Neurofibromatosis

Poin Penting Sekilas

Intisari Penyakit Ini

• Neurofibromatosis (NF) adalah penyakit genetik dominan autosomal yang termasuk dalam sindrom neurokutan.
• NF1 (penyakit von Recklinghausen) adalah yang paling umum, dengan prevalensi 1 dari 3.000–5.000 orang.
• Pada NF1, nodul Lisch (hamartoma iris) adalah temuan okular yang paling sering, ditemukan pada lebih dari 90% kasus.
• Glioma optik terjadi pada sekitar 15–20% pasien NF1 dan dapat menyebabkan gangguan penglihatan pada anak-anak.
• NF2 ditandai dengan schwannoma vestibular bilateral, dan dapat disertai katarak juvenil atau hamartoma retina.
• Sekitar 50% pasien tidak memiliki riwayat keluarga dan mengalami mutasi baru (de novo).
• Inhibitor MEK (selumetinib dan mirdametinib) telah disetujui untuk neurofibroma pleksiformis yang tidak dapat dioperasi.

1. Apa itu Neurofibromatosis?

Neurofibromatosis (NF) adalah salah satu sindrom neurokutan (phakomatosis) yang memengaruhi organ yang berasal dari ektoderm (sistem saraf pusat, kulit, dan mata). NF terbagi menjadi dua tipe utama: NF1 dan NF2.

NF1 (Penyakit von Recklinghausen)

NF1 adalah tipe yang paling sering. Prevalensinya sekitar 1 dari 3.000–5.000 orang, dengan pola pewarisan dominan autosomal. Gen penyebab NF1 terletak pada kromosom 17q11.2 dan mengkode protein penekan tumor neurofibromin. Neurofibromin mengatur beberapa jalur sinyal seperti Ras/RAF/MEK/ERK dan Akt/mTOR, dan hilangnya fungsinya menyebabkan pembentukan tumor¹⁾.

Sekitar 50% pasien mengalami mutasi baru (de novo mutation) dan tidak memiliki riwayat keluarga ¹⁾. NF1 memiliki penetrasi hampir sempurna, tetapi terdapat variasi fenotip yang besar antar individu.

NF2

NF2 lebih jarang daripada NF1. Prevalensinya sekitar 1 per 25.000 orang. Gen penyebab NF2 terletak pada kromosom 22q12 dan mengkode protein merlin. Merlin mengatur jalur sinyal hilir yang terlibat dalam proliferasi sel seperti PI3K dan MAP kinase.

Q Apa perbedaan NF1 dan NF2?

A

NF1 ditandai dengan neurofibroma kulit, bercak café-au-lait, nodul Lisch, dan sering disertai glioma optik. NF2 ditandai dengan schwannoma vestibular bilateral (tumor saraf pendengaran) dan sering disertai katarak juvenil. Gen penyebabnya juga berbeda (kromosom 17 dan 22), sehingga harus dianggap sebagai penyakit yang terpisah.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Pada NF1, gejala mata seringkali tidak terasa. Nodul Lisch sendiri tidak bergejala. Gejala berikut dapat menjadi pemicu kunjungan ke dokter mata:

• Penurunan penglihatan: Gangguan penglihatan progresif akibat glioma optik. Pada anak-anak sering ditemukan melalui strabismus.
• Proptosis: Akibat tumor orbita (neurofibroma pleksiformis, glioma optik).
• Pembengkakan kelopak mata: Deformitas kelopak mata khas berbentuk S akibat neurofibroma pleksiformis.

Pada NF2, gejala yang dominan terkait schwannoma vestibular seperti gangguan pendengaran, tinnitus, ketidakseimbangan, dan vertigo. Penurunan penglihatan disebabkan oleh katarak atau meningioma selubung optik.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Temuan mata pada NF1

Nodul Lisch: Nodul iris multipel berwarna coklat muda dengan batas tegas (hamartoma). Terdapat pada lebih dari 90% kasus NF1, dan dua atau lebih nodul memiliki nilai diagnostik tinggi. Jumlahnya meningkat seiring usia, dan hampir semua kasus ditemukan pada usia 20 tahun.

