A neurofibromatose (NF) é uma das síndromes neurocutâneas (facomatoses) que afetam órgãos derivados do ectoderma (sistema nervoso central, pele e olhos). A NF é dividida em dois tipos principais: NF1 e NF2.
A NF1 é o tipo mais frequente. Sua prevalência é de cerca de 1 em 3.000 a 5.000 pessoas, com herança autossômica dominante. O gene responsável NF1 está localizado no cromossomo 17q11.2 e codifica a proteína supressora tumoral neurofibromina. A neurofibromina regula múltiplas vias de sinalização, como Ras/RAF/MEK/ERK e Akt/mTOR, e sua perda de função leva à formação de tumores1).
Cerca de 50% dos pacientes apresentam mutação nova (de novo mutation) e não têm histórico familiar 1). A NF1 tem penetrância quase completa, mas há grande variabilidade fenotípica entre os indivíduos.
A NF2 é menos frequente que a NF1. A prevalência é de cerca de 1 em 25.000 pessoas. O gene responsável NF2 está localizado no cromossomo 22q12 e codifica a proteína merlin. A merlin regula vias de sinalização downstream envolvidas na proliferação celular, como PI3K e MAP quinase.
QQual a diferença entre NF1 e NF2?
A
A NF1 é caracterizada por neurofibromas cutâneos, manchas café-com-leite, nódulos de Lisch e frequentemente associada a glioma óptico. A NF2 é caracterizada por schwannoma vestibular bilateral (tumor do nervo auditivo) e frequentemente associada a catarata juvenil. Os genes responsáveis também são diferentes (cromossomos 17 e 22, respectivamente), devendo ser reconhecidas como doenças independentes.
Na NF1, os sintomas oculares são frequentemente escassos. Os nódulos de Lisch são assintomáticos. Os seguintes sintomas podem levar à consulta oftalmológica:
Baixa acuidade visual: Deficiência visual progressiva devido a glioma óptico. Em crianças, é frequentemente descoberta por estrabismo.
Proptose: Devido a tumores orbitários (neurofibroma plexiforme, glioma óptico).
Inchaço palpebral: Deformidade palpebral característica em forma de S devido a neurofibroma plexiforme.
Na NF2, predominam sintomas relacionados ao schwannoma vestibular, como perda auditiva, zumbido, instabilidade e tontura. A baixa visual é causada por catarata ou meningioma da bainha do nervo óptico.
Achados clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)
Nódulos de Lisch: Nódulos irianos múltiplos, acastanhados, de bordas nítidas (hamartomas). Estão presentes em mais de 90% dos casos de NF1, e dois ou mais têm alto valor diagnóstico. Aumentam com a idade, estando presentes em quase todos os casos por volta dos 20 anos.
Glioma óptico: Ocorre em cerca de 15-20% dos casos. É um astrocitoma pilocítico benigno, geralmente manifestando-se antes dos 10 anos. Frequentemente assintomático, mas pode causar atrofia do nervo óptico e deficiência visual.
Lesões palpebrais e orbitárias: Inchaço e ptose palpebral devido a neurofibroma plexiforme. Defeitos ósseos orbitários (displasia do osso esfenoide).
Achados retinianos: Raramente observa-se hamartoma astrocítico. Também pode haver aumento de fibras nervosas mielinizadas.
Glaucoma: Existem formas congênita (unilateral) e de início tardio. Em crianças, pode causar buftalmia.
Achados oculares da NF2
Catarata: Catarata cortical em cunha juvenil presente desde o nascimento, com progressão para opacidade subcapsular posterior mais tarde.
Achados retinianos: Hamartomas do epitélio pigmentar e membranas epirretinianas são observados esporadicamente.
Tanto NF1 quanto NF2 apresentam herança autossômica dominante.
NF1: Mutação de perda de função no gene NF1 em 17q11.2. Cerca de 50% são mutações de novo 1). A deficiência de neurofibromina leva à ativação constitutiva da via Ras, resultando em proliferação celular descontrolada.
NF2: Mutação no gene NF2 em 22q12. Devido à perda de função da merlina.
Pacientes com NF1 apresentam risco aumentado de desenvolver tumores benignos e malignos.
Tumor Maligno da Bainha do Nervo Periférico (MPNST): Ocorre em cerca de 2% dos pacientes com NF14). A transformação maligna do neurofibroma plexiforme é a principal via. Crescimento rápido e aparecimento de dor são sinais de suspeita de malignidade.
Leucemia Mielomonocítica Juvenil (JMML): Pacientes com NF1 têm risco 300–350 vezes maior de desenvolver JMML2). A inativação bialélica do NF1 foi confirmada em 86,1% das células de JMML2).
Na NF1, pode ocorrer proliferação de células fusiformes na parede vascular e displasia da musculatura lisa devido à deficiência de neurofibromina5). Estenose vascular, oclusão, aneurisma, pseudoaneurisma e fístula arteriovenosa foram relatados. A ruptura vascular é a segunda causa mais comum de morte em pacientes jovens com NF1, depois dos tumores malignos5).
QA NF1 é hereditária? Qual o impacto nas crianças?
A
A NF1 é uma doença autossômica dominante, com probabilidade de 50% de transmissão de um pai afetado para o filho. No entanto, cerca de metade dos casos ocorre por mutação nova (de novo) sem histórico familiar1). A penetrância é quase 100%, mas a gravidade dos sintomas varia muito mesmo dentro de uma mesma família.
