Микрофтальмия (microphthalmos/microphthalmia) — это врожденная аномалия развития глаза, при которой аксиальная длина глаза на 2 стандартных отклонения (SD) и более меньше возрастной нормы. У взрослых ориентиром служит аксиальная длина менее 21 мм, у детей 1 года — менее 19 мм 5). Частота составляет 1–3 на 10 000 новорожденных, радикального лечения не существует. Половая предрасположенность отсутствует, одностороннее и двустороннее поражение встречаются одинаково часто.
Микрофтальмия классифицируется по морфологии и наличию сопутствующих заболеваний следующим образом:
По классификации Дьюка-Элдера выделяют: (1) нанофтальм (nanophthalmos), (2) микрофтальм с колобомой, (3) микрофтальм с врожденными аномалиями глаза, (4) микрофтальм с системными заболеваниями. По эмбриопатологической классификации Мадзимы выделяют 7 типов: нарушение развития глазного пузыря, нарушение формирования глазного бокала, мезенхимальная дисгенезия переднего отрезка, хрусталикового происхождения, стекловидного происхождения, незаращение эмбриональной щели, нарушение развития стенки глаза.
По классификации Релхана и соавт. на основе диаметра роговицы 11 мм различают нанофтальм (NO) и задний микрофтальм (PM). При NO диаметр роговицы 10,06 мм, глубина передней камеры 2,68 мм, толщина хрусталика 4,77 мм, частота закрытоугольной глаукомы достигает 69%, тогда как при PM диаметр роговицы 11,39 мм, глубина передней камеры 3,20 мм, толщина хрусталика 3,93 мм, частота закрытоугольной глаукомы 0%2).
Предполагаемая распространенность при рождении составляет от 0,2 до 1,7 на 10 000 рождений, с региональными различиями. Сообщается, что распространенность микрофтальмии составляет около 1/7000, а анофтальмии — около 1/30 0005). Чаще встречаются двусторонние случаи, и у пациентов с двусторонним поражением высока вероятность наличия системного заболевания. Различий по полу или расе нет, и это составляет 3–12% детей с нарушениями зрения.
Микрофтальм подразумевает наличие анатомических аномалий (колобома, катаракта и т.д.), тогда как нанофтальм — это равномерно маленький глаз без аномалий. Нанофтальм особенно сильно повышает риск высокой дальнозоркости и закрытоугольной глаукомы. Подробнее см. раздел «Причины и факторы риска».
Истинная микрофтальмия характеризуется следующими признаками:
Сравнение биометрических показателей нанофтальма (NO) и заднего микрофтальма (PM) представлено ниже.
| Параметр | NO | PM |
|---|---|---|
| Диаметр роговицы | 10,06 мм | 11,39 мм |
| Глубина передней камеры | 2,68 мм | 3,20 мм |
| Толщина хрусталика | 4,77 мм | 3,93 мм |
| Закрытоугольная глаукома | 69% | 0% |
При гистологическом исследовании 4 случаев, проведенном Rajendrababu и соавт., в склере глаз с нанофтальмом обнаружены нерегулярное расположение коллагеновых волокон, разволокнение и гиперэкспрессия фибронектина 6). В случаях с длиной оси <17 мм наблюдалось тяжелое разрушение слоистой структуры склеры, тогда как при длине оси >17 мм слоистая структура сохранялась 6).
33–50% случаев являются синдромальными и могут сочетаться со следующими системными аномалиями 5). Системные аномалии чаще встречаются при двустороннем поражении. По данным японского исследования, аномалии центральной нервной системы/задержка развития составляют 13%, множественные пороки развития/синдромы – 9%, хромосомные аномалии – 4%.
К ассоциированным синдромам относятся синдром CHARGE, синдром Ленца 4), синдром Фрейзера, синдром Лоу, синдром Меккеля-Грубера, TORCH-синдром (врожденная инфекция), синдром Халлерманна-Штрайфа и оккулодентодигитальный синдром. Необходимо сотрудничество с педиатрами и генетиками.
