Le syndrome CHARGE est un syndrome de malformations multiples causé par un variant pathogène du gène CHD7 (8q12.2). Il a été décrit pour la première fois par Hittner et Hall en 1979, et en 1981, Pagon a nommé l’acronyme « CHARGE » à partir des initiales des principales manifestations.
Le nom de la maladie correspond aux principales manifestations :
L’incidence est rapportée à environ 1/10 000 à 17 000 naissances, 5) et au Japon, elle est reconnue comme maladie rare désignée. Des mutations du gène CHD7 sont identifiées chez 70 à 90 % des patients. 1)3) La majorité des mutations sont de novo, mais il existe également des familles avec transmission autosomique dominante.
Le taux de mortalité avant l’âge de 5 ans est élevé, environ 30 %, 5) les principales causes de décès étant les malformations cardiaques, l’atrésie des choanes et l’aspiration.
QÀ quelle fréquence le syndrome CHARGE survient-il ?
A
Il survient chez environ 1 naissance sur 10 000 à 17 000. 5) Le taux de mortalité avant 5 ans est élevé, environ 30 %, et les malformations cardiaques sévères et l’atrésie des choanes influencent le pronostic. Il est désigné comme maladie rare et bénéficie d’une aide financière pour les frais médicaux.
Déficience visuelle : La sévérité varie selon l’étendue et la localisation du colobome. Une atteinte du nerf optique ou de la macula entraîne une déficience visuelle sévère.
Photophobie : Due à une anomalie de la fonction pupillaire causée par un colobome irien.
Surdité : Une surdité de perception est présente chez 90 à 95 % des patients. 1) Une surdité mixte associée à une hypoplasie des canaux semi-circulaires est également fréquente. Lorsque les déficiences auditives et visuelles sont toutes deux sévères, la communication devient extrêmement difficile, nécessitant une éducation et des soins spécialisés précoces.
Troubles de l’équilibre : L’hypoplasie ou l’absence de canaux semi-circulaires retarde le développement de la marche et de la tenue assise.
Difficultés alimentaires : En raison d’un dysfonctionnement des nerfs crâniens ou d’une atrésie des choanes, la succion et la déglutition deviennent difficiles.
Le syndrome CHARGE se manifeste par des malformations complexes touchant plusieurs organes.
Œil (75-90%)
Colobome : le plus fréquent au niveau de la choroïde, de la rétine et du nerf optique. Survient également au niveau de l’iris et du cristallin. Prévalence de 80 à 90 %. 1)5) La sévérité de la déficience visuelle dépend de la taille du défaut choroïdien ; un grand défaut choroïdien s’accompagne d’un déficit du champ visuel supérieur et d’une déficience visuelle nécessitant des soins de basse vision.
Microphtalmie / microcornée : développement insuffisant de l’ensemble du globe oculaire.
Cataracte, strabisme, nystagmus : fréquence élevée de complications. Les erreurs de réfraction et le strabisme sont également fréquents. 3)
Tétralogie de Fallot : l’une des malformations cardiaques les plus fréquentes. 2)
Interruption de l’arc aortique / DORV : nécessite une réparation chirurgicale. 2)
Persistance du canal artériel (PDA) : nécessite une ligature précoce. 4)5)
Oreille / Choanes
Atrésie des choanes : observée dans environ 65 % des cas. Provoque des difficultés respiratoires chez le nouveau-né. 1)
Hypoplasie / aplasie des canaux semi-circulaires : affecte la fonction vestibulaire et l’équilibre. 5)
Anomalies de l’oreille externe : pavillon court et large, absence de lobule.
Autres signes principaux :
Hypogonadisme : hypogonadisme hypogonadotrope observé dans 60 à 80 % des cas. 5) Associé à un micropénis, une cryptorchidie et un faible taux de testostérone.
Troubles de la croissance et du développement : petite taille, déficience intellectuelle, retard du développement du langage
Visage caractéristique : visage carré, front proéminent, racine du nez large, asymétrie faciale1)5)
QQuel est l'impact d'un colobome sur la vision ?
A
L’impact du colobome dépend de sa localisation et de son étendue. Un colobome irien isolé entraîne souvent une baisse de vision minime. Les colobomes choroïdiens ou du nerf optique peuvent provoquer une déficience visuelle sévère. De plus, la rétine autour du colobome est fine et sujette au décollement, nécessitant un examen du fond d’œil régulier.
