CHARGE症候群

一目了然的要點

一目瞭然的要點

• CHARGE症候群是由CHD7基因突變引起的多發畸形症候群，發生率約為1/10,000至1/17,000新生兒。⁵⁾
• 病名由六大主要特徵的首字母組成：Coloboma（缺損）、Heart defects（心臟缺陷）、Atresia choanae（後鼻孔閉鎖）、Retardation（發育遲緩）、Genital anomalies（生殖器異常）、Ear abnormalities（耳朵異常）。
• 眼科方面，75%至90%的患者有缺損，最常影響脈絡膜、視網膜和視神經。¹⁾⁵⁾
• 缺損相關的視網膜剝離風險高，必須定期進行眼科追蹤。
• 5歲以下死亡率約為30%，心臟畸形和後鼻孔閉鎖的早期處理對預後至關重要。⁵⁾
• 大多數CHD7突變是新生突變，即使父母無症狀，孩子也可能發病。
• 需要多學科綜合管理，眼科、心臟科、耳鼻喉科和內分泌科應協同處理。

1. 什麼是CHARGE症候群？

CHARGE症候群是由CHD7基因（8q12.2）致病性變異引起的多發畸形症候群。1979年Hittner和Hall首次報告，1981年Pagon根據主要特徵的首字母命名為「CHARGE」。

病名代表各主要特徵：

• C：缺損（Coloboma）
• H：心臟缺陷（Heart defects）
• A：後鼻孔閉鎖（Atresia choanae）
• R：生長和發育遲緩（Retardation of growth and development）
• G：生殖器異常
• E：耳朵異常

發生率約為1/10,000至1/17,000出生，⁵⁾在日本被認定為指定難病。70-90%的患者可檢測到CHD7基因突變。¹⁾³⁾大多數突變為新發突變，但也有體染色體顯性遺傳的家族案例。

5歲以下死亡率約為30%，⁵⁾主要死因為心臟畸形、後鼻孔閉鎖和誤吸。

Q CHARGE症候群的發生頻率為何？

A

大約每1/10,000至1/17,000出生中發生一例。⁵⁾5歲以下死亡率約為30%，嚴重的心臟畸形和後鼻孔閉鎖影響預後。作為指定難病，可獲得醫療費用補助。

2. 主要症狀與臨床發現

自覺症狀

• 視力障礙：根據缺損的範圍和部位，嚴重程度不同。累及視神經或黃斑時會導致嚴重視力障礙。
• 畏光：由虹膜缺損導致的瞳孔功能異常引起。
• 聽力損失：90-95%的患者存在感音神經性聽力損失。¹⁾半規管發育不全常導致混合性聽力損失。當聽力和視力均嚴重受損時，溝通極為困難，需要早期專業復健和教育。
• 平衡功能障礙：半規管發育不全或缺失導致行走和坐位發展延遲。
• 進食困難：腦神經功能障礙和後鼻孔閉鎖導致吸吮和吞嚥困難。

臨床發現

CHARGE症候群表現為累及多器官的複合畸形。

眼（75-90%）

缺損：最常見於脈絡膜、視網膜和視神經。也可發生於虹膜和晶狀體。患病率80-90%。¹⁾⁵⁾ 視力障礙的嚴重程度取決於脈絡膜缺損的大小，大的脈絡膜缺損可合併上方視野缺損和視力障礙，需要低視力護理。

小眼球/小角膜：整個眼球發育不全。

白內障、斜視、眼球震顫：合併頻率高。屈光不正和斜視也常見。³⁾

弱視：屈光不正或眼球震顫導致的廢用性弱視成為問題。

心臟（75-85%）

法洛氏四重症：最常見的心臟畸形之一。²⁾

主動脈弓離斷/右心室雙出口：需要手術修復。²⁾

開放性動脈導管：需要早期結紮。⁴⁾⁵⁾

耳/後鼻孔

後鼻孔閉鎖：約65%出現。是新生兒期呼吸困難的原因。¹⁾

半規管發育不全/缺如：影響前庭功能和平衡感。⁵⁾

外耳形態異常：耳廓短而寬，耳垂缺失。

其他主要表現：

• 性腺功能低下：低促性腺激素性性腺功能低下見於60-80%。⁵⁾ 伴有小陰莖、隱睪、睪固酮低下。
• 生長和發育障礙：身材矮小、智力低下、語言發育遲緩
• 特徵性面容：方臉、前額突出、鼻根寬、臉部不對稱¹⁾⁵⁾

