della struttura lamellare della sclera, mentre nei casi con lunghezza assiale >17 mm la struttura lamellare era preservata 6).
Il 33-50% dei casi è sindromico e può presentare le seguenti anomalie sistemiche 5). Le anomalie sistemiche sono più frequenti nei casi bilaterali. Secondo un’indagine giapponese, le anomalie del sistema nervoso centrale/ritardo dello sviluppo rappresentano il 13%, le malformazioni multiple/sindromi il 9% e le anomalie cromosomiche il 4%.
Le sindromi associate includono la sindrome CHARGE, la sindrome di Lenz 4), la sindrome di Fraser, la sindrome di Lowe, la sindrome di Meckel-Gruber, la sindrome TORCH (infezione congenita), la sindrome di Hallermann-Streiff e la sindrome oculodentodigitale. La collaborazione con pediatria e genetica è essenziale.
La maggior parte dei casi è sporadica, ma sono state riportate modalità di ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva e legata all’X. Sono stati identificati oltre 100 tratti genetici associati a microftalmia e coloboma.
I principali geni causali sono elencati di seguito.
| Modalità di ereditarietà | Principali geni causali |
|---|---|
| Autosomica dominante | SOX2, OTX2, BMP4, CHD7, GDF6, RARB, SHH |
| Autosomica recessiva | PAX6, STRA6, FOXE3, RAX, SMOC1, VSX2 |
| Legata all’X | BCOR, HCCS, NAA10 |
Tra questi, SOX2 e PAX6 sono stati identificati come i principali geni causali.
Esiste una classificazione genetica dettagliata in tre gruppi: sindromico, non sindromico e associato a coloboma. Nel gruppo sindromico sono stati riportati BMP4, MAB21L2, OTX2, SOX2 (autosomico dominante) e STRA6 (autosomico recessivo); nel gruppo non sindromico MFRP, PRSS56 (autosomico recessivo); e nel gruppo associato a coloboma TENM3 (autosomico recessivo) e GDF3, GDF6 (autosomico dominante).
Sono state riportate le seguenti mutazioni geniche individuali.
Frequenti nei pazienti con trisomia 13 o 18.
La maggior parte dei casi è sporadica, ma sono stati riportati pattern di ereditarietà autosomica dominante (SOX2, OTX2, ecc.), autosomica recessiva (PAX6, STRA6, ecc.) e legata all’X (BCOR, HCCS, ecc.). Sono stati identificati oltre 100 geni associati e il pattern di ereditarietà varia a seconda del gene causale.
Le orbite fetali sono rilevabili entro l’11ª-12ª settimana di gestazione. La lunghezza del bulbo oculare viene misurata tramite ecografia. In caso di sospetto clinico, si può prendere in considerazione una valutazione genetica mediante analisi cromosomica su microarray (CMA) su liquido amniotico ottenuto tramite amniocentesi.
Viene utilizzato uno screening completo tramite pannello MAC di 78 geni7). Il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) è utile per identificare mutazioni difficili da rilevare con l’esoma3).
Le orbite fetali possono essere rilevate tramite ecografia all’11-12ª settimana di gravidanza e la dimensione degli occhi può essere misurata. In caso di sospetto, si esegue una valutazione genetica tramite analisi cromosomica con microarray dopo amniocentesi.
Se la funzione retinica è presente, la correzione refrattiva e il trattamento dell’ambliopia sono fondamentali. Nella microftalmia vera si presenta un’elevata ipermetropia superiore a +20 D, pertanto è indispensabile una correzione refrattiva precoce. La microftalmia si associa a un’elevata anomalia refrattiva, quindi è importante iniziare presto l’uso di occhiali per favorire lo sviluppo della funzione visiva. Nei casi bilaterali lievi, è necessario diagnosticare precocemente complicanze come cataratta e glaucoma, e procedere con chirurgia e trattamento dell’ambliopia. In generale, con diametro corneale inferiore a 6 mm o differenza marcata tra i due occhi, l’acuità visiva è inferiore a 0,02. Tuttavia, essendo presente anche una componente di ambliopia organica dovuta ad anomalia dello strato delle fibre nervose retiniche, spesso è difficile ottenere un’acuità visiva normale. Per l’ambliopia si esegue un addestramento con occlusione. Nei casi di grave deficit visivo, è necessario iniziare la riabilitazione visiva per ipovedenti già nell’infanzia.
La riduzione del volume oculare dovuta alla microftalmia influisce sul normale sviluppo del viso e dell’orbita. La strategia terapeutica viene determinata in base alla lunghezza assiale.
Lunghezza assiale ≥ 16 mm
Crescita orbitaria: Probabilmente vicina alla norma.
Temporizzazione della terapia espansiva: Regolabile in base alle esigenze sociali ed estetiche.
