Sindrom CHARGE

Poin-poin penting sekilas

Poin-poin Penting Sekilas

• Sindrom CHARGE adalah sindrom malformasi multipel akibat mutasi gen CHD7, terjadi pada sekitar 1/10.000–17.000 kelahiran. ⁵⁾
• Nama penyakit berasal dari huruf awal enam temuan utama: Coloboma, Heart defects, Atresia choanae, Retardation, Genital anomalies, Ear abnormalities.
• Secara oftalmologis, koloboma ditemukan pada 75–90% kasus, dengan koroid, retina, dan saraf optik paling sering terkena. ¹⁾⁵⁾
• Risiko ablasi retina terkait koloboma tinggi, sehingga pemantauan oftalmologis rutin sangat penting.
• Angka kematian sebelum usia 5 tahun sekitar 30%, dan penanganan dini kelainan jantung serta atresia koana memengaruhi prognosis. ⁵⁾
• Sebagian besar mutasi CHD7 bersifat de novo (mutasi baru), sehingga anak dapat terkena meskipun orang tua tidak bergejala.
• Manajemen multidisiplin sangat penting, dengan kerja sama antara dokter mata, jantung, THT, dan endokrinologi.

1. Apa itu Sindrom CHARGE

Sindrom CHARGE adalah sindrom malformasi multipel yang disebabkan oleh varian patogenik pada gen CHD7 (8q12.2). Pertama kali dilaporkan oleh Hittner dan Hall pada tahun 1979, dan pada tahun 1981 Pagon menamai akronim “CHARGE” dari huruf awal temuan utama.

Nama penyakit menunjukkan masing-masing temuan utama:

• C: Coloboma (koloboma)
• H: Heart defects (kelainan jantung)
• A: Atresia choanae (atresia koana)
• R: Retardation of growth and development (keterlambatan pertumbuhan dan perkembangan)
• G: Genital anomalies (kelainan alat kelamin)
• E: Ear abnormalities (kelainan telinga)

Insiden dilaporkan sekitar 1 per 10.000 hingga 17.000 kelahiran, ⁵⁾ dan di Jepang telah ditetapkan sebagai penyakit langka tertentu. Mutasi gen CHD7 penyebab ditemukan pada 70-90% pasien. ¹⁾³⁾ Sebagian besar mutasi bersifat de novo (mutasi baru), tetapi ada juga keluarga dengan pola pewarisan autosomal dominan.

Angka kematian sebelum usia 5 tahun sekitar 30%, ⁵⁾ dengan penyebab utama berupa kelainan jantung, atresia koana, dan aspirasi.

Q Seberapa sering sindrom CHARGE terjadi?

A

Terjadi pada sekitar 1 per 10.000 hingga 17.000 kelahiran. ⁵⁾ Angka kematian sebelum usia 5 tahun sekitar 30%, dan kelainan jantung berat serta atresia koana sangat memengaruhi prognosis. Penyakit ini memenuhi syarat untuk mendapatkan dukungan biaya medis sebagai penyakit langka tertentu.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

• Gangguan penglihatan: Tingkat keparahan bervariasi tergantung luas dan lokasi koloboma. Jika melibatkan saraf optik atau makula, akan menyebabkan gangguan penglihatan berat.
• Fotofobia: Disebabkan oleh disfungsi pupil akibat koloboma iris.
• Gangguan pendengaran: Gangguan pendengaran sensorineural ditemukan pada 90-95% pasien. ¹⁾ Gangguan pendengaran campuran terkait hipoplasia kanalis semisirkularis juga sering terjadi. Jika gangguan pendengaran dan penglihatan sama-sama berat, komunikasi menjadi sangat sulit, sehingga diperlukan intervensi pendidikan dan terapi khusus sejak dini.
• Gangguan keseimbangan: Hipoplasia atau agenesis kanalis semisirkularis menyebabkan keterlambatan dalam berjalan dan mempertahankan posisi duduk.
• Kesulitan makan: Akibat disfungsi saraf kranial atau atresia koana, menyusu dan menelan menjadi sulit.

Temuan klinis

Sindrom CHARGE menunjukkan kelainan bawaan multipel yang melibatkan banyak organ.

