NF1的眼部所见
神经纤维瘤病
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是神经纤维瘤病？
Section titled “1. 什么是神经纤维瘤病？”神经纤维瘤病（NF）是一种影响外胚层来源器官（中枢神经系统、皮肤和眼睛）的神经皮肤综合征（斑痣性错构瘤病）。大致分为NF1和NF2两型。
NF1（von Recklinghausen病）
Section titled “NF1（von Recklinghausen病）”NF1是最常见的类型。患病率为1/3000～5000，呈常染色体显性遗传。致病基因NF1位于染色体17q11.2，编码肿瘤抑制蛋白神经纤维蛋白。神经纤维蛋白调控包括Ras/RAF/MEK/ERK通路和Akt/mTOR通路在内的多条信号传导通路，其功能丧失导致肿瘤形成1)。
约50%的患者因新生突变（de novo mutation）发病，无家族史1)。NF1的外显率几乎完全，但表型个体差异很大。
NF2比NF1少见，患病率约为1/25,000。致病基因NF2位于染色体22q12，编码merlin蛋白。Merlin调节参与细胞增殖的下游信号通路，如PI3K和MAP激酶。
Q
NF1和NF2有何不同？
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”NF1患者通常眼部症状不明显。Lisch结节本身无症状。以下症状可能促使患者就诊眼科：
NF2以与前庭神经鞘瘤相关的症状为主，如听力下降、耳鸣、不稳感和眩晕。视力下降由白内障或视神经鞘脑膜瘤引起。
临床所见（医生检查时确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查时确认的发现）”NF2的眼部表现
NF1的全身表现包括咖啡斑、腋窝/腹股沟雀斑样色素沉着、皮肤神经纤维瘤、丛状神经纤维瘤和骨病变（蝶骨缺损、脊柱侧弯、假关节）。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”NF1和NF2均呈常染色体显性遗传。
- NF1：17q11.2的NF1基因功能丧失性突变。约50%为新发突变1)。神经纤维蛋白缺失导致Ras通路持续激活，细胞增殖失控。
- NF2：22q12的NF2基因突变。由merlin功能丧失引起。
NF1相关的恶性肿瘤风险
Section titled “NF1相关的恶性肿瘤风险”NF1患者发生良性和恶性肿瘤的风险增加。
- 恶性周围神经鞘瘤（MPNST）：约2%的NF1患者发生4)。主要途径是丛状神经纤维瘤的恶性转化。快速增大或出现疼痛提示可能恶变。
- 幼年型粒单核细胞白血病（JMML）：NF1患者发生JMML的风险高出300-350倍2)。86.1%的JMML细胞中发现NF1双等位基因失活2)。
- 视神经胶质瘤：15-20%的NF1患者合并此病。
NF1中，神经纤维蛋白缺乏可导致血管壁梭形细胞增殖和平滑肌发育不良5)。已有血管狭窄、闭塞、动脉瘤、假性动脉瘤和动静脉瘘的报道。血管破裂是年轻NF1患者仅次于恶性肿瘤的第二大死因5)。
Q
NF1会遗传吗？对孩子有什么影响？
A
NF1为常染色体显性遗传，患病父母传给子女的概率为50%。但约半数病例为无家族史的新生突变（de novo）1)。外显率接近100%，但症状严重程度在家族内差异很大。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”NF1的诊断标准
Section titled “NF1的诊断标准”根据美国国立卫生研究院（NIH）的诊断标准，需要满足以下7项中的2项或以上。
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 1 | 6个或以上咖啡牛奶斑 |
| 2 | 2个或以上神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤 |
| 3 | 腋窝或腹股沟区雀斑样色素沉着 |
| 4 | 视神经胶质瘤 |
| 5 | 2个或以上Lisch结节 |
| 6 | 特征性骨病变 |
| 7 | NF1的一级亲属 |
咖啡斑的标准：青春期前直径≥5mm，青春期后直径≥15mm。约半数散发性NF1突变患者在1岁时不符合诊断标准，因此建议每年监测直至8岁左右1)。
日本皮肤科学会的诊断标准（2008年）也采用相同的7项标准。
NF2的诊断标准
Section titled “NF2的诊断标准”NF2的诊断需满足以下任一条件：
- CT：评估眼眶内肿瘤。有助于确认视神经的圆柱状肿大和眼眶骨缺损。
- MRI：最适合评估视神经胶质瘤。T1加权像呈低信号，Gd-DTPA增强后强化。脑部MRI显示90%以上的NF1患者存在FASI（局灶性信号强度区域）8)。
- 视觉诱发电位（VEP）：用于检测视神经损伤。
- Legius综合征：表现为咖啡斑和雀斑，但不产生神经纤维瘤。
- 努南综合征：伴有身材矮小和先天性心脏病。
- 结节性硬化症：伴有视网膜星形细胞错构瘤，但无Lisch结节。
Q
如果有咖啡斑，是否立即诊断为NF1？
A
仅凭咖啡斑不能确诊NF1。正常人也可能有1~3个咖啡斑1)。需要满足NIH诊断标准7项中的至少2项，儿童期需通过反复随访观察评估。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”神经纤维瘤病尚无根治方法。基本原则是根据各器官症状进行对症治疗和定期随访。
视神经胶质瘤
Section titled “视神经胶质瘤”- 如果局限于眶内视神经且无症状，原则上定期影像学检查（MRI）随访。
- 如果出现进行性视力障碍或侵犯视交叉，考虑化疗（铂类药物+长春新碱联合）。
- 手术切除有丧失视功能的高风险，适应症需谨慎判断。对放疗敏感性低。
- 近年来，有报道称IMRT（调强放疗）和伽玛刀等立体定向放疗有效。
眼眶和眼睑病变
Section titled “眼眶和眼睑病变”- 眼眶丛状神经纤维瘤完全切除困难且易复发。根据视力障碍程度与手术损失比较决定治疗方案。
- 进展期病例可能需要眼眶内容物剜除术。
- 对于NF1相关的先天性青光眼，已有报道植入Ahmed青光眼阀1)。
- 按照常规青光眼治疗进行药物和手术治疗。
丛状神经纤维瘤的药物治疗
Section titled “丛状神经纤维瘤的药物治疗”- 司美替尼（selumetinib）：一种MEK抑制剂。2020年美国FDA批准用于患有症状性、不可手术的丛状神经纤维瘤的NF1儿童（2岁及以上）。