Glioma optik: Terjadi pada sekitar 15-20% kasus. Merupakan pilocytic astrocytoma jinak, sebagian besar muncul sebelum usia 10 tahun. Seringkali asimtomatik, tetapi dapat menyebabkan atrofi saraf optik dan gangguan penglihatan.

Lesi kelopak dan orbita: Pembengkakan dan ptosis kelopak mata akibat neurofibroma pleksiformis. Defek tulang orbita (displasia tulang sfenoid).

Temuan retina: Jarang ditemukan hamartoma astrositik. Mungkin juga terlihat peningkatan serabut saraf bermielin.

Glaukoma: Ada tipe kongenital (unilateral) dan tipe onset lambat. Pada anak-anak dapat menyebabkan buftalmos.

Temuan okular NF2

Katarak: Katarak kortikal berbentuk baji pada usia muda sudah terlihat sejak lahir, dan kemudian berkembang menjadi kekeruhan subkapsular posterior.

Temuan retina: Terlihat hamartoma epitel pigmen dan membran epiretinal secara sporadis.

Meningioma selubung saraf optik: Dapat menyertai NF2. Menyebabkan penurunan progresif ketajaman dan lapang pandang.

Nodul Lisch: Berbeda dengan NF1, pada NF2 jarang ditemukan.

Manifestasi sistemik NF1 meliputi: bercak café-au-lait, bintik-bintik seperti lentigo di aksila/inguinal, neurofibroma kulit, neurofibroma pleksiformis, lesi tulang (defek tulang sfenoid, skoliosis, sendi palsu).

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Faktor Genetik

Baik NF1 maupun NF2 menunjukkan pewarisan autosomal dominan.

• NF1: Mutasi kehilangan fungsi pada gen NF1 di 17q11.2. Sekitar 50% adalah mutasi de novo ¹⁾. Defisiensi neurofibromin menyebabkan aktivasi konstan jalur Ras, mengakibatkan proliferasi sel yang tidak terkendali.
• NF2: Mutasi pada gen NF2 di 22q12. Akibat kehilangan fungsi merlin.

Risiko Tumor Ganas Terkait NF1

Pasien NF1 memiliki peningkatan risiko terkena tumor jinak dan ganas.

• Tumor Ganas Selubung Saraf Perifer (MPNST): Terjadi pada sekitar 2% pasien NF1⁴⁾. Transformasi ganas dari neurofibroma pleksiformis merupakan jalur utama. Pertumbuhan cepat dan munculnya nyeri merupakan tanda kecurigaan keganasan.
• Leukemia Mielomonositik Juvenil (JMML): Pasien NF1 memiliki risiko 300–350 kali lebih tinggi terkena JMML²⁾. Inaktivasi bialelik NF1 ditemukan pada 86,1% sel JMML²⁾.
• Glioma Optik: Terjadi pada 15–20% kasus NF1.

Kelainan Pembuluh Darah

Pada NF1, dapat terjadi proliferasi sel spindel dinding pembuluh darah dan displasia otot polos akibat defisiensi neurofibromin⁵⁾. Stenosis vaskular, oklusi, aneurisma, pseudoaneurisma, dan fistula arteriovenosa telah dilaporkan. Ruptur pembuluh darah merupakan penyebab kematian kedua terbanyak setelah tumor ganas pada pasien NF1 muda⁵⁾.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

• NF1 adalah penyakit genetik dan tidak ada cara pencegahan. Jika ada riwayat keluarga, konsultasikan dengan konselor genetik.
• Jika dicurigai NF1 pada anak, lanjutkan pemeriksaan mata rutin (terutama skrining nodul Lisch dan glioma optik).
• Pada kasus hanya dengan nodul Lisch, dianjurkan pemeriksaan setahun sekali; pada kasus dengan glioma optik, dianjurkan setiap 3 bulan.
• Jika muncul pertumbuhan cepat atau nyeri baru pada tumor kulit, segera konsultasi ke spesialis karena kemungkinan keganasan.