Mata (75-90%)

Koloboma: Paling sering pada koroid-retina dan saraf optik. Juga terjadi pada iris dan lensa. Prevalensi 80-90%. ¹⁾⁵⁾ Tingkat keparahan gangguan penglihatan tergantung pada ukuran defek koroid; jika defek koroid besar, terjadi defek lapang pandang superior dan gangguan penglihatan, sehingga diperlukan perawatan low vision.

Mikroftalmia dan Mikrokornea: Keterbelakangan pertumbuhan seluruh bola mata.

Katarak, Strabismus, Nistagmus: Frekuensi komplikasi tinggi. Kelainan refraksi dan strabismus juga sering terjadi. ³⁾

Amblyopia: Amblyopia disuse akibat kelainan refraksi atau nistagmus menjadi masalah.

Jantung (75-85%)

Tetralogi Fallot: Salah satu kelainan jantung yang paling sering. ²⁾

Interupsi arkus aorta, DORV: Memerlukan perbaikan bedah. ²⁾

Duktus arteriosus paten (PDA): Memerlukan ligasi dini. ⁴⁾⁵⁾

Telinga dan Koana

Atresia koana: Ditemukan pada sekitar 65% kasus. Menyebabkan kesulitan bernapas pada neonatus. ¹⁾

Hipoplasia atau aplasia kanalis semisirkularis: Mempengaruhi fungsi vestibular dan keseimbangan. ⁵⁾

Anomali bentuk telinga luar: Daun telinga pendek dan lebar, tanpa lobus.

Temuan utama lainnya:

• Hipogonadisme: Hipogonadisme hipogonadotropik ditemukan pada 60-80% kasus. ⁵⁾ Disertai mikropenis, kriptorkismus, dan testosteron rendah.
• Gangguan pertumbuhan dan perkembangan: Perawakan pendek, penurunan fungsi intelektual, keterlambatan perkembangan bicara
• Wajah khas: Wajah persegi, dahi menonjol, pangkal hidung lebar, asimetri wajah¹⁾⁵⁾

Q Apa pengaruh koloboma terhadap penglihatan?

A

Pengaruh koloboma tergantung pada luas dan lokasinya. Jika hanya koloboma iris, penurunan penglihatan biasanya ringan. Koloboma koroid-retina atau koloboma saraf optik dapat menyebabkan gangguan penglihatan berat. Selain itu, retina di sekitar koloboma tipis dan mudah terlepas, sehingga diperlukan pemeriksaan fundus secara teratur.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen CHD7 (8q12.2) mengkode protein kromodomain helikase pengikat DNA (2.997 asam amino).³⁾ CHD7 mengatur ekspresi banyak gen melalui remodeling kromatin dan memainkan peran penting dalam migrasi dan diferensiasi sel krista neuralis pada awal perkembangan embrio.¹⁾

Jenis mutasi yang paling sering adalah mutasi nonsense (41%) dan mutasi pergeseran kerangka (32%),⁴⁾ keduanya menyebabkan hilangnya fungsi (haploinsufficiency).³⁾ Mutasi missense sangat terkait dengan hipogonadisme hipogonadotropik terisolasi (IHH), sedangkan mutasi nonsense/pergeseran kerangka cenderung terkait dengan fenotip sindrom CHARGE secara keseluruhan.⁵⁾ Namun, korelasi genotip-fenotip tidak selalu jelas.⁵⁾

Sebagian besar mutasi terjadi secara de novo (baru). Kasus kekambuhan dalam keluarga akibat mosaikisme orang tua jarang terjadi, sehingga konseling genetik dianjurkan.

Tentang konseling genetik

Sindrom CHARGE sebagian besar disebabkan oleh mutasi de novo, dan anak dapat terkena meskipun kedua orang tua bukan pembawa. Risiko kekambuhan pada anak berikutnya rendah, tetapi kemungkinan mosaikisme sel germinal orang tua tidak dapat dikesampingkan. Jika pasien sudah dewasa, risiko genetik pada anaknya mencapai 50%, sehingga disarankan berkonsultasi dengan dokter spesialis genetik.

Q Apakah sindrom CHARGE bersifat genetik?

A

Sebagian besar kasus adalah de novo, di mana orang tua tidak menunjukkan gejala dan mutasi hanya terjadi pada anak. Jarang terjadi kekambuhan dalam keluarga akibat mosaikisme orang tua. Jika pasien dewasa dan memiliki anak, ada kemungkinan 50% anak mewarisi mutasi yang sama. Dianjurkan untuk menjalani konseling genetik.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis Klinis

Beberapa kriteria diagnosis telah diusulkan.

