نوروفیبروماتوز نوع 1 (NF1) که بیماری فون رکلینگهاوزن نیز نامیده میشود، یک بیماری ارثی اتوزومال غالب (فاکوماتوز) است که با نوروفیبرومهای متعدد پوست و اعصاب و لکههای رنگدانهای مشخص (لکههای کافهاو له) همراه بوده و تظاهرات متنوعی از جمله ضایعات استخوانی و چشمی دارد. ژن مسئول NF1 در موقعیت 17q11.2 قرار داشته و پروتئین سرکوبگر تومور نوروفیبرومین را کد میکند.
NF1 یکی از بیماریهای طبقهبندی شده در گروه فاکوماتوز (phakomatosis) است که همزمان پوست، سیستم عصبی و چشم را درگیر میکند. مشخص شده است که NF1 و NF2 دو بیماری کاملاً مجزا هستند و نباید با یکدیگر اشتباه گرفته شوند.
عوارض چشمی شامل ندولهای لیش عنبیه، گلیوم عصب بینایی، گلوکوم و نوروفیبروم پلک و حدقه با فراوانی بالا ظاهر میشوند. بهویژه ندولهای لیش در بیش از 90٪ بیماران NF1 دیده میشوند و یکی از معیارهای تشخیصی NIH را تشکیل میدهند، بنابراین چشمپزشک نقش مهمی در تشخیص قطعی NF1 ایفا میکند. این یک بیماری پیشرونده است که یافتههای آن با افزایش سن بیشتر میشود و مدیریت مداوم چشمپزشکی از دوران کودکی ضروری است.
NF1 با فراوانی 1 در 3000 نفر رخ میدهد. شایعترین یافته چشمی ندولهای لیش عنبیه است که در بیش از 90٪ بیماران NF1 دیده میشود. گلیوم عصب بینایی در حدود 15٪ موارد همراه است و در بیمارانی که لکههای شیرقهوه روی پلک دارند، حدود 50٪ موارد گلوکوم همراه دیده میشود.
علائم ذهنی مرتبط با عوارض چشمی NF1 بسته به نوع ضایعه همراه متفاوت است.
ندولهای لیش عنبیه
تعریف: هامارتوم سلولهای ملانین در استرومای عنبیه.
ویژگیها: ندولهای کوچک به رنگ قهوهای روشن، با مرز مشخص و متعدد. با میکروسکوپ لامپ اسلیت (بیومیکروسکوپ) تأیید میشوند.
فراوانی و اهمیت: در بیش از 90% موارد NF1 دیده میشود. وجود دو یا بیشتر از این ضایعات یکی از معیارهای تشخیصی NIH را برآورده میکند. تأثیر مستقیم بر بینایی ندارد.
گلیوم عصب بینایی
فراوانی: حدود 15% از موارد NF1 با گلیوم مسیر بینایی (optic pathway glioma) همراه است.
سیر: اغلب بدون علامت است. در موارد پیشرونده، آتروفی عصب بینایی و به دنبال آن اختلال بینایی و میدان بینایی ایجاد میشود. احتمال درگیری کیاسم بینایی نیز وجود دارد.
پاتولوژی: آستروسیتوم با درجه بدخیمی پایین (پیلوسیتیک آستروسیتوم؛ WHO grade I).
گلوکوم
فراوانی: در 50% مواردی که لکههای کافهاو لایت روی پلک وجود دارد، گلوکوم همراه است. در کودکان باعث بوفتالموس (چشم گاوی) میشود. اغلب یک طرفه است.
مکانیسم ایجاد: دیسژنزی زاویه، انسداد زاویه به دلیل ضخیم شدن جسم مژگانی و مشیمیه، نفوذ نوروفیبروم به زاویه، و ناهنجاری ساختار زاویه به دلیل اورژن یووه آ.
طبقهبندی: در راهنمای بالینی گلوکوم (ویرایش پنجم) در دسته «گلوکوم مرتبط با بیماریهای سیستمیک مادرزادی» قرار میگیرد1).
ضایعات پلک و حدقه
نوروفیبروم پلکسیفرم پلک: باعث پتوز مکانیکی پلک میشود. ممکن است پلک را به شکل «کیسهای» تغییر شکل دهد.
تومورهای حدقه: مننژیوم عصب بینایی، گلیوم عصب بینایی، نوروفیبروم داخل حدقه → پروپتوز. نوع منتشر به چربی حدقه و عضلات خارج چشمی نفوذ میکند.
