Nörofibromatozis (NF), ektodermal kökenli organları (merkezi sinir sistemi, deri ve göz) etkileyen nörokütanöz sendromlardan (fakomatoz) biridir. NF1 ve NF2 olmak üzere iki tipe ayrılır.
NF1 en sık görülen tiptir. Prevalansı 3.000-5.000’de 1 olup otozomal dominant kalıtım gösterir. Sorumlu gen NF1, kromozom 17q11.2’de yer alır ve tümör baskılayıcı protein nörofibromini kodlar. Nörofibromin, Ras/RAF/MEK/ERK ve Akt/mTOR gibi birden fazla sinyal yolunu düzenler ve işlev kaybı tümör oluşumuna yol açar1).
Hastaların yaklaşık %50’si yeni mutasyon (de novo mutasyon) sonucu ortaya çıkar ve aile öyküsü yoktur 1). NF1’in penetransı neredeyse tamdır, ancak fenotipik bireysel farklılıklar büyüktür.
NF2, NF1’den daha az sıklıkta görülür. Prevalansı yaklaşık 25.000’de 1’dir. Sorumlu gen NF2, kromozom 22q12’de yer alır ve merlin proteinini kodlar. Merlin, PI3K ve MAP kinaz gibi hücre büyümesiyle ilgili aşağı akış sinyal yollarını düzenler.
QNF1 ve NF2 arasındaki fark nedir?
A
NF1, ciltte nörofibromlar, café-au-lait lekeleri ve Lisch nodülleri ile karakterizedir ve sıklıkla optik gliom ile birlikte görülür. NF2, bilateral vestibüler schwannom (işitme siniri tümörü) ile karakterizedir ve yüksek oranda juvenil katarakt eşlik eder. Sorumlu genler sırasıyla 17. ve 22. kromozomlarda farklılık gösterir ve bağımsız hastalıklar olarak kabul edilmelidir.
NF1’de çoğu durumda gözle ilgili belirtiler azdır. Lisch nodülleri kendiliğinden semptomsuzdur. Aşağıdaki belirtiler göz doktoruna başvuruya neden olabilir:
Görme azalması: Optik gliomaya bağlı ilerleyici görme bozukluğu. Çocuklarda sıklıkla şaşılık ile tespit edilir.
Göz küresinde ilerleme (proptozis): Orbita içi tümörler (pleksiform nörofibrom, optik glioma) nedeniyle.
Göz kapağı şişliği: Pleksiform nörofibromun neden olduğu karakteristik S şeklinde göz kapağı deformitesi.
NF2’de işitme kaybı, kulak çınlaması, dengesizlik ve baş dönmesi gibi vestibüler schwannom ile ilişkili belirtiler baskındır. Görme azalması katarakt veya optik sinir kılıfı menenjiomuna bağlıdır.
Lisch nodülleri: Açık kahverengi, sınırları belirgin, çok sayıda iris nodülü (hamartom). NF1’in %90’ından fazlasında görülür ve iki veya daha fazlası tanısal değere sahiptir. Yaşla birlikte sayıları artar ve yaklaşık 20 yaşında hemen hemen tüm vakalarda görülür.
Optik gliom: Yaklaşık %15-20 oranında eşlik eder. İyi huylu bir pilositik astrositomdur ve çoğunlukla 10 yaş altında ortaya çıkar. Genellikle asemptomatiktir ancak optik atrofiye ve görme bozukluğuna neden olabilir.
Göz kapağı ve orbita lezyonları: Pleksiform nörofibroma bağlı göz kapağı şişliği ve pitozu. Orbital kemik defekti (sfenoid displazi).
Retina bulguları: Nadiren yıldız şeklinde glial hamartom görülür. Miyelinli sinir liflerinde artış da olabilir.
Glokom: Konjenital (tek taraflı) ve geç başlangıçlı tipleri vardır. Çocuklarda büyük göz (buftalmi) nedenidir.
NF2'nin göz bulguları
Katarakt: Doğumdan itibaren genç tip kortikal kama şeklinde katarakt mevcuttur ve daha sonra arka subkapsüler opasite ilerler.
Retina bulguları: Pigment epitel hamartomu ve epiretinal membran seyrek olarak görülür.
Hem NF1 hem de NF2 otozomal dominant kalıtım gösterir.
NF1: 17q11.2’deki NF1 geninde fonksiyon kaybı mutasyonu. Yaklaşık %50’si de novo mutasyondur1). Nörofibromin eksikliği, Ras yolunun sürekli aktivasyonuna ve kontrolsüz hücre proliferasyonuna yol açar.
NF2: 22q12’deki NF2 geninde mutasyon. Merlin fonksiyon kaybına bağlıdır.
NF1 hastalarında iyi huylu ve kötü huylu tümör gelişme riski artar.