Большинство случаев являются спорадическими, но описаны аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и X-сцепленный типы наследования. Выявлено более 100 генетических признаков, связанных с микрофтальмией и колобомой.
Основные гены-причины перечислены ниже.
| Тип наследования | Основные гены-причины |
|---|---|
| Аутосомно-доминантный | SOX2, OTX2, BMP4, CHD7, GDF6, RARB, SHH |
| Аутосомно-рецессивный | PAX6, STRA6, FOXE3, RAX, SMOC1, VSX2 |
| X-сцепленный | BCOR, HCCS, NAA10 |
Из них SOX2 и PAX6 идентифицированы как основные гены-причины.
Существует подробная генетическая классификация на три группы: синдромальная, несиндромальная и ассоциированная с колобомой. При синдромальной форме описаны BMP4, MAB21L2, OTX2, SOX2 (аутосомно-доминантный) и STRA6 (аутосомно-рецессивный); при несиндромальной — MFRP, PRSS56 (аутосомно-рецессивный); при ассоциированной с колобомой — TENM3 (аутосомно-рецессивный), а также GDF3, GDF6 (аутосомно-доминантный).
Имеются следующие сообщения об отдельных генных мутациях.
Часто встречаются у пациентов с трисомией 13 или 18.
Большинство случаев являются спорадическими, но описаны аутосомно-доминантный (SOX2, OTX2 и др.), аутосомно-рецессивный (PAX6, STRA6 и др.) и X-сцепленный (BCOR, HCCS и др.) типы наследования. Идентифицировано более 100 связанных генов, и тип наследования зависит от конкретного гена.
Глазницы плода можно обнаружить уже на 11–12 неделе беременности. Длина глазного яблока измеряется с помощью ультразвука. При клиническом подозрении рассматривается генетическое исследование, такое как хромосомный микроматричный анализ, с использованием амниоцентеза.
Используется комплексный скрининг с помощью панели из 78 генов MAC7). Секвенирование всего генома (WGS) полезно для выявления мутаций, трудно обнаруживаемых с помощью экзома3).
Глазницы плода можно обнаружить с помощью УЗИ на 11–12 неделе беременности, и можно измерить размер глаз. При подозрении проводится генетическая оценка с помощью хромосомного микроматричного анализа после амниоцентеза.
При наличии функции сетчатки наиболее важны коррекция рефракции и лечение амблиопии. При истинном микрофтальме наблюдается сильная дальнозоркость более +20 дптр, поэтому ранняя коррекция рефракции необходима. Микрофтальм сопровождается высокой аномалией рефракции, поэтому важно начать ношение очков как можно раньше, чтобы стимулировать развитие зрительных функций. При легких двусторонних случаях необходимо своевременно диагностировать такие осложнения, как катаракта и глаукома, и провести хирургическое лечение и лечение амблиопии. Как правило, при диаметре роговицы менее 6 мм или выраженной разнице между глазами острота зрения составляет менее 0,02. Однако, поскольку также присутствует компонент органической амблиопии вследствие аномалии слоя нервных волокон сетчатки, достижение нормальной остроты зрения часто затруднено. При амблиопии проводится тренировка с окклюзией. В случаях тяжелого нарушения зрения необходимо начинать помощь слабовидящим с младенческого возраста.
Уменьшение объема глазного яблока вследствие микрофтальма влияет на нормальное развитие лица и глазницы. Стратегия лечения определяется на основе длины переднезадней оси.
Осевая длина ≥ 16 мм
Рост орбиты: Вероятно, близок к нормальному.
Время экспансионной терапии: Можно корректировать в соответствии с социальными и эстетическими потребностями.
Метод: Поэтапное введение конформеров увеличивающегося размера. Интервал замены: в среднем от 1 недели до 1 месяца.
Осевая длина < 16 мм
Рост орбиты: Естественный рост маловероятен.
Время экспансионной терапии: Начинать рано, чтобы предотвратить асимметрию, связанную с ростом.
Метод: В дополнение к конформерам требуются имплантаты, экспандеры и дермо-жировые трансплантаты. В наиболее тяжелых случаях проводится орбитальная остеотомия.
