La neurofibromatosis tipo 1 (NF1), también conocida como enfermedad de von Recklinghausen, es un trastorno autosómico dominante (facomatosis) caracterizado por múltiples neurofibromas de la piel y los nervios, manchas pigmentarias características (manchas café con leche) y diversas otras manifestaciones que incluyen lesiones óseas y oculares. El gen responsable, NF1, se localiza en 17q11.2 y codifica la neurofibromina, una proteína supresora de tumores.
La NF1 es una de las enfermedades clasificadas como facomatosis, que afecta simultáneamente la piel, el sistema nervioso y los ojos. Se ha determinado que la NF1 y la NF2 son enfermedades completamente diferentes y no deben confundirse.
Las complicaciones oculares incluyen nódulos de Lisch en el iris, glioma óptico, glaucoma y neurofibromas palpebrales y orbitarios, que ocurren con alta frecuencia. En particular, los nódulos de Lisch se encuentran en más del 90% de los pacientes con NF1 y constituyen uno de los criterios diagnósticos del NIH, por lo que los oftalmólogos desempeñan un papel importante en el diagnóstico definitivo de la NF1. Es una enfermedad progresiva con hallazgos que aumentan con la edad, y el manejo oftalmológico continuo desde la infancia es esencial.
La NF1 ocurre en 1 de cada 3,000 personas. El hallazgo ocular más común son los nódulos de Liss en el iris, que aparecen en más del 90% de los pacientes con NF1. El glioma óptico ocurre en aproximadamente el 15%, y en casos con manchas café con leche en los párpados, aproximadamente el 50% presenta glaucoma.
Los síntomas subjetivos relacionados con las complicaciones oculares de la NF1 varían según el tipo de lesión asociada.
Nódulos de Lisch en el iris
Definición: Hamartoma melanocítico del estroma del iris.
Características: Nódulos pequeños, de color marrón claro, bien definidos y múltiples. Se confirman mediante microscopía con lámpara de hendidura.
Frecuencia/Significado: Aparece en más del 90% de los casos de NF1. La presencia de dos o más cumple un criterio de diagnóstico de los NIH. No afecta directamente la visión.
Glioma óptico
Frecuencia: Ocurre en aproximadamente el 15% de los casos de NF1 (glioma de la vía óptica).
Curso: A menudo asintomático. En casos progresivos, atrofia óptica que conduce a defectos de agudeza visual y campo visual. Posible infiltración del quiasma.
Patología: Astrocitoma de bajo grado (astrocitoma pilocítico; grado I de la OMS).
Glaucoma
Frecuencia: Ocurre en el 50% de los casos con manchas café con leche en los párpados. En niños, puede causar buftalmos. A menudo unilateral.
Patogenia: Disgenesia angular, cierre angular por engrosamiento del cuerpo ciliar/coroides, infiltración de neurofibroma en el ángulo, anomalías estructurales del ángulo asociadas con ectropión uveal.
Clasificación: En las Guías de Práctica Clínica de Glaucoma (5ª edición), se clasifica como “glaucoma asociado a enfermedad sistémica congénita”1).
Lesiones palpebrales y orbitarias
Neurofibroma plexiforme del párpado: Causa ptosis mecánica. Puede deformar el párpado en forma de “bolsa”.
Tumores orbitarios: Meningioma del nervio óptico, glioma óptico, neurofibroma intraorbitario → proptosis. El tipo difuso infiltra la grasa orbitaria y los músculos extraoculares.
Deformidad facial: Puede acompañarse de deformidades orbitarias y de los huesos faciales (p. ej., displasia del esfenoides).
Los nódulos de Lisch son hamartomas melanocíticos del estroma del iris y no afectan directamente la visión. Sin embargo, son un hallazgo importante para el diagnóstico de NF1; la presencia de dos o más nódulos cumple uno de los criterios diagnósticos del NIH (ítem 5).
La NF1 es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia autosómico dominante (AD). El gen responsable es el gen NF1 (17q11.2), un gen grande compuesto por más de 60 exones. El gen NF1 codifica la neurofibromina. La neurofibromina funciona como una proteína activadora de Ras-GTPasa (RasGAP) y es un producto de un gen supresor de tumores que suprime las señales de proliferación celular.
La pérdida de la función de la neurofibromina debido a mutaciones en NF1 conduce a la activación constitutiva de la vía Ras-MAPK. Como resultado, se produce un crecimiento hamartomatoso en el sistema nervioso, la piel y los huesos.
Características genéticas:
Factores de riesgo de complicaciones oculares:
El diagnóstico de NF1 se realiza según los criterios diagnósticos del NIH (al menos 2 de 7 ítems). Los oftalmólogos desempeñan un papel importante en la evaluación de dos de estos ítems: los nódulos de Lisch (ítem 5) y el glioma óptico (ítem 4).