Le gène CHD7 (8q12.2) code pour la protéine de liaison à l’ADN chromodomaine hélicase (2 997 acides aminés).3) CHD7 régule l’expression de nombreux gènes via le remodelage de la chromatine et joue un rôle essentiel dans la migration et la différenciation des cellules de la crête neurale au début du développement embryonnaire.1)
Les types de mutations les plus fréquents sont les mutations non-sens (41 %) et les décalages du cadre de lecture (32 %),4) entraînant tous une perte de fonction (haploinsuffisance).3) Les mutations faux-sens sont fortement associées à l’hypogonadisme hypogonadotrope isolé (IHH), tandis que les mutations non-sens/décalage du cadre de lecture sont plus souvent liées au phénotype complet du syndrome CHARGE.5) Cependant, la corrélation génotype-phénotype n’est pas toujours claire.5)
La majorité des mutations surviennent de novo. Des cas familiaux récurrents dus à un mosaïcisme parental existent rarement, d’où la recommandation d’un conseil génétique.
QLe syndrome CHARGE est-il héréditaire ?
A
La plupart des cas sont de novo, sans symptômes chez les parents. Rarement, un mosaïcisme parental entraîne une récurrence familiale. Un patient adulte ayant des enfants a 50 % de risque de transmettre la mutation. Un conseil génétique est recommandé.
Plusieurs critères diagnostiques ont été proposés.
Critères de Blake (1998) : combinaison de symptômes majeurs (colobome, atrésie des choanes, hypoplasie des canaux semi-circulaires, oreille externe caractéristique) et de symptômes mineurs. 1)
Critères de Verloes (2005) : les 3C (colobome, atrésie des choanes, hypoplasie des canaux semi-circulaires) sont considérés comme majeurs. 2)
Critères de Hale (2016) : critères les plus récents intégrant les résultats des tests génétiques CHD7. 5)
Analyse de séquence CHD7 + analyse des délétions/duplications : première intention. 3) En cas de négativité, passer à un panel multigénique ou à une analyse exomique.
Analyse de méthylation à l’échelle du génome (GMA) : nouvelle méthode détectant une signature épigénétique spécifique à CHD7. 3) Utile pour le diagnostic même si les tests standard sont négatifs.
Analyse ARN / Mini-gène : utilisée pour évaluer les variants dont l’impact fonctionnel est incertain, comme les variants introniques. 3)5)
IRM cérébrale (évaluation de l’hypophyse et de l’hypothalamus) 5)
Scanner des os temporaux (évaluation de l’absence de canaux semi-circulaires et de l’hypoplasie vestibulaire) 3)
Échocardiographie et électrocardiogramme
Échographie prénatale : les malformations cardiaques, anomalies de l’oreille, anomalies rénales et le retard de croissance peuvent être des marqueurs échographiques. 2)
En raison de son phénotype variable, le syndrome CHARGE doit être distingué d’autres syndromes. Des cas de diagnostic erroné avec le syndrome de Noonan pendant 8 ans ont été rapportés. 1)
Maladie
Points clés du diagnostic différentiel
Syndrome de délétion 22q11.2
Cardiopathie, déficit immunitaire, hypocalcémie
Syndrome de Kabuki
Visage caractéristique, anomalies dentaires, anomalies des crêtes cutanées
Syndrome de Kallmann
Anosmie + hypogonadisme. Chevauchement avec CHARGE
Association VACTERL
Anomalies vertébrales, anales, cardiaques, œsophagiennes, rénales, des membres
Le traitement du syndrome CHARGE repose sur une approche multidisciplinaire des malformations de chaque organe. Ophtalmologie, chirurgie cardiaque, ORL, endocrinologie et médecine de réadaptation collaborent.
Prise en charge ophtalmologique
Colobome proprement dit : Il n’existe pas de traitement. La correction des erreurs de réfraction et le traitement de l’amblyopie sont essentiels.
Prévention du décollement de la rétine : Une photocoagulation laser prophylactique peut être réalisée à la limite d’un grand colobome (cas sélectionnés).
Traitement du décollement de la rétine : Vitrectomie (avec tamponnement à l’huile de silicone si nécessaire).
Gestion de la photophobie : Port de lunettes filtrantes.
Chirurgie du strabisme : une correction chirurgicale est réalisée dans les cas appropriés. 3)
Prise en charge systémique
Cardiopathies congénitales : réparation chirurgicale selon la malformation (shunt de Blalock-Taussig, réparation de coarctation aortique, ligature du canal artériel persistant, etc.). 2)5)
Atrésie des choanes : après sécurisation des voies aériennes en urgence néonatale, une fenestration chirurgicale est réalisée. 1)
Endocrinologie : un traitement substitutif par testostérone est indiqué en cas d’hypogonadisme hypogonadotrope. 3)4)
Audition : évaluation de l’indication d’un appareil auditif ou d’un implant cochléaire. 5)
Soutien au développement : une intervention précoce par orthophonie, kinésithérapie et ergothérapie est essentielle. En cas de difficultés alimentaires sévères, une alimentation par sonde de gastrostomie ou jéjunostomie est mise en place.
