Mikroftalmi (microphthalmos/microphthalmia), aksiyel uzunluğun yaş ortalamasından en az 2 standart sapma (SD) kısa olduğu konjenital bir göz gelişim anomalisidir. Erişkinlerde aksiyel uzunluk 21 mm’den az, 1 yaşında ise 19 mm’den az olması kriter kabul edilir 5). Sıklığı 10.000’de 1-3 olan nadir bir hastalıktır ve kesin tedavisi yoktur. Cinsiyet farkı yoktur, tek veya çift taraflı olma sıklığı eşittir.
Mikroftalmi, morfoloji ve eşlik eden durumların varlığına göre aşağıdaki gibi sınıflandırılır:
Duke-Elder sınıflamasında (1) gerçek nanoftalmi, (2) kolobomaya eşlik eden mikroftalmi, (3) oküler konjenital anomalilere eşlik eden mikroftalmi ve (4) sistemik hastalıklara eşlik eden mikroftalmi olarak sınıflandırılır. Majima’nın embriyopatolojik sınıflamasında ise optik vezikül gelişim bozukluğu, optik cup oluşum bozukluğu, ön segment mezenkimal disgenezisi, lens kaynaklı, vitreus kaynaklı, embriyonik yarık kapanma yetmezliği ve göz duvarı gelişim bozukluğu olmak üzere yedi tipe ayrılır.
Relhan ve arkadaşlarının sınıflamasında, kornea çapı 11 mm referans alınarak nanoftalmi (NO) ve posterior mikroftalmi (PM) ayrımı yapılır. NO’da kornea çapı 10.06 mm, ön kamara derinliği 2.68 mm, lens kalınlığı 4.77 mm ve açı kapanması glokomu birliktelik oranı %69 iken; PM’de kornea çapı 11.39 mm, ön kamara derinliği 3.20 mm, lens kalınlığı 3.93 mm ve açı kapanması glokomu birliktelik oranı %0’dır2).
Tahmini doğum prevalansı 10.000’de 0.2 ila 1.7 arasında olup bölgesel farklılıklar gösterir. Mikroftalmi prevalansı yaklaşık 1/7.000, anoftalmi ise yaklaşık 1/30.000 olarak bildirilmiştir5). Çoğunlukla bilateraldir ve bilateral hastalarda sistemik hastalık birlikteliği olasılığı yüksektir. Cinsiyet veya ırka göre farklılık göstermez ve görme engelli çocukların %3-12’sini oluşturur.
Mikroftalmi, anatomik malformasyonlara (koloboma, katarakt vb.) eşlik eden durumu ifade ederken, nanoftalmi malformasyon olmaksızın tüm gözün eşit şekilde küçük olmasıdır. Nanoftalmide özellikle yüksek hipermetropi ve açı kapanması glokomu riski yüksektir. Ayrıntılı bilgi için «Nedenler ve Risk Faktörleri» bölümüne bakın.
Gerçek mikroftalmide aşağıdaki bulgular karakteristiktir:
Nanophthalmos (NO) ve posterior microphthalmos (PM) biyometrik karşılaştırması aşağıda gösterilmiştir.
| Parametre | NO | PM |
|---|---|---|
| Kornea çapı | 10.06mm | 11.39mm |
| Ön kamara derinliği | 2.68mm | 3.20mm |
| Lens kalınlığı | 4.77mm | 3.93mm |
| Açı kapanması glokomu | %69 | %0 |
Rajendrababu ve arkadaşlarının 4 olguluk histolojik incelemesinde, nanophthalmos gözlerin sklerasında kollajen liflerinde düzensiz dizilim, yıpranma (fraying) ve fibronektin aşırı ekspresyonu saptanmıştır 6). Aksiyel uzunluğu <17 mm olan olgularda skleral katman yapısında ciddi bozulma görülürken, aksiyel uzunluğu >17 mm olanlarda katman yapısı korunmuştur 6).
%33-50’si semptomatiktir ve aşağıdaki sistemik anormallikler eşlik edebilir 5). Sistemik anormalliklerin eşlik etmesi daha çok iki taraflıdır ve Japonya’da yapılan bir araştırmada santral sinir sistemi anormalliği/gelişim geriliği %13, çoklu malformasyon/sendrom %9 ve kromozom anormalliği %4 olarak bildirilmiştir.
İlişkili sendromlar arasında CHARGE sendromu, Lenz mikroftalmi sendromu 4), Fraser sendromu, Lowe sendromu, Meckel-Gruber sendromu, TORCH sendromu (konjenital enfeksiyon), Hallermann-Streiff sendromu ve okulodentodigital sendrom bulunur. Pediatri ve genetik bölümleriyle iş birliği esastır.