Q Apakah NF1 diturunkan? Bagaimana pengaruhnya pada anak?

A

NF1 adalah penyakit autosomal dominan, dengan probabilitas pewarisan dari orang tua yang terkena ke anak sebesar 50%. Namun, sekitar setengah kasus terjadi karena mutasi baru (de novo) tanpa riwayat keluarga¹⁾. Penetrasinya hampir 100%, tetapi tingkat keparahan gejala sangat bervariasi bahkan dalam satu keluarga.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria diagnosis NF1

Menurut kriteria diagnosis NIH (Institut Kesehatan Nasional AS), diperlukan dua atau lebih dari tujuh item berikut:

Item	Isi
1	6 atau lebih bercak café-au-lait
2	2 atau lebih neurofibroma atau 1 neurofibroma pleksiformis
3	Bintik-bintik seperti freckle di ketiak atau selangkangan
4	Glioma optik
5	2 atau lebih nodul Lisch
6	Lesi tulang yang khas
7	Kerabat derajat pertama NF1

Bercak café-au-lait: sebelum pubertas diameter ≥5 mm, setelah pubertas diameter ≥15 mm. Sekitar setengah pasien dengan mutasi NF1 sporadis tidak memenuhi kriteria diagnostik hingga usia 1 tahun, sehingga pemantauan tahunan dianjurkan hingga sekitar usia 8 tahun ¹⁾.

Kriteria diagnostik Perhimpunan Dermatologi Jepang (2008) juga mengadopsi 7 item yang sama.

Kriteria Diagnostik NF2

NF2 didiagnosis dengan memenuhi salah satu kriteria berikut:

• Schwannoma vestibular bilateral sebelum usia 70 tahun
• Schwannoma vestibular unilateral + kerabat derajat pertama NF2
• Dua atau lebih dari: meningioma, schwannoma, glioma, katarak + kerabat derajat pertama atau schwannoma vestibular unilateral

Pemeriksaan Pencitraan

• CT: Evaluasi tumor intraorbita. Berguna untuk memastikan pembesaran silindris saraf optik dan defek tulang orbita.
• MRI: Optimal untuk evaluasi glioma optik. Tampak hipointens pada T1-weighted, dan mengalami peningkatan kontras dengan Gd-DTPA. MRI otak menunjukkan FASI (focal areas of signal intensity) pada lebih dari 90% pasien NF1 ⁸⁾.
• Potensial bangkitan visual (VEP): Digunakan untuk mendeteksi kerusakan saraf optik.

Diagnosis Banding

• Sindrom Legius: Menunjukkan bercak café-au-lait dan lentigines, tetapi tidak terdapat neurofibroma.
• Sindrom Noonan: disertai perawakan pendek dan penyakit jantung bawaan.
• Sklerosis Tuberosa: disertai hamartoma astrositik retina, tetapi tidak ada nodul Lisch.

Q Apakah diagnosis NF1 segera ditegakkan jika terdapat bercak café-au-lait?

A

Bercak café-au-lait saja tidak dapat memastikan NF1. Orang normal pun dapat memiliki 1-3 bercak café-au-lait ¹⁾. Harus memenuhi dua atau lebih dari tujuh kriteria diagnostik NIH, dan pada anak-anak dievaluasi melalui observasi berulang.

5. Terapi Standar

Tidak ada terapi kuratif untuk neurofibromatosis. Dasar penanganannya adalah terapi simtomatik sesuai gejala organ dan observasi berkala.

Manajemen Oftalmologi

Glioma Optik

• Jika glioma terbatas pada saraf optik intraorbital dan asimtomatik, prinsipnya adalah observasi berkala dengan MRI.
• Jika terjadi penurunan penglihatan progresif atau invasi ke kiasma optikum, kemoterapi (kombinasi platinum dan vinkristin) dipertimbangkan.
• Reseksi bedah memiliki risiko tinggi kehilangan fungsi penglihatan, sehingga indikasinya dipertimbangkan secara hati-hati. Sensitivitas terhadap radioterapi rendah.
• Akhir-akhir ini, efektivitas radioterapi stereotaktik seperti IMRT dan Gamma Knife telah dilaporkan.

