Hội chứng CHARGE

Các điểm chính trong nháy mắt

Hội chứng CHARGE là hội chứng dị tật bẩm sinh đa cơ quan do đột biến gen CHD7, xảy ra ở khoảng 1/10.000–17.000 ca sinh. ⁵⁾
Tên bệnh được ghép từ chữ cái đầu của 6 dấu hiệu chính: Coloboma (khuyết mắt), Heart defects (dị tật tim), Atresia choanae (tịt lỗ mũi sau), Retardation (chậm phát triển), Genital anomalies (dị tật sinh dục), Ear abnormalities (bất thường tai).
Về nhãn khoa, khuyết mắt (coloboma) gặp ở 75–90% trường hợp, trong đó hắc mạc, võng mạc và thần kinh thị giác thường bị ảnh hưởng nhất. ¹⁾⁵⁾
Nguy cơ bong võng mạc liên quan đến khuyết mắt cao, do đó cần theo dõi nhãn khoa định kỳ.
Tỷ lệ tử vong trước 5 tuổi khoảng 30%, và việc xử trí sớm dị tật tim và tịt lỗ mũi sau ảnh hưởng đến tiên lượng. ⁵⁾
Hầu hết các đột biến CHD7 là đột biến mới (de novo), do đó trẻ có thể mắc bệnh ngay cả khi bố mẹ không có triệu chứng.
Quản lý đa chuyên khoa là cần thiết, với sự phối hợp giữa nhãn khoa, tim mạch, tai mũi họng và nội tiết.

1. Hội chứng CHARGE là gì

Hội chứng CHARGE là hội chứng dị tật bẩm sinh đa cơ quan do biến thể bệnh lý ở gen CHD7 (8q12.2). Lần đầu tiên được báo cáo bởi Hittner và Hall vào năm 1979, và năm 1981 Pagon đã đặt tên viết tắt “CHARGE” từ chữ cái đầu của các dấu hiệu chính.

Tên bệnh chỉ từng dấu hiệu chính:

C: Coloboma (khuyết mắt)
H: Heart defects (dị tật tim)
A: Atresia choanae (tịt lỗ mũi sau)
R: Retardation of growth and development (chậm phát triển thể chất và tinh thần)
G: Genital anomalies (bất thường cơ quan sinh dục)
E: Ear abnormalities (bất thường tai)

Tỷ lệ mắc được báo cáo khoảng 1/10.000 đến 17.000 ca sinh, ⁵⁾ và tại Nhật Bản, bệnh được công nhận là bệnh hiếm gặp chỉ định. Đột biến gen CHD7 gây bệnh được xác định ở 70-90% bệnh nhân. ¹⁾³⁾ Phần lớn đột biến là de novo (đột biến mới), nhưng cũng có các gia đình di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường.

Tỷ lệ tử vong trước 5 tuổi khoảng 30%, ⁵⁾ với các nguyên nhân chính là dị tật tim, teo lỗ mũi sau và hít sặc.

Q Hội chứng CHARGE xảy ra với tần suất như thế nào?

Xảy ra với tỷ lệ khoảng 1/10.000 đến 17.000 ca sinh. ⁵⁾ Tỷ lệ tử vong trước 5 tuổi khoảng 30%, và dị tật tim nặng cùng teo lỗ mũi sau ảnh hưởng lớn đến tiên lượng. Bệnh được hỗ trợ chi phí y tế như một bệnh hiếm gặp chỉ định.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Suy giảm thị lực: Mức độ nặng nhẹ khác nhau tùy theo phạm vi và vị trí của u nguyên bào mạch. Nếu liên quan đến thần kinh thị giác hoặc điểm vàng, sẽ dẫn đến suy giảm thị lực nghiêm trọng.
Sợ ánh sáng: Do rối loạn chức năng đồng tử gây ra bởi u nguyên bào mạch mống mắt.
Mất thính lực: Mất thính lực thần kinh giác quan gặp ở 90-95% bệnh nhân. ¹⁾ Mất thính lực hỗn hợp liên quan đến giảm sản ống bán khuyên cũng thường gặp. Khi cả mất thính lực và thị lực đều nặng, giao tiếp trở nên cực kỳ khó khăn, đòi hỏi can thiệp giáo dục và trị liệu chuyên biệt sớm.
Rối loạn thăng bằng: Giảm sản hoặc bất sản ống bán khuyên gây chậm phát triển khả năng đi và giữ tư thế ngồi.
Khó khăn khi ăn: Do rối loạn chức năng thần kinh sọ hoặc teo lỗ mũi sau, việc bú và nuốt trở nên khó khăn.

Dấu hiệu lâm sàng

Hội chứng CHARGE biểu hiện các dị tật bẩm sinh phức tạp liên quan đến nhiều cơ quan.

