虹膜Lisch结节
神经纤维瘤病1型（NF1）的眼部并发症
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 神经纤维瘤病1型（NF1）的眼部并发症
Section titled “1. 神经纤维瘤病1型（NF1）的眼部并发症”神经纤维瘤病1型（NF1），又称von Recklinghausen病，是一种常染色体显性遗传性疾病（斑痣性错构瘤病），以皮肤和神经的多发性神经纤维瘤及特征性色素斑（咖啡斑）为主要特征，并伴有骨病变、眼病变等多种表现。致病基因NF1位于17q11.2，编码肿瘤抑制蛋白神经纤维蛋白。
NF1属于斑痣性错构瘤病（phakomatosis）的一种，同时侵犯皮肤、神经系统和眼睛。现已明确NF1和NF2是完全不同的疾病，不应混淆。
眼部并发症包括虹膜Lisch结节、视神经胶质瘤、青光眼以及眼睑和眼眶神经纤维瘤，发生频率很高。特别是Lisch结节在90%以上的NF1患者中出现，构成NIH诊断标准之一，因此眼科医生在NF1的确诊中起着重要作用。这是一种随年龄增长而表现增多的进行性疾病，从儿童期开始持续的眼科管理至关重要。
Q
NF1的眼部并发症有多常见？
A
NF1的发病率为1/3000。最常见的眼部表现是虹膜Lisch结节，出现在90%以上的NF1患者中。视神经胶质瘤约15%合并发生，眼睑有咖啡斑的病例中约50%合并青光眼。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”与NF1眼部并发症相关的自觉症状因合并病变的类型而异。
- 视力下降、视野异常：见于视神经胶质瘤进展病例。多为缓慢进展，不易自觉。
- 上睑下垂：眼睑丛状神经纤维瘤引起的机械性下垂。在儿童中可导致弱视。
- 眼球突出：由视神经脑膜瘤、视神经胶质瘤、眼眶内神经纤维瘤引起。
- 牛眼：合并青光眼时，眼压升高导致眼球扩大。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”视神经胶质瘤
青光眼
频率：眼睑有咖啡斑的病例中50%合并。在儿童中可导致牛眼。多为单眼。
发病机制：房角发育不全、睫状体/脉络膜增厚导致房角关闭、神经纤维瘤浸润房角、葡萄膜外翻相关的房角结构异常。
分类：在青光眼诊疗指南（第5版）中归类为“与先天全身疾病相关的青光眼”1)。
眼睑及眼眶病变
其他眼部表现
Section titled “其他眼部表现”- 眼底病变（较少见）：色素斑、错构瘤、视网膜变性。
- 角膜病变和晶状体病变（罕见）
Q
Lisch结节是否影响视力？
A
Lisch结节是虹膜基质的黑色素细胞错构瘤，不会直接影响视力。但它是NF1诊断的重要依据，存在2个或以上结节即满足NIH诊断标准中的一项（第5项）。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”NF1是一种常染色体显性遗传（AD）的遗传性疾病。致病基因为NF1基因（17q11.2），是一个由60多个外显子组成的大型基因。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白（neurofibromin）。神经纤维瘤蛋白作为Ras-GTP酶激活蛋白（RasGAP）发挥作用，是一种抑制细胞增殖信号的抑癌基因产物。
NF1突变导致神经纤维瘤蛋白功能丧失，Ras-MAPK通路持续激活，从而引起神经系统、皮肤和骨骼的错构瘤性增生。
遗传学特征：
- 新生突变约占50%。由于遗传自父母和新发突变几乎各占一半，因此无家族史的患者也可能发病。
- 外显率接近100%，但表型（症状类型和严重程度）在家族内也存在多样性。
- 如果一级亲属患有NF1，则子女的遗传概率为50%。
眼部并发症的风险因素：
- 眼睑咖啡斑：青光眼合并风险约50%。眼睑有色素斑的NF1患者尤其需要进行青光眼筛查。
- 葡萄膜外翻：房角结构异常易导致青光眼。