Желательно установить конформер до 3-летнего возраста, так как после этого ребенок может сопротивляться, и ношение становится затруднительным.
Микрофтальмичные глаза склонны к серьезным осложнениям в младенческом и молодом возрасте. Частые осложнения: катаракта (34%), глаукома (13%) и отслойка сетчатки (7%). Все они трудно поддаются лечению и требуют пожизненного наблюдения для сохранения зрительных функций.
При атрофии глазного яблока или помутнении роговицы для решения косметических проблем рекомендуется ношение глазного протеза.
При тяжелых случаях с аксиальной длиной < 16 мм рекомендуется начинать в течение первых недель жизни, так как естественный рост орбиты маловероятен. При аксиальной длине ≥ 16 мм сроки можно корректировать в зависимости от социальных и эстетических потребностей. Поскольку после 3 лет ношение протеза часто становится затруднительным, желательно раннее начало.
Микрофтальм возникает из-за неправильного развития глазного пузырька, передней нервной трубки или орбиты на ранних этапах эмбриогенеза. Неполное закрытие эмбриональной щели может привести к колобоме. Также способствуют уменьшение размеров глазного бокала, изменения протеогликанов стекловидного тела, гипотония, аномальная продукция факторов роста и недостаточная продукция вторичного стекловидного тела.
При нанофтальме сообщается об аномалиях коллагена склеры и снижении хондроитинсульфата. Это приводит к утолщению склеры, нарушению оттока через вортикозные вены, накоплению жидкости в сосудистой оболочке и экссудативной отслойке сетчатки.
Гистологически выявляются нерегулярное расположение коллагеновых волокон склеры, разволокнение и гиперэкспрессия фибронектина 6). В случаях с аксиальной длиной < 17 мм наблюдается тяжелое разрушение слоистой структуры склеры, тогда как при аксиальной длине > 17 мм слоистая структура сохраняется 6).
DeYoung и соавт. (2022) идентифицировали de novo мутацию YAP1 (c.178dupG) с помощью полногеномного секвенирования (WGS) у 1-летнего мальчика с двусторонней колобомой и микрофтальмией правого глаза 3). Эта мутация была трудно обнаружима с помощью экзомного секвенирования, что демонстрирует полезность WGS. Та же мутация не была обнаружена у родителей, что подтверждает её de novo происхождение.
Gholami Yarahmadi и соавт. (2022) сообщили о гомозиготной мутации сайта сплайсинга TENM3 (c.5069-1G>C) у иранского мужчины 5). Известные мутации TENM3 включают 7 мутаций/6 семей; этот случай является дополнительным сообщением о новой мутации. Случаи часто происходят из кровнородственных семей, что подтверждает аутосомно-рецессивное наследование.
Javidi и соавт. (2022) идентифицировали гомозиготную мутацию SIX6 (c.1A>G) с помощью панели MAC из 78 генов у 3-недельного мальчика из кровнородственной семьи 7). Диаметр роговицы составил 8,0×8,5/8,5×8,5 мм, аксиальная длина по МРТ — 19/17,5 мм. Это первый случай сочетания микрофтальмии и колобомы, вызванных мутацией SIX6.
Rajendrababu и соавт. (2022) выполнили хирургию катаракты с профилактической склеральной фенестрацией у 4 пациентов с нанофтальмом (средняя аксиальная длина 17,60±1,40 мм) и оценили удаленную склеральную ткань с помощью световой микроскопии 6). Иммуногистохимия подтвердила гиперэкспрессию фибронектина, показав, что диагностика возможна без использования дорогостоящей электронной микроскопии. Сила ИОЛ составила 36–54 D.
Adeel и соавт. (2023) сообщили о случае PMPRS, связанного с геном MFRP (женщина 47 лет, аксиальная длина 18,37/18,00 мм, +10 D) 1). Наблюдались WTW 12,0/12,4 мм, исчезновение электроретинограммы, фовеошизис, склеро-хориоидальное утолщение, что демонстрирует фенотипическое разнообразие мутаций MFRP.
