CHARGE sendromu, CHD7 genindeki (8q12.2) patojenik varyantların neden olduğu çoklu malformasyon sendromudur. İlk kez 1979’da Hittner ve Hall tarafından rapor edilmiş, 1981’de Pagon ana bulguların baş harflerinden oluşan ‘CHARGE’ kısaltmasını oluşturmuştur.
İnsidans yaklaşık 1/10.000-17.000 doğum olarak bildirilmiştir 5) ve Japonya’da nadir hastalık olarak tanınmıştır. Nedensel CHD7 gen mutasyonları hastaların %70-90’ında tanımlanır. 1)3) Mutasyonların çoğu de novo (yeni mutasyon) olmakla birlikte, otozomal dominant kalıtım gösteren aileler de mevcuttur.
5 yaş altı mortalite yaklaşık %30’dur 5) ve kalp malformasyonları, koanal atrezi ve aspirasyon başlıca ölüm nedenleridir.
QCHARGE sendromu ne sıklıkta görülür?
A
Yaklaşık 1/10.000-17.000 doğumda bir görülür. 5) 5 yaş altı mortalite yaklaşık %30 olup, ciddi kalp malformasyonları ve koanal atrezi prognozu belirler. Nadir hastalık olarak tıbbi yardım kapsamındadır.
Görme bozukluğu: Kolobomun kapsamı ve konumuna bağlı olarak şiddeti değişir. Optik sinir veya makula tutulumu ileri derecede görme kaybına yol açar.
Fotofobi (ışığa hassasiyet): İris kolobomuna bağlı pupil fonksiyon bozukluğundan kaynaklanır.
İşitme kaybı: Sensörinöral işitme kaybı %90-95 oranında görülür. 1) Semisirküler kanal hipoplazisine bağlı miks tip işitme kaybı da yaygındır. Hem işitme hem görme kaybı şiddetli olduğunda iletişim son derece zorlaşır ve erken dönemde uzmanlaşmış eğitim ve rehabilitasyon gerekir.
Denge bozukluğu: Semisirküler kanalların hipoplazisi veya aplazisi nedeniyle yürüme ve oturma gelişimi gecikir.
Beslenme güçlüğü: Kranial sinir disfonksiyonu veya koanal atreziye bağlı olarak emme ve yutma güçleşir.
CHARGE sendromu, birden çok organı etkileyen kompleks malformasyonlarla kendini gösterir.
Göz (%75-90)
Kolobom: En sık koroid-retina ve optik sinirde görülür. İris ve lens de etkilenebilir. Prevalans %80-90. 1)5) Görme bozukluğunun şiddeti, koroid defektinin boyutuna bağlıdır; büyük koroid defektlerinde üst görme alanı defekti ve görme bozukluğu birlikte görülür ve az görme rehabilitasyonu gerekir.
Mikroftalmi ve Mikrokornea: Tüm göz küresinin az gelişmesi.
Katarakt, Şaşılık ve Nistagmus: Sık birliktelik gösterir. Kırma kusurları ve şaşılık da sık eşlik eder. 3)
Ambliyopi: Kırma kusurları veya nistagmusa bağlı ambliyopi sorun oluşturur.
Kalp (%75-85)
Fallot Tetralojisi: En sık görülen kalp anomalilerinden biridir. 2)
Aort Arkı Kesintisi ve DORV: Cerrahi onarım gerektirir. 2)
Patent Duktus Arteriyozus (PDA): Erken bağlanması gerekir. 4)5)
Kulak ve Koana
Koanal Atrezi: Yaklaşık %65’inde görülür. Yenidoğan döneminde solunum sıkıntısına neden olur. 1)
Yarım Daire Kanal Hipoplazisi/Aplazisi: Vestibüler fonksiyon ve dengeyi etkiler. 5)
Dış Kulak Anomalileri: Kulak kepçesi kısa ve geniş, kulak memesi yok.
Diğer Başlıca Bulgular:
Hipogonadizm: %60-80 oranında hipogonadotropik hipogonadizm görülür. 5) Mikropenis, inmemiş testis ve düşük testosteron düzeyi eşlik eder.
Büyüme ve gelişme bozuklukları: Kısa boy, zihinsel işlevlerde azalma, dil gelişiminde gecikme
Karakteristik yüz görünümü: Kare yüz, belirgin alın, geniş burun kökü, yüz asimetrisi1)5)
QKolobom görme üzerinde nasıl bir etkiye sahiptir?
