Синдром CHARGE

Ключевые моменты с первого взгляда

Синдром CHARGE — это синдром множественных пороков развития, вызванный мутацией гена CHD7, встречающийся примерно у 1 из 10 000–17 000 новорожденных. ⁵⁾
Название болезни образовано от первых букв шести основных признаков: Coloboma, Heart defects, Atresia choanae, Retardation, Genital anomalies, Ear abnormalities.
Офтальмологически колобома выявляется в 75–90% случаев, чаще всего поражаются сосудистая оболочка, сетчатка и зрительный нерв. ¹⁾⁵⁾
Риск отслойки сетчатки, связанной с колобомой, высок, поэтому необходимо регулярное офтальмологическое наблюдение.
Смертность в возрасте до 5 лет составляет около 30%, и раннее лечение пороков сердца и атрезии хоан влияет на прогноз. ⁵⁾
Большинство мутаций CHD7 являются de novo (новыми мутациями) и могут возникать, даже если у родителей нет симптомов.
Необходимо мультидисциплинарное ведение с участием офтальмологии, кардиологии, оториноларингологии и эндокринологии.

1. Что такое синдром CHARGE?

Синдром CHARGE — это синдром множественных пороков развития, вызванный патогенным вариантом гена CHD7 (8q12.2). Впервые описан Hittner и Hall в 1979 году, а в 1981 году Pagon предложил аббревиатуру «CHARGE» по первым буквам основных признаков.

Название болезни отражает каждый из основных признаков:

C : Coloboma (колобома глаза)
H : Heart defects (пороки сердца)
A : Atresia choanae (атрезия хоан)
R : Retardation of growth and development (задержка роста и развития)
G: Аномалии половых органов
E: Аномалии уха

Заболеваемость составляет примерно 1 на 10 000–17 000 рождений, ⁵⁾ и в Японии оно признано редким заболеванием. Мутации гена CHD7 выявляются у 70–90% пациентов. ¹⁾³⁾ Большинство мутаций являются de novo, но существуют также семьи с аутосомно-доминантным наследованием.

Смертность в возрасте до 5 лет высокая, около 30%, ⁵⁾ основными причинами смерти являются пороки сердца, атрезия хоан и аспирация.

Q Как часто встречается синдром CHARGE?

Он встречается примерно у 1 из 10 000–17 000 рождений. ⁵⁾ Смертность в возрасте до 5 лет высокая, около 30%, и тяжелые пороки сердца и атрезия хоан влияют на прогноз. Он признан редким заболеванием и получает финансовую поддержку на медицинские расходы.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Нарушение зрения: Степень тяжести варьирует в зависимости от размера и расположения колобомы. При вовлечении зрительного нерва или макулы возникает тяжелое нарушение зрения.
Светобоязнь: Возникает из-за нарушения функции зрачка вследствие колобомы радужки.
Потеря слуха: Нейросенсорная тугоухость наблюдается у 90–95% пациентов. ¹⁾ Также часто встречается смешанная тугоухость, связанная с гипоплазией полукружных каналов. Когда и слух, и зрение严重 нарушены, общение становится крайне затруднительным, что требует раннего специализированного ухода и обучения.
Нарушения равновесия: Из-за гипоплазии или отсутствия полукружных каналов задерживается развитие ходьбы и сидения.
Трудности с кормлением: Вследствие дисфункции черепных нервов или атрезии хоан сосание и глотание затруднены.

Клинические признаки

Синдром CHARGE проявляется множественными пороками развития, затрагивающими несколько органов.

Глаза (75-90%)

Колобома: наиболее часто встречается в сосудистой оболочке, сетчатке и зрительном нерве. Также возникает в радужке и хрусталике. Распространенность 80–90%. ¹⁾⁵⁾ Тяжесть нарушения зрения зависит от размера дефекта сосудистой оболочки; при большом дефекте возникают дефект верхнего поля зрения и нарушение зрения, требующие коррекции слабовидения.

Микрофтальмия / микрокорнеа: недоразвитие всего глазного яблока.

Катаракта, косоглазие, нистагм: высокая частота сочетания. Также часто встречаются аномалии рефракции и косоглазие. ³⁾

Амблиопия: депривационная амблиопия вследствие аномалий рефракции или нистагма представляет проблему.

Сердце (75-85%)

Тетрада Фалло: один из наиболее частых пороков сердца. ²⁾

Перерыв дуги аорты / DORV: требуется хирургическая коррекция. ²⁾

Открытый артериальный проток (ОАП): требуется ранняя перевязка. ⁴⁾⁵⁾

Ухо / хоаны

Атрезия хоан: наблюдается примерно в 65% случаев. Вызывает затруднение дыхания у новорожденных. ¹⁾

Гипоплазия / аплазия полукружных каналов: влияет на вестибулярную функцию и равновесие. ⁵⁾

Аномалии наружного уха: короткая и широкая ушная раковина, отсутствие мочки.