Metodo: Inserimento graduale di conformatori di dimensioni crescenti. Intervallo di cambio: in media da 1 settimana a 1 mese.
Lunghezza assiale < 16 mm
Crescita orbitaria: La crescita naturale è improbabile.
Temporizzazione della terapia espansiva: Iniziare precocemente per prevenire l’asimmetria legata alla crescita.
Metodo: Oltre ai conformatori, sono necessari impianti, espansori e innesti dermo-adiposi. Nei casi più gravi, si esegue un’osteotomia orbitaria.
È preferibile posizionare il conformatore prima dei 3 anni, poiché dopo questa età il bambino potrebbe opporsi e l’uso diventa difficile.
Gli occhi microftalmici sono soggetti a complicanze gravi durante l’infanzia e la giovinezza. Le complicanze frequenti riportate sono cataratta (34%), glaucoma (13%) e distacco di retina (7%). Tutte sono refrattarie e richiedono una gestione per tutta la vita per preservare la funzione visiva.
In caso di atrofia del bulbo o opacità corneale, si consiglia l’uso di una protesi oculare per motivi estetici.
Nei casi gravi con lunghezza assiale < 16 mm, si raccomanda di iniziare entro le prime settimane di vita poiché è improbabile una crescita orbitaria naturale. Per lunghezza assiale ≥ 16 mm, i tempi possono essere adattati in base alle esigenze sociali ed estetiche. Poiché dopo i 3 anni l’uso diventa spesso difficile, è desiderabile un inizio precoce.
La microftalmia deriva da uno sviluppo inappropriato della vescicola ottica, del tubo neurale anteriore o dell’orbita all’inizio dell’embriogenesi. Una chiusura incompleta della fessura embrionale può portare a coloboma. Contribuiscono anche la riduzione delle dimensioni della coppa ottica, alterazioni dei proteoglicani vitreali, ipotonia, produzione anomala di fattori di crescita e produzione insufficiente di vitreo secondario.
Nella nanoftalmia sono state riportate anomalie del collagene sclerale e una diminuzione del condroitin solfato. Ciò porta a un ispessimento sclerale, che causa un’ostruzione del drenaggio delle vene vorticose, con accumulo di liquido coroidale che porta a distacco di retina essudativo.
Istologicamente, si osservano disposizione irregolare delle fibre di collagene sclerale, sfilacciamento e iperespressione di fibronectina 6). Nei casi con lunghezza assiale < 17 mm si nota una grave disintegrazione della struttura lamellare sclerale, mentre per lunghezza assiale > 17 mm la struttura lamellare è preservata 6).
DeYoung et al. (2022) hanno identificato una mutazione de novo di YAP1 (c.178dupG) mediante sequenziamento dell’intero genoma (WGS) in un bambino di 1 anno con coloboma bilaterale e microftalmia destra 3). Questa mutazione era difficile da rilevare con il sequenziamento dell’esoma, dimostrando l’utilità del WGS. La stessa mutazione non è stata riscontrata nei genitori, confermando l’origine de novo.
Gholami Yarahmadi et al. (2022) hanno riportato una mutazione omozigote del sito di splicing in TENM3 (c.5069-1G>C) in un uomo iraniano 5). Le mutazioni note di TENM3 sono 7 mutazioni/6 famiglie; questo caso rappresenta un nuovo rapporto di mutazione. I casi provengono spesso da famiglie consanguinee, confermando la trasmissione autosomica recessiva.
Javidi et al. (2022) hanno identificato una mutazione omozigote di SIX6 (c.1A>G) mediante un pannello MAC di 78 geni in un bambino di 3 settimane proveniente da una famiglia consanguinea 7). Il diametro corneale era di 8,0×8,5/8,5×8,5 mm e la lunghezza assiale alla RM era di 19/17,5 mm. Questo è il primo caso di microftalmia e coloboma combinati dovuti a una mutazione SIX6.
Rajendrababu et al. (2022) hanno eseguito un intervento di cataratta con fenestrazione sclerale profilattica in 4 casi di nanoftalmo (lunghezza assiale media 17,60±1,40 mm) e hanno valutato il tessuto sclerale asportato con microscopia ottica 6). L’immunoistochimica ha confermato una sovraespressione di fibronectina, dimostrando che la diagnosi è possibile senza l’uso di costosi microscopi elettronici. Il potere dell’IOL era compreso tra 36 e 54 D.
Adeel et al. (2023) hanno riportato un caso di PMPRS correlato al gene MFRP (donna di 47 anni, lunghezza assiale 18,37/18,00 mm, +10 D) 1). Sono stati osservati WTW 12,0/12,4 mm, elettroretinogramma estinto, foveoschisi, ispessimento sclero-coroideale, dimostrando la diversità fenotipica delle mutazioni MFRP.