بدشکلی صورت: ممکن است با بدشکلی استخوانهای حدقه و صورت (مانند دیسپلازی استخوان اسفنوئید) همراه باشد.
گرههای لیش، هامارتومهای سلولهای ملانین در استرومای عنبیه هستند و مستقیماً بر بینایی تأثیر نمیگذارند. با این حال، یافته مهمی برای تشخیص NF1 هستند و وجود دو یا بیشتر از آنها یکی از معیارهای تشخیصی NIH (بند 5) را برآورده میکند.
NF1 یک بیماری ارثی با الگوی توارث اتوزومال غالب (AD) است. ژن مسئول، ژن NF1 (17q11.2) است که یک ژن بزرگ با بیش از 60 اگزون میباشد. ژن NF1 پروتئین نوروفیبرومین را کد میکند. نوروفیبرومین به عنوان پروتئین فعالکننده GTPase Ras (RasGAP) عمل کرده و محصول یک ژن سرکوبگر تومور است که سیگنالهای تکثیر سلولی را مهار میکند.
با از دست رفتن عملکرد نوروفیبرومین به دلیل جهش NF1، مسیر Ras-MAPK به طور مداوم فعال میشود. این امر منجر به تکثیر هامارتومها در سیستم عصبی، پوست و استخوان میگردد.
ویژگیهای ژنتیکی:
عوامل خطر برای عوارض چشمی:
تشخیص NF1 بر اساس معیارهای تشخیصی NIH (حداقل 2 مورد از 7 مورد) انجام میشود. چشمپزشک نقش مهمی در ارزیابی دو مورد از این معیارها یعنی ندولهای لیش (مورد 5) و گلیوم عصب بینایی (مورد 4) دارد.
هفت مورد از معیارهای تشخیصی NIH در زیر آورده شده است.
| مورد | معیار |
|---|---|
| 1. لکههای کافهاو له | قبل از بلوغ: ≥6 لکه با بزرگترین قطر ≥5 میلیمتر / بعد از بلوغ: ≥6 لکه با بزرگترین قطر ≥15 میلیمتر |
| 2. نوروفیبروم | دو یا بیشتر نوروفیبروم، یا یک یا بیشتر نوروفیبروم پلکسیفرم |
| 3. ککمک زیربغل و کشاله ران | لکههای رنگدانهای شبیه ککمک در زیربغل و کشاله ران (ضخیمشدن پوست مانند پوست فیل) |
| 4. گلیوم عصب بینایی | گلیوم مسیر بینایی |
| 5. ندولهای لیش | دو یا بیشتر ندول عنبیه |
| 6. ناهنجاری استخوانی | دیسپلازی استخوان اسفنوئید، نازکشدن استخوانهای بلند و غیره |
| 7. سابقه خانوادگی | وجود NF1 در بستگان درجه اول (والدین، خواهر و برادر، فرزندان) |
| وضعیت ضایعه | دفعات پیگیری |
|---|---|
| فقط ندولهای لیش (بدون گلیوم عصب بینایی) | معاینه منظم چشم سالی یک بار |
| بیماران مبتلا به گلیوم عصب بینایی | معاینات منظم هر 3 ماه یکبار |
تشخیص NF1 با داشتن حداقل 2 مورد از 7 معیار تشخیصی NIH (لکههای کافهاو له، نوروفیبروم، ککمک زیربغل یا کشاله ران، گلیوم عصب بینایی، گرههای لیش، ضایعات استخوانی، سابقه خانوادگی) داده میشود. چشمپزشک مسئول ارزیابی دو معیار گرههای لیش (مورد 5) و گلیوم عصب بینایی (مورد 4) است.
گلوکوم همراه با NF1 به دلیل ترکیبی از دیسژنزی زاویه، نفوذ نوروفیبروم به زاویه و ضخیم شدن جسم مژگانی و مشیمیه ایجاد میشود و درمان آن دشوار است. در راهنمای بالینی گلوکوم (ویرایش پنجم) در گروه «گلوکوم مرتبط با بیماریهای مادرزادی سیستمیک» طبقهبندی میشود 1).
استراتژی درمان گلیوم عصب بینایی بر اساس وجود یا عدم پیشرفت و علائم تعیین میشود.
گلوکوم در NF1 به دلیل ترکیبی از دیسژنزی زاویه، نفوذ نوروفیبروم به زاویه و ضخیم شدن مشیمیه و جسم مژگانی ایجاد میشود. بنابراین، جراحیهای معمول گلوکوم کودکان (گونیوتومی و ترابکولوتومی) اثربخشی کمی دارند و رویکرد جراحی به دلیل ضایعات داخل اوربیتال دشوار میشود.