Другие основные признаки:

Гипогонадизм: гипогонадотропный гипогонадизм наблюдается в 60–80% случаев. ⁵⁾ Сопровождается микропенисом, крипторхизмом и низким уровнем тестостерона.
Нарушения роста и развития: низкий рост, снижение интеллекта, задержка речевого развития
Характерное лицо: квадратное лицо, выступающий лоб, широкая переносица, асимметрия лица¹⁾⁵⁾

Q Как колобома влияет на зрение?

Влияние колобомы зависит от ее расположения и размера. Изолированная колобома радужки обычно вызывает лишь незначительное снижение зрения. Колобомы сосудистой оболочки или зрительного нерва могут приводить к тяжелым нарушениям зрения. Кроме того, сетчатка вокруг колобомы истончена и склонна к отслойке, поэтому необходимы регулярные осмотры глазного дна.

3. Причины и факторы риска

Ген CHD7 (8q12.2) кодирует хромодомен-хеликазный ДНК-связывающий белок (2997 аминокислот).³⁾ CHD7 регулирует экспрессию многих генов посредством ремоделирования хроматина и играет важную роль в миграции и дифференцировке клеток нервного гребня на ранних этапах эмбрионального развития.¹⁾

Наиболее частыми типами мутаций являются нонсенс-мутации (41%) и мутации со сдвигом рамки считывания (32%),⁴⁾ обе приводят к потере функции (гаплонедостаточности).³⁾ Миссенс-мутации чаще ассоциированы с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом (IHH), тогда как нонсенс/сдвиг рамки чаще связаны с полным фенотипом синдрома CHARGE.⁵⁾ Однако корреляция генотип-фенотип не всегда очевидна.⁵⁾

Большинство мутаций возникают de novo. Редко встречаются семейные случаи из-за мозаицизма у родителей, поэтому рекомендуется генетическое консультирование.

Q Передается ли синдром CHARGE по наследству?

Большинство случаев являются de novo, без симптомов у родителей. Редко встречаются семейные случаи из-за мозаицизма у родителей. У взрослого пациента вероятность передачи мутации детям составляет 50%. Рекомендуется генетическое консультирование.

4. Диагностика и методы обследования

Клинические диагностические критерии

Было предложено несколько диагностических критериев.

Критерии Блейка (1998) : комбинация больших симптомов (колобома, атрезия хоан, гипоплазия полукружных каналов, характерное наружное ухо) и малых симптомов. ¹⁾
Критерии Верлоэса (2005) : 3C (колобома, атрезия хоан, гипоплазия полукружных каналов) считаются основными. ²⁾
Критерии Хейла (2016) : новейшие критерии, объединяющие результаты генетического тестирования CHD7. ⁵⁾

Генетические исследования

Секвенирование CHD7 + анализ делеций/дупликаций : первый выбор. ³⁾ При отрицательном результате переходят к мультигенной панели или экзомному анализу.
Полногеномный анализ метилирования (GMA) : новый метод выявления специфической эпигенетической сигнатуры CHD7. ³⁾ Полезен для диагностики даже при отрицательных стандартных тестах.
Анализ РНК / мини-генный анализ : используется для оценки вариантов с неясным функциональным влиянием, таких как интронные варианты. ³⁾⁵⁾

Визуализация и электрофизиологические исследования

МРТ головы (оценка гипофиза и гипоталамуса) ⁵⁾
КТ височных костей (оценка аплазии полукружных каналов и гипоплазии преддверия) ³⁾
Эхокардиография и ЭКГ
Пренатальное УЗИ: пороки сердца, аномалии уха, почечные аномалии и задержка роста могут быть сонографическими маркерами. ²⁾

Основные дифференциальные диагнозы

Из-за разнообразного фенотипа синдрома CHARGE важно отличать его от других синдромов. Сообщалось о случаях ошибочного диагноза синдрома Нунан в течение 8 лет. ¹⁾

Заболевание	Точки дифференциальной диагностики
Синдром делеции 22q11.2	Порок сердца, иммунодефицит, гипокальциемия
Синдром Кабуки	Характерное лицо, аномалии зубов, аномалии кожных гребешков
Синдром Каллмана	Аносмия + гипогонадизм. Перекрытие с CHARGE
Ассоциация VACTERL	Позвоночные, анальные, сердечные, пищеводные, почечные, конечностные аномалии

5. Стандартное лечение

Лечение синдрома CHARGE основано на мультидисциплинарном командном подходе к порокам каждого органа. Офтальмология, кардиохирургия, оториноларингология, эндокринология и реабилитационная медицина сотрудничают.

Офтальмологическое ведение

Колобома сама по себе : Лечения нет. Коррекция аномалий рефракции и лечение амблиопии являются основными.

Профилактика отслойки сетчатки : Профилактическая лазерная коагуляция может быть выполнена на границе большой колобомы (выборочные случаи).

Лечение отслойки сетчатки : Витрэктомия (при необходимости с тампонадой силиконовым маслом).

