Nörofibromatozis tip 1 (NF1), von Recklinghausen hastalığı olarak da bilinir. Deri ve sinirlerde multipl nörofibromlar ve karakteristik pigment lekeleri (kafe au lait lekeleri) ile karakterize, kemik ve göz lezyonları gibi çeşitli bulgular gösteren otozomal dominant kalıtımlı bir hastalıktır (fakomatoz). Sorumlu gen NF1, 17q11.2’de yer alır ve tümör baskılayıcı protein nörofibromini kodlar.
NF1, fakomatoz (phakomatosis) olarak sınıflandırılan hastalıklardan biridir ve deri, sinir sistemi ve gözü aynı anda etkiler. NF1 ve NF2’nin tamamen farklı hastalıklar olduğu bilinmektedir ve karıştırılmamalıdır.
Göz komplikasyonları olarak iris Lisch nodülleri, optik gliom, glokom ve göz kapağı ile yörünge nörofibromları sık görülür. Özellikle Lisch nodülleri NF1 hastalarının %90’ından fazlasında bulunur ve NIH tanı kriterlerinden birini oluşturur, bu nedenle göz doktoru NF1’in kesin tanısında önemli bir rol oynar. Yaşla birlikte bulguların arttığı ilerleyici bir hastalıktır ve çocukluktan itibaren sürekli göz takibi zorunludur.
NF1’in göz komplikasyonlarıyla ilişkili subjektif belirtiler, eşlik eden lezyonun türüne göre değişir.
İris Lisch nodülleri
Tanım: İris stromasında melanosit hamartomu.
Özellikler: Açık kahverengi, sınırları belirgin, çok sayıda küçük nodüller. Yarık lamba mikroskobu ile doğrulanır.
Sıklık ve önemi: NF1 vakalarının %90’ından fazlasında görülür. İki veya daha fazlasının varlığı NIH tanı kriterlerinden birini karşılar. Görme keskinliğini doğrudan etkilemez.
Optik gliom
Sıklık: NF1 vakalarının yaklaşık %15’inde optik yol gliomu (optic pathway glioma) eşlik eder.
Seyir: Çoğu asemptomatiktir. İlerleyen vakalarda optik atrofi → görme keskinliği ve görme alanı kaybı gelişir. Kiazma invazyonu da mümkündür.
Patoloji: Düşük dereceli astrositom (pilositik astrositom; WHO grade I).
Glokom
Sıklık: Göz kapağında kafe au lait lekeleri olan vakaların %50’sinde eşlik eder. Çocuklarda buftalmi (öküz gözü) nedenidir. Çoğunlukla tek taraflıdır.
Oluş mekanizması: Açı disgenezisi, siliyer cisim ve koroid kalınlaşmasına bağlı açı kapanması, açıya nörofibrom infiltrasyonu, üveal ektropiyona bağlı açı yapı anormalliği.
Sınıflandırma: Glokom Tanı ve Tedavi Kılavuzu (5. baskı) ‘Konjenital sistemik hastalıklarla ilişkili glokom’ başlığı altında yer alır1).
Göz kapağı ve orbita lezyonları
Göz kapağının pleksiform nörofibromu: Mekanik pitozise neden olur. Göz kapağını ‘torba şeklinde’ deforme edebilir.
Orbital tümörler: Optik sinir menenjiyomu, optik gliom, intraorbital nörofibrom → proptozis. Diffüz tip orbital yağ ve ekstraoküler kaslara infiltre olur.
Yüz deformitesi: Orbital ve yüz kemik deformiteleri (sfenoid kemik displazisi gibi) eşlik edebilir.
Lisch nodülleri, iris stromasında melanin hücrelerinden oluşan hamartomlardır ve görmeyi doğrudan etkilemezler. Ancak NF1 tanısı için önemli bir bulgudur; iki veya daha fazla nodülün varlığı NIH tanı kriterlerinden birini (madde 5) karşılar.
NF1, otozomal dominant (AD) kalıtım paterni gösteren kalıtsal bir hastalıktır. Sorumlu gen, 60’tan fazla ekzondan oluşan büyük bir gen olan NF1 genidir (17q11.2). NF1 geni, nörofibromin proteinini kodlar. Nörofibromin, Ras-GTPaz aktive edici protein (RasGAP) olarak işlev görür ve hücre çoğalma sinyallerini baskılayan bir tümör baskılayıcı gen ürünüdür.
NF1 mutasyonu nedeniyle nörofibromin fonksiyonunun kaybı, Ras-MAPK yolunun sürekli aktivasyonuna yol açar. Bunun sonucunda sinir sistemi, deri ve kemikte hamartom proliferasyonu meydana gelir.
Genetik özellikler:
Göz komplikasyonları için risk faktörleri:
NF1 tanısı, NIH tanı kriterlerine (7 maddeden en az 2’si) göre konur. Göz doktoru, bu kriterlerden Lisch nodülleri (madde 5) ve optik gliom (madde 4) olmak üzere iki maddenin değerlendirilmesinde önemli bir role sahiptir.