Manchas café-com-leite: antes da puberdade, diâmetro ≥5 mm; após a puberdade, diâmetro ≥15 mm. Cerca de metade dos pacientes com mutação NF1 esporádica não preenchem os critérios diagnósticos até 1 ano de idade, portanto, recomenda-se monitoramento anual até aproximadamente 8 anos de idade 1).
Os critérios diagnósticos da Sociedade Japonesa de Dermatologia (2008) também adotam os mesmos 7 itens.
Tomografia Computadorizada (TC): Avaliação de tumores intraorbitários. Útil para confirmar alargamento cilíndrico do nervo óptico e defeitos ósseos orbitários.
Ressonância Magnética (RM): Ideal para avaliação de glioma óptico. Apresenta hipossinal em T1, com realce pelo contraste Gd-DTPA. A RM de crânio mostra áreas focais de hipersinal (FASI) em mais de 90% dos pacientes com NF18).
QSe houver manchas café-com-leite, o diagnóstico de NF1 é imediato?
A
Apenas manchas café-com-leite não confirmam NF1. Pessoas normais podem ter 1 a 3 manchas café-com-leite 1). É necessário preencher dois ou mais dos sete critérios diagnósticos do NIH, e na infância a avaliação é feita por observação repetida.
Não existe tratamento curativo para neurofibromatose. O tratamento baseia-se em terapia sintomática conforme os sintomas de cada órgão e acompanhamento regular.
O neurofibroma plexiforme orbitário é de difícil ressecção total e apresenta alta recorrência. O plano de tratamento é determinado comparando o grau de comprometimento visual com a perda cirúrgica.
Em casos avançados, pode ser necessária a exenteração orbitária.
Selumetinibe: Inibidor de MEK. Aprovado pelo FDA dos EUA em 2020 para crianças com NF1 (a partir de 2 anos) com neurofibroma plexiforme sintomático e inoperável.
Mirdametinibe: Segundo inibidor de MEK aprovado pelo FDA em março de 2025. Destinado a pacientes com NF1, crianças e adultos.
A neurofibromina, produto do gene NF1, suprime a atividade de Ras como uma proteína ativadora de GTPase (GAP). Mutações de perda de função no gene NF1 causam ativação constitutiva da cascata Ras/RAF/MEK/ERK 1). Isso explica a tendência à formação de tumores da bainha nervosa periférica e gliomas.
A neurofibromina também está envolvida nas vias Akt/mTOR e AC/cAMP, regulando de forma multifacetada a proliferação e diferenciação celular 1).
Nódulos de Lisch: Hamartoma de melanócitos da íris. A hiperplasia de melanócitos forma os nódulos.
Glioma óptico: Tumor benigno (astrocitoma pilocítico) que cresce a partir das células gliais do nervo óptico. Ocorre em 15-20% dos pacientes com NF1, e 25-60% dos gliomas ópticos ocorrem em pacientes com NF1.
Glaucoma: Acredita-se que a obstrução da via de drenagem do humor aquoso pelo neurofibroma plexiforme seja uma das causas. Existem tipos congênito (unilateral) e tardio.
A deficiência de neurofibromina causa proliferação de células fusiformes nas células musculares lisas da parede vascular e displasia da túnica média e íntima 5). Isso forma a base para o desenvolvimento de aneurismas, pseudoaneurismas e fístulas arteriovenosas. A fragilidade da parede vascular dificulta a hemostasia após trauma, podendo levar a sangramento fatal 5).
A transformação maligna de neurofibroma plexiforme para MPNST é considerada desencadeada pela inativação bialélica do gene NF1 (second hit) 4)8). Histologicamente, a perda completa de H3K27me3 (trimetilação da lisina 27 da histona H3) é útil para o diagnóstico de MPNST 4).
Na revisão sistemática de Meyer et al. (2023), a análise de 177 pacientes com NF1 mostrou que a JMML é o subtipo mais comum de leucemia, e pacientes com NF1 + xantogranuloma juvenil apresentaram maior taxa de comorbidade com JMML (86,7% vs 55,1%, P=0,024) 2). A inativação bialélica de NF1 em células JMML foi confirmada em 86,1%.
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Após o selumetinibe (aprovado pelo FDA em 2020), o mirdametinibe recebeu aprovação do FDA em março de 2025 para pacientes com NF1 portadores de neurofibromas plexiformes inoperáveis. Os inibidores de MEK demonstraram eficácia na redução tumoral, ampliando as opções terapêuticas para NF1.
Em um estudo piloto no final de 2024, o anticorpo monoclonal anti-NGF tanezumabe foi avaliado para dor crônica associada à schwannomatose. Em 20 pacientes, a administração por 12 semanas reduziu o escore de dor (escala VAS) em 30%, com efeitos colaterais mínimos. A schwannomatose relacionada a mutações em SMARCB1 ou LZTR1 atualmente não possui terapias aprovadas, tornando os desenvolvimentos futuros dignos de atenção.
Tratamento do granuloma central de células gigantes (GCCG)
Barut et al. (2024) relataram o manejo por 3 anos de um GCCG e um neurofibroma na mandíbula de um paciente com NF18). Foi realizado tratamento escalonado para o GCCG: excisão conservadora → injeção intraóssea de corticosteroides → ressecção do processo alveolar, com evolução final sem recidiva. Duas mutações inativadoras do gene NF1 foram detectadas na lesão de GCCG, confirmando a natureza neoplásica do GCCG associado à NF1.
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