Lesi Orbita dan Palpebra

• Neurofibroma pleksiformis orbita sulit diangkat total dan sering berulang. Rencana terapi ditentukan dengan membandingkan derajat gangguan fungsi penglihatan dengan kerugian akibat operasi.
• Pada kasus lanjut, mungkin diperlukan eksenterasi orbita.

Glaukoma

• Pada glaukoma kongenital terkait NF1, telah dilaporkan pemasangan katup glaukoma Ahmed ¹⁾.
• Lakukan terapi obat dan bedah sesuai dengan tata laksana glaukoma biasa.

Penanganan Sistemik

Terapi Obat untuk Neurofibroma Pleksiformis

• Selumetinib: Penghambat MEK. Disetujui oleh FDA AS pada tahun 2020 untuk anak-anak NF1 (usia 2 tahun ke atas) dengan neurofibroma pleksiformis yang tidak dapat dioperasi dan bergejala.
• Mirdametinib: Penghambat MEK kedua yang disetujui FDA pada Maret 2025. Ditujukan untuk pasien NF1 anak-anak dan dewasa.

Eksisi Bedah Neurofibroma

Dipertimbangkan jika menyebabkan gangguan signifikan pada penampilan atau kualitas hidup. Dasar penanganannya adalah eksisi bedah dan diagnosis patologis.

Poin Penting dalam Penanganan

• Eksisi total lesi orbita pada neurofibromatosis sulit dilakukan dan sering kambuh. Indikasi operasi perlu ditentukan setelah mempertimbangkan dampak pada fungsi penglihatan secara menyeluruh.
• Dinding pembuluh darah pasien NF1 rapuh akibat defisiensi neurofibromin, sehingga berisiko terjadi perdarahan tak terduga selama operasi ⁵⁾.
• Neurofibroma pleksiformis dilaporkan dapat membesar selama kehamilan ⁶⁾. Pasien NF1 yang ingin hamil disarankan berkonsultasi dengan dokter spesialis sebelumnya.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Mekanisme Molekuler NF1

Neurofibromin, produk gen NF1, menekan aktivitas Ras sebagai protein pengaktif GTPase (GAP). Mutasi kehilangan fungsi pada gen NF1 menyebabkan aktivasi konstan kaskade Ras/RAF/MEK/ERK ¹⁾. Ini menjelaskan kecenderungan pembentukan tumor selubung saraf perifer dan glioma.

Neurofibromin juga terlibat dalam jalur Akt/mTOR dan AC/cAMP, mengatur proliferasi dan diferensiasi sel secara multifaset ¹⁾.

Mekanisme terjadinya lesi mata

• Nodul Lisch: Hamartoma melanosit iris. Hiperplasia melanosit membentuk nodul.
• Glioma optik: Tumor jinak (astrositoma pilocytic) yang tumbuh dari sel glia saraf optik. Terjadi pada 15-20% pasien NF1, dan 25-60% glioma optik terjadi pada pasien NF1.
• Glaukoma: Diduga obstruksi jalur aliran humor akuos oleh neurofibroma pleksiformis merupakan salah satu penyebab. Ada tipe kongenital (unilateral) dan tipe lambat.

Mekanisme lesi vaskular NF1

Defisiensi neurofibromin menyebabkan proliferasi sel spindel pada sel otot polos dinding pembuluh darah dan displasia tunika media dan intima ⁵⁾. Ini menjadi dasar terjadinya aneurisma, pseudoaneurisma, dan fistula arteriovenosa. Kelemahan dinding pembuluh darah mempersulit hemostasis setelah trauma, yang dapat menyebabkan perdarahan fatal ⁵⁾.

Mekanisme transformasi maligna

Transformasi maligna dari neurofibroma pleksiformis menjadi MPNST diduga dipicu oleh inaktivasi bialelik gen NF1 (second hit) ⁴⁾⁸⁾. Secara histologis, hilangnya H3K27me3 (trimetilasi lisin 27 histon H3) secara lengkap berguna untuk diagnosis MPNST ⁴⁾.