Los siete ítems de los criterios diagnósticos del NIH se enumeran a continuación.
| Ítem | Criterio |
|---|---|
| 1. Manchas café con leche | Prepuberal: ≥6 manchas con diámetro máximo ≥5 mm / Postpuberal: ≥6 manchas con diámetro máximo ≥15 mm |
| 2. Neurofibromas | ≥2 neurofibromas o ≥1 neurofibroma plexiforme |
| 3. Pecas axilares o inguinales | Pecas en regiones axilar o inguinal (como lentigos) |
| 4. Glioma óptico | Glioma de la vía óptica |
| 5. Nódulos de Lisch | ≥2 nódulos de iris |
| 6. Lesiones óseas | Displasia del esfenoides, adelgazamiento de la cortical de huesos largos, etc. |
| 7. Antecedentes familiares | Familiar de primer grado (padres, hermanos, hijos) con NF1 |
| Estado de la lesión | Frecuencia de seguimiento |
|---|---|
| Solo nódulos de Lisch (sin glioma óptico) | Examen oftalmológico regular anual |
| Pacientes con glioma óptico | Examen regular cada 3 meses |
El diagnóstico se realiza cuando se cumplen dos o más de los siete criterios diagnósticos del NIH (manchas café con leche, neurofibromas, efélides axilares/inguinales, glioma óptico, nódulos de Lisch, lesiones óseas, antecedentes familiares). El oftalmólogo es responsable de evaluar dos elementos: los nódulos de Lisch (ítem 5) y el glioma óptico (ítem 4).
El glaucoma asociado a NF1 es difícil de tratar porque se desarrolla mediante un mecanismo combinado de displasia del ángulo, infiltración del ángulo por neurofibromas y engrosamiento del cuerpo ciliar/coroides. Se clasifica como “glaucoma asociado a enfermedades sistémicas congénitas” en la Guía de Práctica Clínica de Glaucoma (5.ª edición) 1).
La estrategia de tratamiento para el glioma de la vía óptica depende de la presencia de progresión y los síntomas.
El glaucoma en la NF1 resulta de una combinación de displasia del ángulo, infiltración neurofibromatosa del ángulo y engrosamiento del cuerpo ciliar/coroides. Por lo tanto, las cirugías estándar de glaucoma pediátrico (goniotomía, trabeculotomía) a menudo son ineficaces, y las lesiones orbitarias pueden dificultar el acceso quirúrgico.
El gen NF1 se encuentra en 17q11.2 y es un gen grande que consta de más de 60 exones. Codifica la neurofibromina, que funciona como una proteína activadora de Ras-GTPasa (RasGAP).
Nódulos de Lisch (hamartomas de iris): En los melanocitos del estroma del iris, la mutación NF1 causa hiperactivación de Ras, lo que lleva a una proliferación excesiva de melanocitos. Se acumulan como hamartomas en el estroma del iris, pero no afectan la función visual.
Glioma de la vía óptica: NF1 participa en el control del crecimiento de las células gliales (especialmente astrocitos) en el nervio óptico y la vía óptica. Pérdida de función de NF1 → hiperactivación de Ras → astrocitoma de bajo grado (astrocitoma pilocítico; grado I de la OMS). A menudo progresa lentamente y muestra un comportamiento biológico característico de los tumores asociados a NF1.
Clasificación patológica de los neurofibromas: En NF1, se produce pérdida de heterocigosidad (LOH) de NF1 en las células de Schwann de los nervios periféricos, lo que lleva a la formación de tumores. Morfológicamente, se clasifican en tres tipos.
Mecanismos complejos del glaucoma: El glaucoma en NF1 involucra múltiples mecanismos.
Las manchas café con leche son lesiones pigmentadas que aparecen temprano en la vida, principalmente en el tronco, y reflejan la hiperactividad de los melanocitos debida a mutaciones del gen NF1. Los criterios diagnósticos incluyen seis o más manchas con un diámetro máximo de al menos 5 mm antes de la pubertad, o seis o más manchas con un diámetro máximo de al menos 15 mm después de la pubertad. Las efélides en las regiones axilar e inguinal, los neurofibromas múltiples, las lesiones óseas como la displasia del ala del esfenoides y los hallazgos neurológicos como epilepsia y retraso del desarrollo intelectual también ocurren como fenotipos diversos resultantes de la activación constitutiva de la vía Ras-MAPK.
Selumetinib, un fármaco dirigido molecularmente que se dirige a MEK1/2 aguas abajo de la vía Ras-MAPK, fue aprobado por la FDA en 2020 para neurofibromas plexiformes inoperables en pacientes de 2 años o más. También están en curso estudios sobre su eficacia para gliomas de la vía óptica asociados a NF1. Para la aprobación y cobertura del seguro en Japón, es necesario verificar las últimas novedades.
En 2021, el Comité Internacional de Criterios Diagnósticos de NF revisó los criterios del NIH. Los cambios principales incluyen la adición de pruebas genéticas (identificación de mutaciones de NF1) a los criterios diagnósticos y la adición de anomalías coroideas detectadas por imágenes de luz infrarroja cercana como un nuevo elemento diagnóstico.
La asociación entre las mutaciones de NF1 y el glaucoma infantil ha sido confirmada por estudios genéticos. Se ha informado que aproximadamente el 50% de los casos de glaucoma infantil con mutaciones de NF1 son unilaterales 2). NF1 ha sido identificado como parte del perfil genético del glaucoma asociado a enfermedades sistémicas congénitas y es un objetivo importante en el diagnóstico molecular del glaucoma infantil y de inicio temprano 2).