Malign Periferik Sinir Kılıfı Tümörü (MPNST): NF1 hastalarının yaklaşık %2’sinde görülür4). Pleksiform nörofibromdan malign dönüşüm ana yoldur. Hızlı büyüme ve ağrının ortaya çıkması malignite şüphesi için ipucudur.
Juvenil Miyelomonositik Lösemi (JMML): NF1 hastalarında JMML gelişme riski 300-350 kat daha yüksektir2). NF1’in biallelik inaktivasyonu JMML hücrelerinin %86.1’inde doğrulanmıştır2).
NF1’de nörofibromin eksikliğine bağlı olarak damar duvarında iğsi hücre proliferasyonu ve düz kas displazisi oluşabilir5). Damar darlığı, tıkanıklık, anevrizma, psödoanevrizma ve arteriyovenöz fistül bildirilmiştir. Damar yırtılması, genç NF1 hastalarında malign tümörlerden sonra ikinci en sık ölüm nedenidir5).
QNF1 kalıtsal mıdır? Çocuklar üzerindeki etkisi nedir?
A
NF1 otozomal dominant kalıtılır ve etkilenen ebeveynden çocuğa geçme olasılığı %50’dir. Ancak yaklaşık yarısı aile öyküsü olmadan yeni (de novo) mutasyonla ortaya çıkar1). Penetrans neredeyse %100’dür, ancak semptomların şiddeti aile içinde bile büyük farklılık gösterir.
Kafe au lait lekeleri, ergenlik öncesinde en az 5 mm, ergenlik sonrasında ise en az 15 mm çapında olmalıdır. Sporadik NF1 mutasyonu olan hastaların yaklaşık yarısı 1 yaşına kadar tanı kriterlerini karşılamadığından, yaklaşık 8 yaşına kadar yıllık izlem önerilir 1).
Japon Dermatoloji Derneği’nin tanı kriterleri (2008) de aynı 7 maddeyi benimsemiştir.
BT: Orbital tümörlerin değerlendirilmesi. Optik sinirin silindirik genişlemesi ve orbital kemik defektlerinin saptanmasında faydalıdır.
MRG: Optik gliom değerlendirmesi için en uygun yöntemdir. T1 ağırlıklı görüntülerde düşük sinyal, Gd-DTPA ile kontrastlanma gösterir. Beyin MRG’sinde NF1 hastalarının %90’ından fazlasında FASI (fokal sinyal intensite alanları) görülür 8).
Görsel uyarılmış potansiyeller (VEP): Optik sinir hasarının saptanmasında kullanılır.
Legius sendromu: Kafe au lait lekeleri ve çillenme ile seyreder ancak nörofibrom oluşturmaz.
Noonan sendromu: Kısa boy ve konjenital kalp hastalığı ile birlikte.
Tüberoskleroz: Retinada astrositik hamartomlar eşlik eder, ancak Lisch nodülleri görülmez.
QCafé-au-lait lekeleri varsa hemen NF1 tanısı konur mu?
A
Yalnızca café-au-lait lekeleri ile NF1 tanısı kesinleşmez. Normal kişilerde bile 1-3 café-au-lait lekesi bulunabilir1). NIH tanı kriterlerinden 7 maddeden en az 2’sinin karşılanması gerekir ve çocukluk döneminde tekrarlanan izlemlerle değerlendirilir.
Orbitanın pleksiform nörofibromu tamamen çıkarılması zordur ve nüks sıktır. Görme bozukluğunun derecesi ile cerrahi kayıp karşılaştırılarak tedavi planı belirlenir.
İlerlemiş vakalarda orbital eksenterasyon gerekebilir.
Selumetinib: Bir MEK inhibitörü. 2020 yılında ABD FDA’sı tarafından semptomatik, cerrahi olarak çıkarılamayan pleksiform nörofibromu olan NF1’li çocuklar (2 yaş ve üzeri) için onaylanmıştır.
Mirdametinib: Mart 2025’te FDA tarafından onaylanan ikinci MEK inhibitörü. Çocuk ve yetişkin NF1 hastalarını kapsar.
Nörofibromin, NF1 geninin ürünü, bir GTPaz aktive edici protein (GAP) olarak Ras aktivitesini baskılar. NF1 genindeki fonksiyon kaybı mutasyonları, Ras/RAF/MEK/ERK kaskadının sürekli aktivasyonuna yol açar 1). Bu, periferik sinir kılıfı tümörleri ve gliom oluşum eğilimini açıklar.
Nörofibromin ayrıca Akt/mTOR ve AC/cAMP yollarında da rol oynar ve hücre proliferasyonu ile farklılaşmasını çok yönlü olarak düzenler 1).
Lisch nodülleri: İrisin melanosit hamartomlarıdır. Melanosit hiperplazisi nodülleri oluşturur.