Mắt (75-90%)

U bướu mắt (Coloboma): Thường gặp nhất ở hắc mạc-võng mạc và thần kinh thị giác. Cũng xảy ra ở mống mắt và thể thủy tinh. Tỷ lệ mắc 80-90%. ¹⁾⁵⁾ Mức độ nghiêm trọng của suy giảm thị lực phụ thuộc vào kích thước của khuyết tật hắc mạc; nếu khuyết tật hắc mạc lớn, sẽ gây ra khiếm khuyết thị trường trên và suy giảm thị lực, cần chăm sóc thị lực kém.

Nhãn cầu nhỏ và giác mạc nhỏ: Sự phát triển không đầy đủ của toàn bộ nhãn cầu.

Đục thủy tinh thể, lác, rung giật nhãn cầu: Tần suất biến chứng cao. Tật khúc xạ và lác cũng thường gặp. ³⁾

Nhược thị: Nhược thị do không sử dụng do tật khúc xạ hoặc rung giật nhãn cầu là một vấn đề.

Tim (75-85%)

Tứ chứng Fallot: Một trong những dị tật tim phổ biến nhất. ²⁾

Gián đoạn quai động mạch chủ, DORV: Cần phẫu thuật sửa chữa. ²⁾

Còn ống động mạch (PDA): Cần thắt sớm. ⁴⁾⁵⁾

Tai và lỗ mũi sau

Teo lỗ mũi sau: Gặp ở khoảng 65% trường hợp. Gây khó thở ở trẻ sơ sinh. ¹⁾

Giảm sản hoặc bất sản ống bán khuyên: Ảnh hưởng đến chức năng tiền đình và thăng bằng. ⁵⁾

Bất thường hình dạng tai ngoài: Tai ngắn và rộng, không có dái tai.

Các phát hiện chính khác:

Suy sinh dục: Suy sinh dục do giảm gonadotropin gặp ở 60-80% trường hợp. ⁵⁾ Kèm theo dương vật nhỏ, tinh hoàn ẩn, và testosterone thấp.
Rối loạn tăng trưởng và phát triển: Thấp lùn, suy giảm chức năng trí tuệ, chậm phát triển ngôn ngữ
Khuôn mặt đặc trưng: Mặt vuông, trán nhô, sống mũi rộng, bất đối xứng khuôn mặt¹⁾⁵⁾

Q U nhãn (coloboma) ảnh hưởng đến thị lực như thế nào?

Ảnh hưởng của u nhãn phụ thuộc vào phạm vi và vị trí. Nếu chỉ có u nhãn mống mắt, thị lực thường giảm nhẹ. U nhãn hắc mạc-võng mạc hoặc u nhãn thần kinh thị giác có thể gây suy giảm thị lực nghiêm trọng. Ngoài ra, vùng võng mạc xung quanh u nhãn mỏng và dễ bong, do đó cần khám đáy mắt định kỳ.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Gen CHD7 (8q12.2) mã hóa protein chromodomain helicase liên kết DNA (2.997 axit amin).³⁾ CHD7 điều hòa biểu hiện của nhiều gen thông qua tái cấu trúc chromatin và đóng vai trò thiết yếu trong sự di chuyển và biệt hóa của tế bào mào thần kinh trong giai đoạn đầu phát triển phôi.¹⁾

Các loại đột biến phổ biến nhất là đột biến vô nghĩa (41%) và đột biến dịch khung (32%),⁴⁾ cả hai đều dẫn đến mất chức năng (haploinsufficiency).³⁾ Đột biến sai nghĩa (missense) liên quan chặt chẽ với suy sinh dục giảm gonadotropin đơn độc (IHH), trong khi đột biến vô nghĩa/dịch khung có xu hướng liên quan đến kiểu hình toàn bộ của hội chứng CHARGE.⁵⁾ Tuy nhiên, mối tương quan kiểu gen-kiểu hình không phải lúc nào cũng rõ ràng.⁵⁾

Phần lớn các đột biến xảy ra de novo (mới). Các trường hợp tái phát trong gia đình do hiện tượng khảm ở cha mẹ hiếm khi xảy ra, do đó tư vấn di truyền được khuyến nghị.

Q Hội chứng CHARGE có di truyền không?

Phần lớn các trường hợp là de novo, trong đó cha mẹ không có triệu chứng và đột biến chỉ xảy ra ở trẻ. Hiếm khi có tái phát trong gia đình do khảm ở cha mẹ. Nếu bệnh nhân trưởng thành và có con, có 50% khả năng đứa trẻ thừa hưởng cùng đột biến. Nên thực hiện tư vấn di truyền.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Tiêu chuẩn Chẩn đoán Lâm sàng

Một số tiêu chuẩn chẩn đoán đã được đề xuất.