QExiste-t-il un moyen de prévenir le décollement de rétine associé au colobome ?
A
Il n’existe pas de traitement du colobome lui-même, mais une photocoagulation au laser peut être réalisée en bordure des grands colobomes pour tenter de prévenir le décollement de rétine (envisagée dans des cas sélectionnés). En cas de décollement de rétine, une vitrectomie est nécessaire. Un suivi ophtalmologique régulier pour une détection précoce est important.
Le gène CHD7 code pour une protéine de liaison à l’ADN de type chromodomaine hélicase de 2 997 acides aminés. 3) La protéine CHD7 s’intègre dans des complexes de remodelage de la chromatine et régule les modifications des histones et le recrutement de l’ARN polymérase au niveau des régions enhancer et super-enhancer. 1)
Les mécanismes par lesquels l’haploinsuffisance de CHD7 (un allèle non fonctionnel) provoque des malformations multiples sont les suivants : 1)3)
Effet sur les cellules de la crête neurale : le déficit en CHD7 perturbe le remodelage de la chromatine, ce qui altère l’expression des gènes impliqués dans le développement du cœur (cône artériel), du visage et de l’oreille. Des modèles expérimentaux chez le poisson zèbre et le xénope ont confirmé l’impact sur les structures dérivées de la crête neurale. 1)
Effet sur les neurones à GnRH : le déficit en CHD7 perturbe la formation et la migration des neurones producteurs de GnRH (hormone de libération des gonadotrophines), entraînant une diminution de la sécrétion de FSH/LH. C’est le mécanisme de l’hypogonadisme hypogonadotrope. 4)
Association d’un hypogonadisme primaire (nouvelle donnée) : dans certains cas, une diminution de l’expression des enzymes de stéroïdogenèse des cellules de Leydig (P450scc, P450 17α, 3β-HSD, 17β-HSD) a été rapportée, entraînant également un hypogonadisme primaire. Le facteur de transcription Ad4BP/SF-1 est normal, suggérant un trouble sélectif au niveau enzymatique. De plus, un arrêt de la spermatogenèse et une association avec un GCNIS (tumeur germinale intratubulaire) ont été confirmés. 4)
Concernant la relation entre le type de mutation codon et le phénotype, les mutations non-sens/décalage du cadre de lecture sont plus susceptibles d’être corrélées au phénotype typique du syndrome CHARGE, tandis que les mutations faux-sens sont associées à l’IHH isolé ou aux cas bénins. Cependant, la corrélation génotype-phénotype n’est pas toujours claire. 5)
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Granadillo et al. (2021) ont découvert une mutation intronique de CHD7 (intron4 c.2239-20_2239-6del) non détectable par l’analyse génétique conventionnelle, grâce à une approche omique intégrée combinant analyse de méthylation à l’échelle du génome (GMA), réanalyse du séquençage complet du génome (WGS) et analyse de l’ARN. 3) La GMA a confirmé une signature épigénétique spécifique à CHD7, et l’analyse de l’ARN a corroboré l’haploinsuffisance.
Cette méthode pourrait améliorer le taux de diagnostic chez les patients dont la mutation causale n’est pas identifiée par les tests génétiques standard.
Hypothèse du spectre continu entre IHH et syndrome CHARGE
Wu et al. (2025) ont effectué une revue de la littérature de 7 cas de patients initialement diagnostiqués avec un IHH isolé (hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique) puis rediagnostiqués avec un syndrome CHARGE, montrant que les mutations de CHD7 peuvent constituer une base génétique commune entre le CS et l’IHH. 5) Il a été suggéré que l’IHH et le syndrome CHARGE pourraient former un spectre continu.
Amélioration de la précision du diagnostic prénatal
Traisrisilp et al. (2021) ont montré que des signes échographiques subtils (anomalies de l’oreille, rotation rénale anormale, absence de réponse à la stimulation acoustique) peuvent servir de marqueurs sonographiques du syndrome CHARGE. 2) La combinaison avec l’évaluation du SNC par IRM fœtale devrait améliorer la précision du diagnostic prénatal.
Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.
Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.
Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.
Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.
Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.
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