Q 脈絡膜缺損對視力有什麼影響？

A

脈絡膜缺損的影響取決於其範圍和位置。僅虹膜缺損通常只引起輕微的視力下降。脈絡膜視網膜缺損或視神經缺損可能導致嚴重的視力障礙。此外，缺損周圍的視網膜較薄，容易發生剝離，因此需要定期進行眼底檢查。

3. 病因和風險因素

CHD7基因（8q12.2）編碼染色質域解旋酶DNA結合蛋白（2997個胺基酸）。³⁾ CHD7通過染色質重塑調控眾多基因的表達，在胚胎發育早期神經嵴細胞的遷移和分化中發揮重要作用。¹⁾

最常見的突變類型是無義突變（41%）和移碼突變（32%），⁴⁾ 兩者都導致功能喪失（單倍劑量不足）。³⁾ 錯義突變與孤立性低促性腺激素性性腺功能減退症（IHH）密切相關，而無義/移碼突變往往與CHARGE症候群的整體表型相關。⁵⁾ 然而，基因型與表型的相關性並不總是明確的。⁵⁾

大多數突變是新生突變。由於親本嵌合體導致的家族內復發罕見，但仍建議進行遺傳諮詢。

關於遺傳諮詢

CHARGE症候群大多由新生突變引起，即使父母都不是攜帶者，孩子也可能發病。下一個孩子的復發風險較低，但不能排除父母生殖細胞嵌合體的可能性。患者成年後，將突變傳給後代的風險高達50%，因此建議諮詢遺傳學專家。

Q CHARGE症候群會遺傳嗎？

A

大多數病例是新生突變，即父母均無症狀，僅孩子出現突變。極少數情況下，由於父母嵌合體導致家族內復發。如果患者本人成年後生育，每個孩子有50%的機率繼承該突變。建議進行遺傳諮詢。

4. 診斷和檢查方法

臨床診斷標準

已提出多種診斷標準。

• Blake標準（1998）：結合主要症狀（缺損、後鼻孔閉鎖、半規管發育不全、特徵性外耳）和次要症狀的標準。¹⁾
• Verloes標準（2005）：將缺損、後鼻孔閉鎖、半規管發育不全這3C作為主要標準。²⁾
• Hale標準（2016）：整合CHD7基因檢測結果的最新標準。⁵⁾

遺傳學檢查

• CHD7序列分析+缺失/重複分析：首選檢查。³⁾ 陰性時進行多基因面板或外顯子組分析。
• 全基因組甲基化分析（GMA）：檢測CHD7特異性表觀遺傳特徵的新方法。³⁾ 即使標準檢查陰性也有助於診斷。
• RNA分析/微型基因檢測：用於評估功能影響不明的變異，如內含子變異。³⁾⁵⁾

影像學和電生理檢查

• 頭部MRI（評估垂體和下視丘）⁵⁾
• 顳骨CT（評估半規管發育不全和前庭發育不全）³⁾
• 心臟超音波和心電圖
• 產前超音波：心臟畸形、耳部異常、腎臟異常和生長受限可作為超音波標記。²⁾

主要鑑別診斷

CHARGE症候群表型多樣，需與其他症候群鑑別。有報導誤診為Noonan症候群長達8年的病例。¹⁾

疾病	鑑別要點
22q11.2缺失症候群	心臟畸形、免疫缺陷、低血鈣
Kabuki症候群	特徵性面容、牙齒異常、皮膚紋理異常
Kallmann症候群	嗅覺喪失+性腺功能低下。與CHARGE重疊
VACTERL聯合症	椎體、肛門、心臟、食道、腎臟、四肢畸形