Tiêu chuẩn Blake (1998): Kết hợp các triệu chứng chính (u nguyên bào mạch, teo lỗ mũi sau, giảm sản ống bán khuyên, tai ngoài đặc trưng) và triệu chứng phụ. ¹⁾
Tiêu chuẩn Verloes (2005): Coi 3C (u nguyên bào mạch, teo lỗ mũi sau, giảm sản ống bán khuyên) là triệu chứng chính. ²⁾
Tiêu chuẩn Hale (2016): Tiêu chuẩn mới nhất tích hợp kết quả xét nghiệm gen CHD7. ⁵⁾

Xét nghiệm di truyền

Phân tích trình tự CHD7 + phân tích mất đoạn/lặp đoạn: Lựa chọn đầu tiên. ³⁾ Nếu âm tính, chuyển sang bảng gen đa gen hoặc phân tích exome.
Phân tích methyl hóa toàn bộ hệ gen (GMA): Phương pháp mới phát hiện dấu hiệu biểu sinh đặc hiệu CHD7. ³⁾ Hữu ích cho chẩn đoán ngay cả khi xét nghiệm tiêu chuẩn âm tính.
Phân tích RNA và Xét nghiệm Mini-Gene: Được sử dụng để đánh giá các biến thể có tác động chức năng không rõ ràng, như biến thể intron. ³⁾⁵⁾

Xét nghiệm hình ảnh và điện sinh lý

MRI sọ não (đánh giá tuyến yên và vùng dưới đồi) ⁵⁾
CT xương thái dương (đánh giá bất sản ống bán khuyên và giảm sản tiền đình) ³⁾
Siêu âm tim và điện tâm đồ
Siêu âm trước sinh: Dị tật tim, bất thường tai, bất thường thận và hạn chế tăng trưởng có thể là dấu hiệu siêu âm. ²⁾

Chẩn đoán phân biệt chính

Do kiểu hình đa dạng của hội chứng CHARGE, cần phân biệt với các hội chứng khác. Đã có báo cáo về trường hợp chẩn đoán nhầm là hội chứng Noonan trong 8 năm. ¹⁾

Bệnh	Điểm phân biệt
Hội chứng mất đoạn 22q11.2	Dị tật tim, suy giảm miễn dịch, hạ canxi máu
Hội chứng Kabuki	Khuôn mặt đặc trưng, bất thường răng, bất thường vân da
Hội chứng Kallmann	Mất khứu giác + suy sinh dục. Chồng lấn với CHARGE
Liên hợp VACTERL	Dị tật đốt sống, hậu môn, tim, thực quản, thận, chi

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Điều trị hội chứng CHARGE dựa trên cách tiếp cận nhóm đa chuyên khoa cho các dị tật từng cơ quan. Bác sĩ nhãn khoa, phẫu thuật tim, tai mũi họng, nội tiết và phục hồi chức năng phối hợp với nhau.

Quản lý nhãn khoa

Bản thân u nguyên bào mạch: Không có phương pháp điều trị. Trọng tâm là điều chỉnh tật khúc xạ và điều trị nhược thị.

Phòng ngừa bong võng mạc: Có thể thực hiện quang đông laser dự phòng ở ranh giới u nguyên bào mạch lớn (trường hợp chọn lọc).

Điều trị bong võng mạc: Cắt dịch kính (có bơm dầu silicon nếu cần).

Xử trí chứng sợ ánh sáng: Đeo kính chống chói.

Phẫu thuật lác: Ở những trường hợp có chỉ định, tiến hành chỉnh hình phẫu thuật. ³⁾

Quản lý toàn thân

Dị tật tim: Phẫu thuật sửa chữa tùy theo từng dị tật (shunt Blalock-Taussig, sửa hẹp eo động mạch chủ, thắt ống động mạch, v.v.). ²⁾⁵⁾

Tịt lỗ mũi sau: Sau khi đảm bảo đường thở khẩn cấp ở giai đoạn sơ sinh, tiến hành mở thông bằng phẫu thuật. ¹⁾

Nội tiết: Trong suy sinh dục do giảm gonadotropin, tiến hành liệu pháp thay thế testosterone. ³⁾⁴⁾

Thính giác: Đánh giá chỉ định máy trợ thính hoặc ốc tai điện tử. ⁵⁾

Hỗ trợ phát triển: Can thiệp sớm bằng trị liệu ngôn ngữ, vật lý trị liệu và hoạt động trị liệu rất quan trọng. Trong trường hợp khó ăn nặng, tiến hành nuôi ăn qua sonde bằng cách mở thông dạ dày hoặc hỗng tràng.

Q Có cách nào để phòng ngừa bong võng mạc liên quan đến u nhãn (coloboma) không?