Dalam tinjauan sistematis oleh Meyer dkk. (2023), analisis 177 pasien NF1 menunjukkan bahwa JMML adalah subtipe leukemia yang paling umum, dan pasien dengan NF1 + xanthogranuloma juvenil memiliki tingkat komorbiditas JMML yang lebih tinggi (86,7% vs 55,1%, P=0,024) ²⁾. Inaktivasi bialelik NF1 pada sel JMML dikonfirmasi pada 86,1%.

---

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Untuk pasien: Harap baca

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Kemajuan Inhibitor MEK

Setelah selumetinib (disetujui FDA pada 2020), mirdametinib menerima persetujuan FDA pada Maret 2025 untuk pasien NF1 dengan neurofibroma pleksiformis yang tidak dapat dioperasi. Inhibitor MEK telah terbukti efektif mengecilkan tumor, memperluas pilihan pengobatan NF1.

Antibodi anti-NGF (tanezumab)

Dalam uji coba percontohan pada akhir 2024, antibodi monoklonal anti-NGF tanezumab diteliti untuk nyeri kronis akibat schwannomatosis. Pada 20 pasien, pemberian selama 12 minggu menurunkan skor nyeri (skala VAS) sebesar 30% dengan efek samping minimal. Schwannomatosis terkait mutasi SMARCB1 atau LZTR1 saat ini belum memiliki terapi yang disetujui, sehingga perkembangan di masa depan menarik untuk diamati.

Pengobatan Central Giant Cell Granuloma (CGCG)

Barut dkk. (2024) melaporkan penanganan selama 3 tahun terhadap CGCG dan neurofibroma di rahang bawah pasien NF1⁸⁾. Dilakukan tata laksana bertahap untuk CGCG: eksisi konservatif → injeksi kortikosteroid intraoseus → reseksi prosesus alveolaris, dan akhirnya sembuh tanpa kekambuhan. Dua mutasi inaktivasi gen NF1 terdeteksi dari lesi CGCG, mengonfirmasi sifat neoplasma CGCG terkait NF1.

---

8. Referensi

1. Zheng Q, Xia B, Zhao X, et al. Diagnosis of neonatal neurofibromatosis type 1: a case report and review of the literature. BMC Pediatrics. 2023;23:259.
2. Meyer SN, Vaughn A, Li Y, et al. The association between juvenile xanthogranulomas in neurofibromatosis type 1 patients and the development of leukemia: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(12):e1380-e1383.
3. Chen N, Li W, Min L, et al. Neurofibromatosis type 1 with huge intrathoracic meningoceles misdiagnosed as pleural effusion: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:303.
4. Furuzono N, Togami S, Kitazono I, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor of the cervix in an adolescent with neurofibromatosis type 1: a case report and review of literature. J Obstet Gynaecol Res. 2024;50:2372-2376.
5. Lee J, Kim Y. Life-threatening brachial artery hemorrhage and a lethal outcome in patients with neurofibromatosis type 1: two case reports and a review of the literature. J Int Med Res. 2021;49(6):1-8.
6. Odongo L, Goebeler M, Kneitz H, et al. Fatal maternal complication due to neurofibromatosis type 1-associated giant pigmented plexiform neurofibromas in pregnancy: a case report and literature review. Afri Health Sci. 2022;22(1):160-163.
7. Lin HY, Lin CC, Tsai SJ. Neurofibromatosis type 1, severe cervical spinal kyphotic deformity, and vertebral arteriovenous fistula presenting with tetraplegia: case report and literature review. Spinal Cord Ser Cases. 2022;8:78.
8. Barut O, Mukdad M, Danielsson K, et al. Giant cell granuloma and neurofibroma in the mandible of a patient with neurofibromatosis type 1: a long-term follow-up case report with radiological and surgical aspects and a review of the literature. BMC Oral Health. 2024;24:792.