• Kriteria Blake (1998): Kombinasi gejala mayor (koloboma, atresia koana, hipoplasia kanalis semisirkularis, telinga luar yang khas) dan gejala minor. ¹⁾
• Kriteria Verloes (2005): Menetapkan 3C (koloboma, atresia koana, hipoplasia kanalis semisirkularis) sebagai gejala mayor. ²⁾
• Kriteria Hale (2016): Kriteria terbaru yang mengintegrasikan hasil tes gen CHD7. ⁵⁾

Pemeriksaan Genetik

• Analisis sekuensing CHD7 + analisis delesi/duplikasi: Pilihan pertama. ³⁾ Jika negatif, lanjut ke panel multi-gen atau analisis eksom.
• Analisis metilasi genomik luas (GMA): Metode baru untuk mendeteksi tanda epigenetik spesifik CHD7. ³⁾ Berguna untuk diagnosis meskipun tes standar negatif.
• Analisis RNA dan Uji Mini-Gene: Digunakan untuk mengevaluasi varian dengan dampak fungsional yang tidak jelas, seperti varian intronik. ³⁾⁵⁾

Pemeriksaan Pencitraan dan Elektrofisiologi

• MRI kepala (evaluasi hipofisis dan hipotalamus) ⁵⁾
• CT tulang temporal (evaluasi agenesis kanalis semisirkularis dan hipoplasia vestibulum) ³⁾
• Ekokardiografi dan elektrokardiografi
• Ultrasonografi prenatal: Kelainan jantung, kelainan telinga, kelainan ginjal, dan hambatan pertumbuhan dapat menjadi penanda sonografik. ²⁾

Diagnosis Banding Utama

Karena fenotip CHARGE syndrome yang beragam, penting untuk membedakannya dari sindrom lain. Kasus misdiagnosis sebagai sindrom Noonan selama 8 tahun telah dilaporkan. ¹⁾

Penyakit	Poin Diferensiasi
Sindrom delesi 22q11.2	Kelainan jantung, defisiensi imun, hipokalsemia
Sindrom Kabuki	Wajah khas, kelainan gigi, kelainan tekstur kulit
Sindrom Kallmann	Anosmia + hipogonadisme. Tumpang tindih dengan CHARGE
Asosiasi VACTERL	Kelainan vertebra, anus, jantung, esofagus, ginjal, ekstremitas

5. Terapi Standar

Pengobatan sindrom CHARGE didasarkan pada pendekatan tim multidisiplin untuk kelainan setiap organ. Dokter mata, bedah jantung, THT, endokrinologi, dan rehabilitasi bekerja sama.

Manajemen Oftalmologi

Koloboma itu sendiri: Tidak ada pengobatan. Fokus pada koreksi kelainan refraksi dan terapi ambliopia.

Pencegahan ablasi retina: Fotokoagulasi laser profilaksis dapat dilakukan pada batas koloboma besar (kasus terpilih).

Terapi ablasi retina: Vitrektomi (dengan pengisian minyak silikon jika perlu).

Penanganan fotofobia: Penggunaan kacamata pelindung cahaya.

Operasi strabismus: Pada kasus yang sesuai, dilakukan koreksi bedah. ³⁾

Manajemen Sistemik

Kelainan jantung: Perbaikan bedah sesuai dengan masing-masing kelainan (shunt Blalock-Taussig, perbaikan koarktasio aorta, ligasi PDA, dll). ²⁾⁵⁾

Atresia koana: Setelah pengamanan jalan napas darurat pada masa neonatus, dilakukan pembukaan bedah. ¹⁾

Endokrin: Pada hipogonadisme hipogonadotropik, dilakukan terapi penggantian testosteron. ³⁾⁴⁾

Pendengaran: Evaluasi indikasi alat bantu dengar atau implan koklea. ⁵⁾

Dukungan perkembangan: Intervensi dini melalui terapi wicara, fisioterapi, dan terapi okupasi sangat penting. Pada kesulitan makan yang berat, dilakukan pemberian makanan melalui selang gastrostomi atau jejunostomi.

Q Apakah ada cara untuk mencegah ablasi retina yang terkait dengan koloboma?