- 蝶骨发育不良：有眼眶变形和搏动性眼球突出的风险。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”NF1的诊断依据NIH诊断标准（7项中至少2项）。眼科医生在评估其中两项——Lisch结节（第5项）和视神经胶质瘤（第4项）中发挥重要作用。
NIH诊断标准的7项如下所示。
| 项目 | 标准 |
|---|---|
| 1. 咖啡斑 | 青春期前：最大直径≥5mm，≥6个 / 青春期后：最大直径≥15mm，≥6个 |
| 2. 神经纤维瘤 | ≥2个神经纤维瘤或≥1个丛状神经纤维瘤 |
| 3. 腋窝或腹股沟雀斑 | 腋窝或腹股沟区域的雀斑样色素斑（类似雀斑） |
| 4. 视神经胶质瘤 | 视路胶质瘤 |
| 5. Lisch结节 | ≥2个虹膜结节 |
| 6. 骨病变 | 蝶骨发育不良、长骨皮质变薄等 |
| 7. 家族史 | 一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）患有NF1 |
眼科检查内容
Section titled “眼科检查内容”- 裂隙灯显微镜检查：仔细观察虹膜，记录Lisch结节的数量和分布。
- 眼底检查：评估视盘形态（有无胶质瘤或萎缩）和视网膜病变。
- 眼压测量：青光眼筛查。婴幼儿考虑在全身麻醉下测量。
- 房角镜检查：检查房角发育不全或神经纤维瘤浸润。疑似青光眼病例必须进行。
- MRI（增强）：评估视神经胶质瘤和颅内病变。增强MRI是标准方法。
- 视野检查：评估合并视神经胶质瘤时的视野缺损。根据年龄选择合适的方法（自动视野计、面对面法）。
| 病变状态 | 随访频率 |
|---|---|
| 仅Lisch结节（无视神经胶质瘤） | 每年一次定期眼科检查 |
| 视神经胶质瘤合并病例 | 每3个月定期检查一次 |
Q
NF1的诊断标准是什么？
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”青光眼的治疗
Section titled “青光眼的治疗”NF1相关的青光眼由于房角发育不全、神经纤维瘤浸润房角以及睫状体/脉络膜增厚的复合机制而发病，因此治疗困难。在青光眼诊疗指南（第5版）中，它被归类为“与先天全身疾病相关的青光眼”1)。
- 房角切开术/小梁切开术：可施行，但效果不佳。
- 引流阀植入术：常为适应症，但常因眶内病变导致手术困难。
- 药物治疗（辅助性）：辅助使用β受体阻滞剂滴眼液（噻吗洛尔0.25~0.5%）和碳酸酐酶抑制剂滴眼液（多佐胺1%）。
- 由于常伴有视路和眶内病变，视力预后不佳。
眼睑和眼眶神经纤维瘤的管理
Section titled “眼睑和眼眶神经纤维瘤的管理”- 观察的适应症：全身NF1诊断明确，且无因视神经或眼球运动神经受压导致的视力下降或复视时，可进行观察。
- 外科切除：完全切除不可能，复发常见。手术主要是减瘤术（debulking）。
- 上睑下垂的处理：对于丛状神经纤维瘤引起的机械性上睑下垂，可考虑手术修复。为预防弱视，儿童应考虑早期干预。
视神经胶质瘤的管理
Section titled “视神经胶质瘤的管理”视神经胶质瘤的治疗策略取决于是否有进展和症状。
- 无症状、无进展：以观察为主。定期进行MRI和视功能评估（视力、视野）监测进展。
- 进行性视力损害：可考虑手术切除，但视功能常丧失，术后并发症多。
- 视交叉受累：适合化疗。常用卡铂联合长春新碱方案。
Q
为什么NF1的青光眼难以治疗？
A
NF1的青光眼由房角发育不全、神经纤维瘤浸润房角以及睫状体/脉络膜增厚等多种机制共同导致。因此，常规小儿青光眼手术（房角切开术、小梁切开术）效果不佳，且眶内病变可能使手术入路困难。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”NF1基因与神经纤维瘤蛋白