A
Kolobomun etkisi, kapsamına ve konumuna bağlıdır. Yalnızca iris kolobomu varsa, görme azalması genellikle hafiftir. Koroid-retina kolobomu veya optik sinir kolobomunda ciddi görme bozukluğu oluşabilir. Ayrıca, kolobom çevresindeki retina incedir ve ayrılmaya yatkındır, bu nedenle düzenli fundus muayeneleri gereklidir.
CHD7 geni (8q12.2), kromodomain helikaz DNA bağlayıcı proteini (2997 amino asit) kodlar.3) CHD7, kromatin yeniden şekillenmesi yoluyla birçok genin ifadesini düzenler ve erken embriyonik gelişimde nöral krest hücrelerinin göçü ve farklılaşmasında hayati bir rol oynar.1)
En sık görülen mutasyon tipleri anlamsız mutasyonlar (%41) ve çerçeve kayması mutasyonlarıdır (%32)4) ve her ikisi de işlev kaybına (haploinsufficiency) yol açar.3) Yanlış anlamlı mutasyonlar daha çok izole hipogonadotropik hipogonadizm (IHH) ile ilişkiliyken, anlamsız/çerçeve kayması mutasyonları CHARGE sendromunun genel fenotipiyle ilişkili olma eğilimindedir.5) Bununla birlikte, genotip-fenotip korelasyonu her zaman net değildir.5)
Mutasyonların çoğu de novo (yeni) olarak ortaya çıkar. Ebeveyn mozaisizmine bağlı nadir aile içi tekrarlar da mevcuttur, bu nedenle genetik danışmanlık önerilir.
QCHARGE sendromu kalıtsal mıdır?
A
Çoğu vaka de novo’dur, yani ebeveynlerde semptom yoktur ve mutasyon sadece çocukta görülür. Nadiren, ebeveyn mozaisizmi nedeniyle aile içi tekrarlar olabilir. Hastanın kendisi yetişkin olup çocuk sahibi olursa, çocuğun aynı mutasyonu miras alma olasılığı %50’dir. Genetik danışmanlık alınması önerilir.
Blake kriterleri (1998): Büyük belirtiler (kolobom, koanal atrezi, yarım daire kanalı hipoplazisi, karakteristik dış kulak) ve küçük belirtileri birleştiren kriter. 1)
Verloes kriterleri (2005): Kolobom, koanal atrezi ve yarım daire kanalı hipoplazisini (3C) majör kriter olarak kabul eder. 2)
Hale kriterleri (2016): CHD7 gen testi sonuçlarını entegre eden en güncel kriter. 5)
CHD7 dizi analizi + delesyon/duplikasyon analizi: İlk seçenek. 3) Negatifse, çoklu gen paneli veya ekzom analizine geçilir.
Genom çapında metilasyon analizi (GMA): CHD7’ye özgü epigenetik imzayı tespit eden yeni yöntem. 3) Standart testler negatif olsa bile tanıda faydalıdır.
RNA analizi / Mini-gen testi: İntronik mutasyonlar veya fonksiyonel etkisi bilinmeyen mutasyonların değerlendirilmesinde kullanılır. 3)5)
CHARGE sendromu çeşitli fenotipi nedeniyle diğer sendromlardan ayırt edilmesi önemlidir. Noonan sendromu ile 8 yıl süren yanlış tanı vakaları bildirilmiştir. 1)
Hastalık
Ayırıcı tanı noktaları
22q11.2 delesyon sendromu
Kalp anomalisi, immün yetmezlik, hipokalsemi
Kabuki sendromu
Karakteristik yüz görünümü, diş anomalileri, deri çizgisi anomalileri
Kallmann sendromu
Koku kaybı + gonadotropin yetmezliği. CHARGE ile örtüşme
CHARGE sendromunun tedavisi, her organın anomalisine yönelik multidisipliner ekip yaklaşımına dayanır. Göz hastalıkları, kalp cerrahisi, kulak burun boğaz, endokrinoloji ve rehabilitasyon bölümleri işbirliği yapar.
Göz hastalıkları yönetimi
Kolobomanın kendisi: Tedavisi yoktur. Kırma kusurlarının düzeltilmesi ve ambliyopi tedavisi merkezdedir.
Retina dekolmanı önleme: Büyük koloboma sınırında seçilmiş vakalarda profilaktik lazer fotokoagülasyon yapılabilir.
Retina dekolmanı tedavisi: Vitrektomi (gerektiğinde silikon yağı tamponadı ile).