Борьба со светобоязнью : Ношение солнцезащитных очков.

Хирургия косоглазия : в соответствующих случаях проводится хирургическая коррекция. ³⁾

Системное лечение

Пороки сердца : хирургическая коррекция в зависимости от порока (шунт Блелока-Тауссиг, коррекция коарктации аорты, перевязка ОАП и др.). ²⁾⁵⁾

Атрезия хоан : после экстренного обеспечения проходимости дыхательных путей в неонатальном периоде проводится хирургическое вскрытие. ¹⁾

Эндокринология : при гипогонадотропном гипогонадизме проводится заместительная терапия тестостероном. ³⁾⁴⁾

Слух : оценивается показание к слуховому аппарату или кохлеарному импланту. ⁵⁾

Поддержка развития : важна ранняя логопедическая, физическая и трудотерапия. При тяжелых нарушениях кормления проводится зондовое питание через гастростому или еюностому.

Q Существует ли способ предотвратить отслойку сетчатки, связанную с колобомой?

Лечения самой колобомы не существует, но при больших колобомах может быть выполнена лазерная коагуляция по краю для предотвращения отслойки сетчатки (рассматривается в отдельных случаях). При возникновении отслойки сетчатки необходима витрэктомия. Важны регулярные осмотры офтальмолога для раннего выявления.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Ген CHD7 кодирует ДНК-связывающий белок хромодомен-хеликазу, состоящий из 2997 аминокислот. ³⁾ Белок CHD7 входит в состав комплексов ремоделирования хроматина и регулирует модификации гистонов и рекрутирование РНК-полимеразы в областях энхансеров и суперэнхансеров. ¹⁾

Механизмы, с помощью которых гаплонедостаточность CHD7 (один аллель не функционирует) вызывает множественные пороки развития, следующие: ¹⁾³⁾

Влияние на клетки нервного гребня : дефицит CHD7 нарушает ремоделирование хроматина, что приводит к нарушению экспрессии генов, участвующих в развитии сердца (артериальный конус), лица и уха. На экспериментальных моделях zebrafish и Xenopus подтверждено влияние на структуры, производные от клеток нервного гребня. ¹⁾
Влияние на GnRH-нейроны : дефицит CHD7 нарушает формирование и миграцию нейронов, продуцирующих GnRH (гонадотропин-рилизинг-гормон), что приводит к снижению секреции ФСГ/ЛГ. Это механизм гипогонадотропного гипогонадизма. ⁴⁾
Сочетание с первичным гипогонадизмом (новые данные) : в некоторых случаях сообщалось о снижении экспрессии ферментов стероидогенеза (P450scc, P450 17α, 3β-HSD, 17β-HSD) в клетках Лейдига, что также приводит к первичному гипогонадизму. Транскрипционный фактор Ad4BP/SF-1 нормален, что предполагает селективное нарушение на уровне ферментов. Кроме того, подтверждены остановка сперматогенеза и сочетание с GCNIS (интратубулярная герминогенная неоплазия). ⁴⁾

Что касается взаимосвязи между типом кодонной мутации и фенотипом, нонсенс/мутации со сдвигом рамки считывания чаще коррелируют с типичным фенотипом синдрома CHARGE, тогда как миссенс-мутации ассоциированы с изолированным ИГГ или легкими случаями. Однако корреляция генотип-фенотип не всегда очевидна. ⁵⁾

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Потенциал интегрированной омиксной диагностики

Granadillo и соавт. (2021) обнаружили интронную мутацию CHD7 (intron4 c.2239-20_2239-6del), не выявляемую стандартным генетическим анализом, с помощью интегрированного омиксного подхода, включающего полногеномный анализ метилирования (GMA), повторный анализ полногеномного секвенирования (WGS) и анализ РНК. ³⁾ GMA подтвердил специфическую для CHD7 эпигенетическую сигнатуру, а анализ РНК подтвердил гаплонедостаточность.

Этот метод может повысить частоту диагностики у пациентов, у которых стандартные генетические тесты не выявляют причинной мутации.

Гипотеза непрерывного спектра между ИГГ и синдромом CHARGE

Wu и соавт. (2025) провели обзор литературы по 7 случаям пациентов, первоначально диагностированных с изолированным ИГГ (идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм) и впоследствии передиагностированных с синдромом CHARGE, показав, что мутации CHD7 могут быть общей генетической основой для CS и ИГГ. ⁵⁾ Было высказано предположение, что ИГГ и синдром CHARGE могут образовывать непрерывный спектр.

Повышение точности пренатальной диагностики

Traisrisilp и соавт. (2021) показали, что тонкие пренатальные ультразвуковые признаки (аномалии уха, аномальная ротация почек, отсутствие реакции на акустическую стимуляцию) могут служить сонографическими маркерами синдрома CHARGE. ²⁾ Ожидается, что комбинация с оценкой ЦНС с помощью МРТ плода повысит точность пренатальной диагностики.

8. Ссылки

Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.
Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.
Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.
Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.
Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.