ژن NF1 در موقعیت 17q11.2 قرار دارد و یک ژن بزرگ با بیش از ۶۰ اگزون است. نوروفیبرومین کد شده به عنوان پروتئین فعالکننده Ras-GTPase (RasGAP) عمل میکند.
ندولهای لیش (هامارتوم عنبیه): در ملانوسیتهای استرومای عنبیه، فعالسازی بیش از حد Ras ناشی از جهش NF1 رخ میدهد که منجر به تکثیر بیش از حد ملانوسیتها میشود. این سلولها به صورت هامارتوم در استرومای عنبیه تجمع مییابند اما بر عملکرد بینایی تأثیر نمیگذارند.
گلیوم عصب بینایی: NF1 در کنترل تکثیر سلولهای گلیال (به ویژه آستروسیتها) در عصب بینایی و مسیر بینایی نقش دارد. از دست دادن عملکرد NF1 → فعالسازی بیش از حد Ras → آستروسیتوم با درجه پایین (پیلوسیتیک آستروسیتوم؛ WHO grade I) ایجاد میشود. پیشرفت آن اغلب کند است و رفتار بیولوژیکی خاص تومورهای مرتبط با NF1 را نشان میدهد.
طبقهبندی پاتولوژیک نوروفیبروم: در NF1، از دست دادن هتروزیگوسیتی (LOH) در سلولهای شوان اعصاب محیطی رخ میدهد که منجر به تشکیل تومور میشود. از نظر مورفولوژیک به سه نوع طبقهبندی میشود.
مکانیسم پیچیده گلوکوم: گلوکوم در NF1 از چندین مکانیسم ناشی میشود.
لکههای کافهاو له (Café-au-lait) ضایعات رنگدانهای هستند که از اوایل دوران نوزادی عمدتاً در تنه و در هر ناحیه از بدن ظاهر میشوند و نشاندهنده فعالیت بیش از حد ملانوسیتها به دلیل جهش ژن NF1 هستند. معیار تشخیصی قبل از بلوغ وجود حداقل ۶ لکه با بزرگترین قطر ۵ میلیمتر یا بیشتر و بعد از بلوغ حداقل ۶ لکه با بزرگترین قطر ۱۵ میلیمتر یا بیشتر است. لکههای ککمکی در زیربغل و کشاله ران (freckling)، نوروفیبرومهای متعدد، ضایعات استخوانی مانند دیسپلازی پروانهای (sphenoid dysplasia) و یافتههای عصبی مانند صرع و تأخیر رشد ذهنی نیز به عنوان فنوتیپهای متنوع ناشی از فعالسازی پایدار مسیر Ras-MAPK رخ میدهند.
سلومتینیب (selumetinib) یک داروی هدفمند مولکولی است که MEK1/2 را در پاییندست مسیر Ras-MAPK هدف قرار میدهد. این دارو در سال ۲۰۲۰ توسط FDA برای نوروفیبروم پلکسیفرم غیرقابل جراحی در کودکان بالای ۲ سال تأیید شد. مطالعات اثربخشی آن بر روی گلیومای بینایی مرتبط با NF1 نیز در حال انجام است. برای وضعیت تأیید و پوشش بیمه در ژاپن، باید آخرین تحولات را بررسی کرد.
در سال ۲۰۲۱، کمیته بینالمللی معیارهای تشخیص NF1 معیارهای NIH را تجدید نظر کرد. تغییرات اصلی شامل افزودن آزمایش ژنتیکی (شناسایی جهش NF1) به معیارهای تشخیصی و افزودن ناهنجاریهای مشیمیه (choroidal abnormalities) که با عکاسی مادون قرمز نزدیک تشخیص داده میشوند، به عنوان یک آیتم تشخیصی جدید است.
ارتباط بین جهش NF1 و گلوکوم دوران کودکی توسط مطالعات ژنتیکی تأیید شده است. گزارش شده است که حدود ۵۰٪ از موارد گلوکوم دوران کودکی با جهش NF1 یک طرفه هستند2). NF1 به عنوان بخشی از پروفایل ژنتیکی «گلوکوم مرتبط با بیماریهای سیستمیک مادرزادی» شناسایی شده است و یک هدف مهم در تشخیص مولکولی گلوکوم دوران کودکی و زودرس است2).