Section titled “NF1基因与神经纤维瘤蛋白”NF1基因位于17q11.2，是一个由60多个外显子组成的大基因。其编码的神经纤维瘤蛋白作为Ras-GTP酶激活蛋白（RasGAP）发挥作用。
- 正常功能：将活性Ras-GTP转化为非活性Ras-GDP，抑制细胞增殖信号。
- NF1突变→功能丧失：Ras-MAPK通路持续激活，导致细胞增殖和分化失控。
- 结果：神经系统、皮肤和骨骼出现错构瘤性增生。
眼部并发症的发病机制
Section titled “眼部并发症的发病机制”Lisch结节（虹膜错构瘤）：虹膜基质黑色素细胞中NF1突变导致Ras过度激活，引起黑色素细胞过度增殖。它们作为错构瘤聚集在虹膜基质中，但不影响视功能。
视神经胶质瘤：NF1参与视神经和视路胶质细胞（尤其是星形胶质细胞）的生长调控。NF1功能丧失→Ras过度激活→低级别星形细胞瘤（毛细胞星形细胞瘤；WHO I级）。通常进展缓慢，表现出NF1相关肿瘤特有的生物学行为。
神经纤维瘤的病理分类：在NF1中，外周神经的施万细胞发生NF1杂合性缺失（LOH），导致肿瘤形成。形态学上分为三型。
- 丛状型：沿外周神经蔓延。是von Recklinghausen病的特征。
- 弥漫型：浸润脂肪组织和肌肉组织。可能扩散到眼眶脂肪和外眼肌。
- 孤立型：形成局限性肿块。
青光眼的复合机制：NF1中的青光眼涉及多种机制。
- 房角发育异常：神经嵴细胞来源组织发育不全，导致房角正常发育受阻。
- 睫状体和脉络膜错构瘤性增厚：物理性阻塞房角，阻碍房水流出。
- 神经纤维瘤浸润房角：丛状和弥漫性神经纤维瘤阻塞房水流出通道。
- 葡萄膜外翻：虹膜色素上皮外翻导致房角结构异常。
全身病理生理学
Section titled “全身病理生理学”咖啡牛奶斑是出生后早期出现在躯干等部位的色素性病变，反映了NF1基因突变导致的黑色素细胞过度活跃。诊断标准为：青春期前最大直径≥5mm的斑点≥6个，青春期后最大直径≥15mm的斑点≥6个。腋窝和腹股沟区的雀斑样色素斑、多发性神经纤维瘤、蝶骨发育不良等骨病变，以及癫痫、精神发育迟滞等神经学表现，同样是由于Ras-MAPK通路的持续激活而产生的多种表型。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”MEK抑制剂（司美替尼）
Section titled “MEK抑制剂（司美替尼）”司美替尼是一种靶向Ras-MAPK通路下游MEK1/2的分子靶向药物，于2020年获得FDA批准用于2岁及以上不可手术的丛状神经纤维瘤患者。其对NF1相关视神经胶质瘤的疗效研究也在进行中。关于在日本的批准和保险覆盖情况，需要确认最新动态。
2021年修订的NF1诊断标准
Section titled “2021年修订的NF1诊断标准”2021年，国际NF诊断标准委员会修订了NIH标准。主要变化包括：基因检测（鉴定NF1突变）被纳入诊断标准，以及近红外光成像检测到的脉络膜异常被新增为诊断项目。
NF1相关青光眼的遗传学研究
Section titled “NF1相关青光眼的遗传学研究”遗传学研究已证实NF1突变与儿童青光眼之间的关联。据报道，约50%的NF1突变儿童青光眼为单眼发病2)。NF1已被确定为与先天性全身疾病相关的青光眼遗传谱的一部分，是儿童和早发性青光眼分子诊断的重要靶点2)。
- MEK抑制剂在眼部并发症（视神经胶质瘤、丛状神经纤维瘤）中的适应症扩展
- 基因治疗的可能性
- NF1相关青光眼新治疗方法的开发
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
- Prasov L, et al. Classification and genetic profile of early-onset and juvenile open-angle glaucoma. Ophthalmology. 2024.