Không có phương pháp điều trị cho bản thân u nhãn, nhưng trong một số trường hợp chọn lọc, có thể thực hiện quang đông laser ở ranh giới của u nhãn lớn để ngăn ngừa bong võng mạc. Nếu bong võng mạc xảy ra, cần phải cắt dịch kính. Khám mắt định kỳ để phát hiện sớm là rất quan trọng.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Gen CHD7 mã hóa protein liên kết DNA chromodomain helicase gồm 2997 axit amin. ³⁾ Protein CHD7 được tích hợp vào phức hợp tái cấu trúc chromatin, điều hòa sửa đổi histone và sự huy động RNA polymerase tại các vùng tăng cường và siêu tăng cường. ¹⁾

Cơ chế mà tình trạng haploinsufficiency (một alen không hoạt động) của CHD7 gây ra đa dị tật như sau: ¹⁾³⁾

Ảnh hưởng lên tế bào mào thần kinh: Thiếu hụt CHD7 làm rối loạn tái cấu trúc chromatin, phá vỡ biểu hiện gen liên quan đến phát triển tim (hành động mạch thân), mặt và tai. Ảnh hưởng lên cấu trúc có nguồn gốc từ tế bào mào thần kinh đã được xác nhận trong mô hình thí nghiệm trên cá ngựa vằn và Xenopus. ¹⁾
Ảnh hưởng lên tế bào thần kinh GnRH: Thiếu hụt CHD7 làm suy giảm sự hình thành và di chuyển của tế bào thần kinh sản xuất GnRH, dẫn đến giảm tiết FSH/LH. Đây là cơ chế của suy sinh dục do giảm gonadotropin. ⁴⁾
Biến chứng suy sinh dục nguyên phát (phát hiện mới): Trong một số trường hợp, đã ghi nhận giảm biểu hiện của các enzyme tổng hợp steroid ở tế bào Leydig (P450scc, P450 17α, 3β-HSD, 17β-HSD), dẫn đến biến chứng suy sinh dục nguyên phát. Yếu tố phiên mã Ad4BP/SF-1 bình thường, gợi ý rối loạn chọn lọc ở mức enzyme. Ngoài ra, cũng xác nhận tình trạng ngừng sinh tinh và biến chứng GCNIS (tân sinh tế bào mầm tại chỗ). ⁴⁾

Về mối quan hệ giữa loại đột biến codon và kiểu hình, đột biến vô nghĩa/dịch khung có xu hướng tương quan với kiểu hình điển hình của hội chứng CHARGE, trong khi đột biến sai nghĩa có liên quan đến IHH đơn độc và các trường hợp nhẹ. Tuy nhiên, tương quan kiểu gen - kiểu hình không phải lúc nào cũng rõ ràng. ⁵⁾

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Tiềm năng chẩn đoán omics tích hợp

Granadillo và cộng sự (2021) đã phát hiện một đột biến intron CHD7 (intron4 c.2239-20_2239-6del) không thể phát hiện bằng phân tích di truyền thông thường, sử dụng phương pháp omics tích hợp kết hợp phân tích methyl hóa toàn bộ hệ gen (GMA), phân tích lại giải trình tự toàn bộ hệ gen (WGS) và phân tích RNA. ³⁾ GMA xác nhận dấu ấn biểu sinh đặc hiệu CHD7, và phân tích RNA hỗ trợ tình trạng thiếu hụt đơn bội.

Phương pháp này có thể cải thiện tỷ lệ chẩn đoán ở những bệnh nhân không thể xác định được đột biến nguyên nhân bằng xét nghiệm di truyền tiêu chuẩn.

Giả thuyết phổ liên tục giữa IHH và hội chứng CHARGE

Wu và cộng sự (2025) đã xem xét 7 trường hợp trong y văn nơi bệnh nhân được chẩn đoán IHH (suy sinh dục do giảm gonadotropin vô căn) được chẩn đoán lại là hội chứng CHARGE, và chỉ ra rằng đột biến CHD7 có thể là nền tảng di truyền chung giữa CS và IHH. ⁵⁾ Người ta đề xuất rằng IHH và hội chứng CHARGE có thể tạo thành một phổ liên tục.

Cải thiện độ chính xác chẩn đoán trước sinh

Traisrisilp và cộng sự (2021) đã chỉ ra rằng các phát hiện siêu âm trước sinh tinh tế (bất thường hình dạng tai, xoay thận bất thường, không đáp ứng với kích thích âm thanh) có thể là dấu hiệu siêu âm cho hội chứng CHARGE. ²⁾ Sự kết hợp với đánh giá hệ thần kinh trung ương bằng MRI thai nhi được kỳ vọng sẽ cải thiện độ chính xác chẩn đoán trước sinh.

8. Tài liệu tham khảo

Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.
Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.
Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.
Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.
Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.