5. 標準治療方法

CHARGE症候群的治療基於針對各器官畸形的多學科團隊合作。眼科、心臟外科、耳鼻喉科、內分泌科和復健科共同參與。

眼科管理

脈絡膜缺損本身：無治療方法。重點是矯正屈光不正和弱視治療。

預防視網膜剝離：對於大的缺損，可在其邊緣進行預防性雷射光凝（選擇性病例）。

視網膜剝離治療：玻璃體切除術（必要時填充矽油）。

畏光處理：佩戴遮光眼鏡。

斜視手術：在適應症病例中進行外科矯正。³⁾

全身管理

心臟畸形：根據各畸形進行外科修復（BT分流術、主動脈縮窄修復、PDA結紮等）。²⁾⁵⁾

後鼻孔閉鎖：新生兒期緊急氣道建立後，進行手術開窗。¹⁾

內分泌：低促性腺激素性性腺功能低下症採用睪固酮替代治療。³⁾⁴⁾

聽覺：評估助聽器或人工耳蝸的適應症。⁵⁾

發展支持：語言治療（ST）、物理治療（PT）、職能治療（OT）的早期介入很重要。進食困難嚴重時，透過胃造口或空腸造口進行管灌餵食。

Q 是否有方法預防與缺損相關的視網膜剝離？

A

缺損本身無法治療，但有時對大的缺損邊界進行雷射光凝以預防視網膜剝離（在選擇性病例中考慮）。如果發生視網膜剝離，需要進行玻璃體切除術。定期眼科檢查早期發現很重要。

6. 病理生理學與詳細發病機制

CHD7基因編碼由2997個胺基酸組成的染色質域解旋酶DNA結合蛋白。³⁾ CHD7蛋白整合到染色質重塑複合體中，調節增強子和超級增強子區域的組蛋白修飾和RNA聚合酶募集。¹⁾

CHD7單倍體不足（一個等位基因無功能）導致多發畸形的機制如下。¹⁾³⁾

• 對神經嵴細胞的影響：CHD7缺失損害染色質重塑，擾亂心臟（圓錐動脈幹）、臉部和耳朵發育相關基因的表達。在斑馬魚和爪蟾實驗模型中已確認對神經嵴衍生結構的影響。¹⁾
• 對GnRH神經元的影響：CHD7缺失損害GnRH（促性腺激素釋放激素）生成神經元的形成和遷移，導致FSH/LH分泌減少。這是低促性腺激素性性腺功能低下症的機制。⁴⁾
• 原發性性腺功能低下症的合併（新發現）：部分病例報告Leydig細胞類固醇合成酶（P450scc、P450 17α、3β-HSD、17β-HSD）表現降低，也合併原發性性腺功能低下。轉錄因子Ad4BP/SF-1正常，提示酶水平的選擇性障礙。此外，還確認了精子發生停滯和GCNIS（生殖細胞原位瘤）的合併。⁴⁾

關於密碼子突變類型與表現型的關係，無義/移碼突變往往與典型的CHARGE症候群表現型相關，而錯義突變則與孤立性IHH和輕症病例相關。但基因型與表現型的對應關係並非總是明確。⁵⁾

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7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

給患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可提供的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

整合體學診斷的可能性

Granadillo等人（2021）透過整合基因組甲基化分析（GMA）、全基因組定序（WGS）再分析和RNA分析的體學方法，發現了傳統基因分析無法檢測到的CHD7內含子突變（intron4 c.2239-20_2239-6del）。³⁾ GMA確認了CHD7特異的表觀遺傳特徵，RNA分析支持了單套不足。

這種方法可能提高標準基因檢測無法確定致病突變的患者的診斷率。

IHH與CHARGE症候群的連續譜假說

Wu等人（2025）對7例診斷為孤立性IHH（特發性低促性腺激素性性腺功能低下症）後重新診斷為CHARGE症候群的患者進行了文獻回顧，表明CHD7突變可能是CS和IHH的共同遺傳基礎。⁵⁾ 有觀點認為IHH和CHARGE症候群可能構成一個連續譜。

產前診斷準確性的提高

Traisrisilp等人（2021）表明，產前超音波的細微發現（耳部形態異常、腎臟旋轉異常、對聲音刺激無反應）可作為CHARGE症候群的超音波標誌物。²⁾ 結合胎兒MRI進行中樞神經系統評估，有望提高產前診斷的準確性。

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8. 參考文獻

1. Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.

2. Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.

3. Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.

4. Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.

5. Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.