NIH tanı kriterlerinin 7 maddesi aşağıda verilmiştir.
| Madde | Kriter |
|---|---|
| 1. Café-au-lait lekeleri | Ergenlik öncesi: ≥6 adet, en büyük çap ≥5 mm / Ergenlik sonrası: ≥6 adet, en büyük çap ≥15 mm |
| 2. Nörofibrom | 2 veya daha fazla nörofibrom veya 1 veya daha fazla pleksiform nörofibrom |
| 3. Aksiller/kasık çillenmesi | Aksilla ve kasıkta çil benzeri pigment lekeleri (fil derisi kalınlaşması) |
| 4. Optik gliom | Optik yol gliomu |
| 5. Lisch nodülleri | 2 veya daha fazla iris nodülü |
| 6. Kemik lezyonları | Sfenoid kemik displazisi, uzun kemiklerde incelme vb. |
| 7. Aile öyküsü | Birinci derece akrabalarda (ebeveyn, kardeş, çocuk) NF1 varlığı |
| Lezyon durumu | Takip sıklığı |
|---|---|
| Sadece Lisch nodülleri (optik gliom yok) | Yılda bir kez düzenli göz muayenesi |
| Optik gliomlu hastalar | 3 ayda bir düzenli muayene |
NIH tanı kriterlerinden (kafe au lait lekeleri, nörofibromlar, aksiller/kasık çillenmesi, optik gliom, Lisch nodülleri, kemik lezyonları, aile öyküsü) en az 2’sinin varlığında tanı konur. Göz hekimi, Lisch nodülleri (madde 5) ve optik gliom (madde 4) olmak üzere iki kriterin değerlendirilmesinden sorumludur.
NF1’e eşlik eden glokom, açı disgenezisine ek olarak nörofibromların açıya infiltrasyonu ve siliyer cisim/koroid kalınlaşmasının kombine mekanizmasıyla geliştiğinden tedavisi zordur. Glokom Klinik Rehberi (5. baskı) ‘konjenital sistemik hastalıklarla ilişkili glokom’ olarak sınıflandırılır 1).
Optik gliom tedavi stratejisi, ilerleme varlığı ve semptomlara göre belirlenir.
NF1’de glokom, açı disgenezisine ek olarak nörofibromanın açıya infiltrasyonu ve siliyer koroid kalınlaşması gibi karmaşık mekanizmalarla oluşur. Bu nedenle, standart çocuk glokom cerrahileri (goniotomi, trabekülotomi) etkisizdir ve orbital lezyonlar nedeniyle cerrahi yaklaşım da zorlaşabilir.
NF1 geni 17q11.2’de yer alır ve 60’tan fazla ekzondan oluşan büyük bir gendir. Kodladığı nörofibromin, Ras-GTPaz aktive edici protein (RasGAP) olarak işlev görür.
Lisch nodülleri (iris hamartomu): İris stromasındaki melanositlerde NF1 mutasyonuna bağlı Ras hiperaktivasyonu oluşur ve melanositlerin aşırı çoğalmasına yol açar. Hamartom olarak iris stromasında birikirler ancak görme fonksiyonunu etkilemezler.
Optik gliom: NF1, optik sinir ve yolaktaki glial hücrelerin (özellikle astrositler) çoğalma kontrolünde rol oynar. NF1 fonksiyon kaybı → Ras hiperaktivasyonu → düşük dereceli astrositom (pilositik astrositom; WHO grade I) oluşur. İlerlemesi genellikle yavaştır ve NF1 ile ilişkili tümörlere özgü biyolojik davranış gösterir.
Nörofibromların patolojik sınıflandırması: NF1’de periferik sinirlerin Schwann hücrelerinde heterozigotluk kaybı (LOH) meydana gelir ve tümör oluşumuna yol açar. Morfolojik olarak üç tipe ayrılır.
Glokomun karmaşık mekanizması: NF1’de glokom birden fazla mekanizma ile oluşur.
Café-au-lait lekeleri, doğumdan kısa süre sonra başta gövde olmak üzere vücudun herhangi bir yerinde ortaya çıkan pigmentli lezyonlardır ve NF1 gen mutasyonuna bağlı melanosit aşırı aktivitesini yansıtır. Ergenlik öncesinde en büyük çapı 5 mm veya daha büyük en az 6 leke, ergenlik sonrasında ise en büyük çapı 15 mm veya daha büyük en az 6 leke bulunması tanı kriteridir. Koltuk altı ve kasık bölgesinde çillenme (freckling), multipl nörofibromlar, sfenoid displazi gibi kemik lezyonları ve epilepsi, zihinsel gelişim geriliği gibi nörolojik bulgular da Ras-MAPK yolunun sürekli aktivasyonuna bağlı olarak ortaya çıkan çeşitli fenotipler olarak oluşur.
Ras-MAPK yolağının aşağı akışındaki MEK1/2’yi hedef alan moleküler hedefli ilaç selumetinib, 2020 yılında FDA tarafından 2 yaş ve üzeri cerrahi olarak çıkarılamayan pleksiform nörofibromlar için onaylanmıştır. NF1 ilişkili optik gliom üzerindeki etkinliği de araştırılmaktadır. Japonya’daki onay ve sigorta kapsamı durumu için en son gelişmelerin kontrol edilmesi gerekmektedir.
2021 yılında Uluslararası NF Tanı Kriterleri Komitesi, NIH kriterlerini revize etmiştir. Başlıca değişiklikler arasında genetik testin (NF1 mutasyonunun tanımlanması) tanı kriterlerine eklenmesi ve yakın kızılötesi fotoğraflamayla tespit edilen koroidal anormalliklerin (choroidal abnormalities) yeni bir tanı maddesi olarak eklenmesi yer almaktadır.
NF1 mutasyonu ile çocukluk çağı glokomu arasındaki ilişki genetik çalışmalarla doğrulanmıştır. NF1 mutasyonu olan çocukluk çağı glokomunun yaklaşık %50’sinin tek taraflı olduğu bildirilmiştir2). NF1, ‘konjenital sistemik hastalıklarla ilişkili glokom’un genetik profilinin bir parçası olarak tanımlanmıştır ve çocukluk çağı ve erken başlangıçlı glokomun moleküler tanısında önemli bir hedeftir2).