Optik gliom: Optik sinirin glial hücrelerinin (yıldız hücreler) proliferasyonu ile oluşan iyi huylu tümördür (pilositik astrositom). NF1 hastalarının %15-20’sinde görülür ve optik gliomların %25-60’ı NF1 hastalarında ortaya çıkar.
Glokom: Pleksiform nörofibromun aköz hümör çıkış yolunu tıkaması bir neden olarak kabul edilir. Konjenital (tek taraflı) ve geç başlangıçlı tipleri vardır.
Nörofibromin eksikliği, damar duvarındaki düz kas hücrelerinde iğ hücre proliferasyonuna ve media-intima displazisine neden olur 5). Bu, anevrizma, psödoanevrizma ve arteriyovenöz fistül oluşumunun temelini oluşturur. Damar duvarının zayıflaması travma sonrası hemostazı zorlaştırır ve ölümcül kanamaya yol açabilir 5).
Pleksiform nörofibromdan MPNST’ye malign dönüşümün, NF1 geninin biallelik inaktivasyonu (second hit) ile tetiklendiği düşünülmektedir 4)8). Histolojik olarak, H3K27me3’ün (histon H3 lizin 27 trimetilasyonu) tam kaybı MPNST tanısında faydalıdır 4).
Meyer ve ark. (2023) tarafından yapılan sistematik derlemede, 177 NF1 hastasının analizinde JMML en sık görülen lösemi alt tipiydi ve NF1+juvenil ksantogranülomu olan hastalarda JMML birliktelik oranı daha yüksekti (%86,7’ye karşı %55,1, P=0,024) 2). JMML hücrelerinde NF1’in biallelik inaktivasyonu %86,1 oranında doğrulandı.
7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifi (araştırma aşamasındaki raporlar)
Selumetinib’in (2020 FDA onayı) ardından, Mart 2025’te mirdametinib, ameliyat edilemeyen pleksiform nörofibromu olan NF1 hastaları için FDA onayı aldı. MEK inhibitörlerinin tümör küçültücü etkisi doğrulanmış olup, NF1 tedavi seçenekleri genişlemektedir.
2024’ün sonlarında yapılan bir pilot çalışmada, schwannomatozise bağlı kronik ağrı için anti-NGF monoklonal antikoru tanezumab incelendi. 20 hastada 12 haftalık uygulama, ağrı skorunda (VAS skalası) %30 azalma sağladı ve yan etkiler minimaldi. SMARCB1 veya LZTR1 mutasyonlarıyla ilişkili schwannomatozis için halihazırda onaylı bir tedavi bulunmamaktadır ve gelecekteki gelişmeler dikkatle izlenmektedir.
Barut ve ark. (2024), NF1’li bir hastanın alt çenesinde gelişen santral dev hücreli granülom ve nörofibromun üç yıllık yönetimini bildirdi8). CGCG için konservatif eksizyon → intrakortikal kortikosteroid enjeksiyonu → alveolar çıkıntı rezeksiyonu şeklinde aşamalı tedavi uygulandı ve sonuçta nüks olmadan iyileşme sağlandı. CGCG lezyonunda NF1 geninin iki inaktive edici mutasyonu tespit edildi ve NF1 ilişkili CGCG’nin tümöral doğası doğrulandı.
Zheng Q, Xia B, Zhao X, et al. Diagnosis of neonatal neurofibromatosis type 1: a case report and review of the literature. BMC Pediatrics. 2023;23:259.
Meyer SN, Vaughn A, Li Y, et al. The association between juvenile xanthogranulomas in neurofibromatosis type 1 patients and the development of leukemia: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(12):e1380-e1383.
Chen N, Li W, Min L, et al. Neurofibromatosis type 1 with huge intrathoracic meningoceles misdiagnosed as pleural effusion: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:303.
Furuzono N, Togami S, Kitazono I, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor of the cervix in an adolescent with neurofibromatosis type 1: a case report and review of literature. J Obstet Gynaecol Res. 2024;50:2372-2376.
Lee J, Kim Y. Life-threatening brachial artery hemorrhage and a lethal outcome in patients with neurofibromatosis type 1: two case reports and a review of the literature. J Int Med Res. 2021;49(6):1-8.
Odongo L, Goebeler M, Kneitz H, et al. Fatal maternal complication due to neurofibromatosis type 1-associated giant pigmented plexiform neurofibromas in pregnancy: a case report and literature review. Afri Health Sci. 2022;22(1):160-163.
Lin HY, Lin CC, Tsai SJ. Neurofibromatosis type 1, severe cervical spinal kyphotic deformity, and vertebral arteriovenous fistula presenting with tetraplegia: case report and literature review. Spinal Cord Ser Cases. 2022;8:78.
Barut O, Mukdad M, Danielsson K, et al. Giant cell granuloma and neurofibroma in the mandible of a patient with neurofibromatosis type 1: a long-term follow-up case report with radiological and surgical aspects and a review of the literature. BMC Oral Health. 2024;24:792.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