A

Tidak ada pengobatan untuk koloboma itu sendiri, tetapi pada kasus selektif, fotokoagulasi laser pada batas koloboma besar dapat dilakukan untuk mencegah ablasi retina. Jika ablasi retina terjadi, diperlukan vitrektomi. Pemeriksaan mata rutin untuk deteksi dini sangat penting.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci

Gen CHD7 mengkode protein pengikat DNA kromodomain helikase yang terdiri dari 2997 asam amino. ³⁾ Protein CHD7 terintegrasi ke dalam kompleks remodeling kromatin, mengatur modifikasi histon dan rekrutmen RNA polimerase di daerah enhancer dan super-enhancer. ¹⁾

Mekanisme haploinsufisiensi CHD7 (satu alel tidak berfungsi) yang menyebabkan malformasi multipel adalah sebagai berikut: ¹⁾³⁾

• Efek pada sel krista neural: Defisiensi CHD7 mengganggu remodeling kromatin, sehingga mengacaukan ekspresi gen yang terlibat dalam perkembangan jantung (konus arteriosus trunkus), wajah, dan telinga. Efek pada struktur yang berasal dari sel krista neural telah dikonfirmasi dalam model eksperimental zebrafish dan Xenopus. ¹⁾
• Efek pada neuron GnRH: Defisiensi CHD7 mengganggu pembentukan dan migrasi neuron penghasil GnRH, menyebabkan penurunan sekresi FSH/LH. Ini adalah mekanisme hipogonadisme hipogonadotropik. ⁴⁾
• Komplikasi hipogonadisme primer (temuan baru): Pada beberapa kasus, dilaporkan penurunan ekspresi enzim sintesis steroid di sel Leydig (P450scc, P450 17α, 3β-HSD, 17β-HSD), yang menyebabkan komplikasi hipogonadisme primer. Faktor transkripsi Ad4BP/SF-1 normal, menunjukkan gangguan selektif pada tingkat enzim. Selain itu, terkonfirmasi juga terhentinya spermatogenesis dan komplikasi GCNIS (neoplasia sel germinal in situ). ⁴⁾

Mengenai hubungan antara tipe mutasi kodon dan fenotipe, mutasi nonsense/frameshift cenderung berkorelasi dengan fenotipe khas sindrom CHARGE, sedangkan mutasi missense dilaporkan terkait dengan IHH terisolasi dan kasus ringan. Namun, korelasi genotipe-fenotipe tidak selalu jelas. ⁵⁾

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Potensi Diagnosis Omik Terintegrasi

Granadillo dkk. (2021) menemukan mutasi intron CHD7 (intron4 c.2239-20_2239-6del) yang tidak terdeteksi oleh analisis genetik konvensional, menggunakan pendekatan omik terintegrasi yang menggabungkan analisis metilasi genom (GMA), re-analisis sekuensing genom utuh (WGS), dan analisis RNA. ³⁾ GMA mengonfirmasi tanda epigenetik spesifik CHD7, dan analisis RNA mendukung haploinsufisiensi.

Metode ini berpotensi meningkatkan tingkat diagnosis pada pasien yang mutasi penyebabnya tidak dapat diidentifikasi dengan tes genetik standar.

Hipotesis Spektrum Kontinu IHH dan Sindrom CHARGE

Wu dkk. (2025) melakukan tinjauan literatur terhadap 7 kasus di mana pasien yang didiagnosis dengan IHH (hipogonadisme hipogonadotropik idiopatik) kemudian didiagnosis ulang dengan sindrom CHARGE, dan menunjukkan bahwa mutasi CHD7 dapat menjadi dasar genetik bersama antara CS dan IHH. ⁵⁾ Diusulkan bahwa IHH dan sindrom CHARGE mungkin membentuk spektrum yang kontinu.

Peningkatan Akurasi Diagnosis Prenatal

Traisrisilp dkk. (2021) menunjukkan bahwa temuan ultrasonografi prenatal yang halus (kelainan bentuk telinga, rotasi ginjal abnormal, tidak responsif terhadap rangsangan suara) dapat menjadi penanda sonografi untuk sindrom CHARGE. ²⁾ Kombinasi dengan penilaian SSP menggunakan MRI janin diharapkan dapat meningkatkan akurasi diagnosis prenatal.

---

8. Referensi

1. Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.

2. Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.

3. Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.

4. Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.

5. Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.