Vakaların çoğu sporadiktir, ancak otozomal dominant, otozomal resesif ve X’e bağlı kalıtım paternleri bildirilmiştir. Mikroftalmi ve koloboma ile ilişkili 100’den fazla genetik özellik tanımlanmıştır.
Başlıca neden olan genler aşağıda gösterilmiştir.
| Kalıtım Şekli | Başlıca Neden Olan Genler |
|---|---|
| Otozomal Dominant | SOX2, OTX2, BMP4, CHD7, GDF6, RARB, SHH |
| Otozomal Resesif | PAX6, STRA6, FOXE3, RAX, SMOC1, VSX2 |
| X’e Bağlı | BCOR, HCCS, NAA10 |
Bunlardan SOX2 ve PAX6 başlıca neden olan genler olarak tanımlanmıştır.
Semptomatik, asemptomatik ve koloboma eşlik eden olmak üzere üç gruba ayrılmış ayrıntılı bir genetik sınıflandırma mevcuttur. Semptomatik grupta BMP4, MAB21L2, OTX2, SOX2 (otozomal dominant) ve STRA6 (otozomal resesif); asemptomatik grupta MFRP, PRSS56 (otozomal resesif); koloboma eşlik eden grupta ise TENM3 (otozomal resesif) ve GDF3, GDF6 (otozomal dominant) bildirilmiştir.
Bireysel gen mutasyonları olarak aşağıdaki raporlar mevcuttur.
Trizomi 13 veya trizomi 18 hastalarında sık görülür.
Çoğu sporadiktir, ancak otozomal dominant (SOX2, OTX2 gibi), otozomal resesif (PAX6, STRA6 gibi) ve X’e bağlı (BCOR, HCCS gibi) kalıtım şekilleri bildirilmiştir. 100’den fazla ilişkili gen tanımlanmıştır ve kalıtım şekli nedensel gene göre değişir.
Fetal orbita gebeliğin 11-12. haftasında tespit edilebilir. Ultrason ile göz küresi uzunluğu ölçülür. Klinik şüphe durumunda, amniyosentez ile kromozomal mikroarray analizi gibi genetik değerlendirme düşünülür.
78 genlik MAC paneli ile kapsamlı tarama kullanılır7). Tüm genom dizileme (WGS), ekzomla tespit edilmesi zor mutasyonların belirlenmesinde faydalıdır3).
Gebeliğin 11-12. haftalarında fetal göz çukuru ultrason ile tespit edilebilir ve göz küresinin boyutu ölçülebilir. Şüphe durumunda, genetik değerlendirme için amniyosentez ile kromozomal mikrodizi analizi yapılır.
Retina fonksiyonu mevcutsa, refraksiyon düzeltmesi ve ambliyopi tedavisi en önemlisidir. Gerçek mikroftalmide +20D’yi aşan yüksek hipermetropi görülür, bu nedenle erken refraksiyon düzeltmesi zorunludur. Mikroftalmi, yüksek refraksiyon kusurları ile birlikte olduğundan, görsel fonksiyon gelişimini teşvik etmek için erken dönemde düzenli gözlük kullanımına başlanması önemlidir. Hafif bilateral vakalarda katarakt, glokom gibi komplikasyonlar erken teşhis edilmeli ve cerrahi ile ambliyopi tedavisi yapılmalıdır. Genel olarak, kornea çapı 6 mm veya daha küçük olan veya iki göz arasında belirgin fark olan vakalarda görme keskinliği 0.02’nin altında olur. Bununla birlikte, retina sinir lifi tabakası anomalisine bağlı organik ambliyopi unsurları da olduğundan, normal görme keskinliğine ulaşmak çoğu vakada zordur. Ambliyopi için kapama tedavisi uygulanır. Ciddi görme bozukluğu olan vakalarda, bebeklik döneminden itibaren az görme rehabilitasyonuna başlanması gerekir.
Mikroftalmiye bağlı göz küresi hacminin azalması, yüz ve göz çukurunun normal gelişimini etkiler. Tedavi stratejisi, aksiyel uzunluğa göre belirlenir.
Aksiyel uzunluk 16 mm ve üzeri
Orbital büyüme: Normale yakın olma olasılığı yüksektir.
Genişletme tedavisinin zamanlaması: Sosyal ve estetik ihtiyaçlara göre ayarlanabilir.
Yöntem: Kademeli olarak boyutu artırılan konformer yerleştirilmesi. Değişim aralığı ortalama 1 hafta ile 1 ay arası.
Aksiyel uzunluk 16 mm'den az
Orbital büyüme: Doğal büyüme beklenmez.
Genişletme tedavisinin zamanlaması: Büyümeye bağlı asimetriyi önlemek için erken başlanır.