İşitme: İşitme cihazı veya koklear implant endikasyonu değerlendirilir. 5)
Gelişim desteği: Erken müdahale olarak dil terapisi (ST), fizik tedavi (PT) ve ergoterapi (OT) önemlidir. Beslenme güçlüğü şiddetli ise gastrostomi veya jejunostomi ile tüple beslenme yapılır.
QKoloboma bağlı retina dekolmanını önlemenin bir yolu var mı?
A
Kolobomanın kendisinin tedavisi yoktur, ancak büyük kolobomaların sınırına lazer fotokoagülasyon uygulanarak retina dekolmanının önlenmesi amaçlanabilir (seçilmiş vakalarda düşünülür). Retina dekolmanı gelişirse vitrektomi gerekir. Düzenli göz muayeneleri ile erken tanı önemlidir.
CHD7 geni, 2997 amino asitten oluşan kromodomain helikaz DNA bağlayıcı proteini kodlar. 3) CHD7 proteini, kromatin yeniden şekillendirme kompleksine dahil olur ve enhancer/süper-enhancer bölgelerinde histon modifikasyonu ve RNA polimerazın toplanmasını düzenler. 1)
CHD7 haploinsufficiency’sinin (bir allelin işlevsiz olması) multipl anomalilere neden olma mekanizması şöyledir: 1)3)
Nöral krest hücrelerine etki: CHD7 eksikliği kromatin yeniden şekillenmesini bozar ve kalp (konotrunkus), yüz ve kulak gelişiminde rol oynayan gen ifadesini bozar. Zebra balığı ve Xenopus deney modellerinde nöral krest kaynaklı yapılara etki doğrulanmıştır. 1)
GnRH nöronlarına etki: CHD7 eksikliği, GnRH (gonadotropin salgılatıcı hormon) üreten nöronların oluşumunu ve göçünü bozarak FSH/LH salgısında azalmaya yol açar. Bu, hipogonadotropik hipogonadizmin mekanizmasıdır. 4)
Primer gonadal yetmezlik birlikteliği (yeni bulgu): Bazı vakalarda Leydig hücrelerinde steroid sentez enzimlerinin (P450scc, P450 17α, 3β-HSD, 17β-HSD) ifadesinin azaldığı ve primer gonadal yetmezliğin de eşlik ettiği bildirilmiştir. Transkripsiyon faktörü Ad4BP/SF-1 normaldir ve enzim düzeyinde seçici hasar düşünülmektedir. Ayrıca spermatogenez durması ve GCNIS (germ hücreli intraepitelyal neoplazi) birlikteliği de doğrulanmıştır. 4)
Kodon mutasyon tipi ile fenotip arasındaki ilişkiye göre, nonsense/frameshift mutasyonları tipik CHARGE sendromu fenotipi ile daha güçlü ilişkilidir; missense mutasyonları ise izole IHH ve hafif vakalarla ilişkilendirilmiştir. Ancak genotip-fenotip korelasyonu her zaman net değildir. 5)
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Granadillo ve ark. (2021), geleneksel genetik analizle tespit edilemeyen bir CHD7 intron mutasyonunu (intron4 c.2239-20_2239-6del), genom çapında metilasyon analizi (GMA), tüm genom dizileme (WGS) yeniden analizi ve RNA analizini içeren entegre bir omik yaklaşımıyla keşfetti. 3) GMA, CHD7’ye özgü bir epigenetik imza doğruladı ve RNA analizi, haployetersizliği destekledi.
Bu yöntem, standart genetik testlerde nedensel mutasyon saptanamayan hastalarda tanı oranını artırabilir.
İHH ve CHARGE Sendromunun Sürekli Spektrum Hipotezi
Wu ve ark. (2025), izole İHH (idiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm) tanısı alıp daha sonra CHARGE sendromu olarak yeniden tanı alan 7 hastanın literatür taramasını yaparak, CHD7 mutasyonlarının CS ve İHH için ortak bir genetik temel olabileceğini gösterdi. 5) İHH ve CHARGE sendromunun sürekli bir spektrum oluşturabileceği öne sürülmektedir.
Traisrisilp ve ark. (2021), doğum öncesi ultrasonun ince bulgularının (kulak şekil bozukluğu, böbrek rotasyon anomalisi, sesli uyarana yanıtsızlık) CHARGE sendromu için sonografik belirteçler olabileceğini gösterdi. 2) Fetal MRI ile CNS değerlendirmesi ile kombinasyonun doğum öncesi tanı doğruluğunu artırması beklenmektedir.
Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.
Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.
Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.
Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.
Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