Yöntem: Konformere ek olarak implant, genişletici ve dermis-yağ grefti gerekir. En ağır vakalarda orbital osteotomi yapılır.
3 yaşından sonra çocuk konformer takmayı reddedeceği için, daha önce konformer takılması tercih edilir.
Mikroftalmik gözler bebeklikten genç erişkinliğe kadar ciddi komplikasyonlara yatkındır. Sık görülen komplikasyonlar arasında katarakt %34, glokom %13 ve retina dekolmanı %7 bildirilmiştir. Bunların tümü tedaviye dirençlidir ve görme fonksiyonunu korumak için ömür boyu komplikasyon yönetimi gerekir.
Göz küresi atrofisi veya kornea opasitesi geliştiğinde, kozmetik sorunlar için protez göz kullanımı önerilir.
Aksiyel uzunluğu <16 mm olan ciddi vakalarda, doğal orbital büyüme beklenmediği için doğumdan sonraki ilk haftalarda başlanması önerilir. Aksiyel uzunluğu ≥16 mm olanlarda ise sosyal ve estetik ihtiyaçlara göre zamanlama ayarlanabilir. 3 yaşından sonra protez takılması zorlaştığı için erken başlangıç tercih edilir.
Mikroftalmi, embriyogenezin erken döneminde optik vezikül, ön nöral tüp veya orbitanın uygunsuz gelişiminden kaynaklanır. Fetal yarığın kapanmaması kolobomaya yol açar. Optik çukurun küçülmesi, vitreus proteoglikan değişiklikleri, düşük göz içi basıncı, anormal büyüme faktörü üretimi ve sekonder vitreus üretiminin yetersizliği de katkıda bulunur.
Nanofthalmosta sklerada kollajen anormallikleri ve kondroitin sülfat azalması bildirilmiştir. Bu, sklera kalınlaşmasına, vorteks ven drenaj bozukluğuna ve koroid sıvı birikimine yol açarak eksüdatif retina dekolmanına neden olur.
Histolojik olarak, skleral kollajen liflerinde düzensiz dizilim, yıpranma ve fibronektin aşırı ekspresyonu doğrulanmıştır6). Aksiyel uzunluğu <17 mm olan vakalarda skleral katman yapısında ciddi bozulma görülürken, >17 mm olanlarda katman yapısı korunur6).
DeYoung ve ark. (2022), 1 yaşında bir erkek çocukta bilateral koloboma + sağ mikrofalmi olgusunda YAP1’de de novo bir mutasyon (c.178dupG) tüm genom dizileme (WGS) ile tanımladı 3). Bu mutasyon ekzom analizinde tespit edilmesi zordu ve WGS’nin yararlılığı gösterildi. Aynı mutasyon ebeveynlerde bulunmadı ve de novo oluştuğu doğrulandı.
Gholami Yarahmadi ve ark. (2022), İranlı bir erkekte TENM3’te homozigot bir splice bölgesi mutasyonu (c.5069-1G>C) bildirdi 5). TENM3’ün bilinen mutasyonları 7 mutasyon/6 ailedir ve bu vaka yeni bir mutasyon eklemesidir. Raporların çoğu akraba evliliği olan ailelerdendir ve otozomal resesif kalıtımı desteklemektedir.
Javidi ve ark. (2022), akraba evliliği olan bir aileden 3 haftalık bir erkek bebekte SIX6’da homozigot bir mutasyon (c.1A>G) 78 genlik bir MAC paneli ile tanımladı 7). Kornea çapı 8.0×8.5/8.5×8.5 mm, MRG’de aksiyel uzunluk 19/17.5 mm idi. SIX6 mutasyonuna bağlı mikrofalmi ve koloboma birlikteliği bu vakada ilk kez bildirilmiştir.
Rajendrababu ve ark. (2022), nanophthalmoslu 4 olguda (ortalama aksiyel uzunluk 17.60±1.40 mm) katarakt cerrahisi ve profilaktik skleral fenestrasyon uygulamış ve çıkarılan sklera dokusunu ışık mikroskobu ile değerlendirmiştir 6). İmmünohistokimya ile fibronektin aşırı ekspresyonu doğrulanmış ve pahalı elektron mikroskobu kullanılmadan tanının mümkün olduğu gösterilmiştir. GİL gücü 36-54 D idi.
Adeel ve ark. (2023), MFRP geni ile ilişkili bir PMPRS olgusu (47 yaşında kadın, aksiyel uzunluk 18.37/18.00 mm, +10 D) bildirmiştir 1). WTW 12.0/12.4 mm, elektroretinogram kaybı, foveoskizis ve sklerokoroidal kalınlaşma gözlenmiş ve MFRP mutasyonunun fenotipik çeşitliliği gösterilmiştir.