- 米达美替尼（mirdametinib）：2025年3月FDA批准的第二种MEK抑制剂。适用于儿童和成人NF1患者。
神经纤维瘤的手术切除
Section titled “神经纤维瘤的手术切除”当外观或生活质量受到显著影响时考虑手术。手术切除和病理诊断是基本方法。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”NF1的分子机制
Section titled “NF1的分子机制”NF1基因产物神经纤维蛋白（neurofibromin）作为GTP酶激活蛋白（GAP）抑制Ras活性。NF1基因的功能丧失突变导致Ras/RAF/MEK/ERK级联持续激活1)。这解释了外周神经鞘瘤和胶质瘤的形成倾向。
神经纤维蛋白还参与Akt/mTOR通路和AC/cAMP通路，多方面调控细胞增殖和分化1)。
眼部病变的发生机制
Section titled “眼部病变的发生机制”- Lisch结节：虹膜黑色素细胞错构瘤。黑色素细胞增生形成结节。
- 视神经胶质瘤：视神经星形细胞（胶质细胞）增殖形成的良性肿瘤（毛细胞型星形细胞瘤）。15-20%的NF1患者发生，25-60%的视神经胶质瘤发生于NF1患者。
- 青光眼：丛状神经纤维瘤阻塞房水流出通道被认为是原因之一。有先天性（单眼）和迟发型。
NF1血管病变的机制
Section titled “NF1血管病变的机制”神经纤维蛋白缺失导致血管壁平滑肌细胞中梭形细胞增殖以及中膜和内膜发育不良5)。这成为动脉瘤、假性动脉瘤和动静脉瘘形成的基础。血管壁脆弱使创伤后止血困难，可能导致致命性出血5)。
恶性转化的机制
Section titled “恶性转化的机制”丛状神经纤维瘤向MPNST的恶性转化被认为是由NF1基因的双等位基因失活（二次打击）触发的4)8)。组织学上，H3K27me3（组蛋白H3赖氨酸27三甲基化）的完全消失被认为有助于诊断MPNST4)。
Meyer等人（2023）的系统评价分析了177例NF1患者，发现JMML是最常见的白血病亚型，伴有NF1和幼年性黄色肉芽肿的患者JMML合并率更高（86.7% vs 55.1%，P=0.024）2)。在86.1%的病例中确认了JMML细胞中NF1的双等位基因失活。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”MEK抑制剂的进展
Section titled “MEK抑制剂的进展”继司美替尼（2020年FDA批准）之后，2025年3月，米达美替尼获得FDA批准，用于治疗患有不可手术的丛状神经纤维瘤的NF1患者。MEK抑制剂已被证实具有肿瘤缩小效果，NF1的治疗选择正在扩大。
抗NGF抗体（他尼珠单抗）
Section titled “抗NGF抗体（他尼珠单抗）”在2024年后期的一项初步试验中，抗NGF单克隆抗体他尼珠单抗被研究用于治疗神经鞘瘤病引起的慢性疼痛。20名患者接受12周治疗后，疼痛评分（VAS量表）降低了30%，且副作用极小。与SMARCB1或LZTR1突变相关的神经鞘瘤病目前尚无获批的治疗方法，未来的发展值得关注。
中枢性巨细胞肉芽肿（CGCG）的治疗
Section titled “中枢性巨细胞肉芽肿（CGCG）的治疗”Barut等人（2024）报告了一名NF1患者下颌骨发生的中枢性巨细胞肉芽肿和神经纤维瘤的3年管理情况8)。对CGCG进行了阶梯式治疗：保守切除→皮质类固醇骨内注射→牙槽突切除术，最终无复发。从CGCG病变中检测到NF1基因的两个失活突变，证实了NF1相关CGCG的肿瘤性质。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Zheng Q, Xia B, Zhao X, et al. Diagnosis of neonatal neurofibromatosis type 1: a case report and review of the literature. BMC Pediatrics. 2023;23:259.
- Meyer SN, Vaughn A, Li Y, et al. The association between juvenile xanthogranulomas in neurofibromatosis type 1 patients and the development of leukemia: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(12):e1380-e1383.
- Chen N, Li W, Min L, et al. Neurofibromatosis type 1 with huge intrathoracic meningoceles misdiagnosed as pleural effusion: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:303.
- Furuzono N, Togami S, Kitazono I, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor of the cervix in an adolescent with neurofibromatosis type 1: a case report and review of literature. J Obstet Gynaecol Res. 2024;50:2372-2376.
- Lee J, Kim Y. Life-threatening brachial artery hemorrhage and a lethal outcome in patients with neurofibromatosis type 1: two case reports and a review of the literature. J Int Med Res. 2021;49(6):1-8.
- Odongo L, Goebeler M, Kneitz H, et al. Fatal maternal complication due to neurofibromatosis type 1-associated giant pigmented plexiform neurofibromas in pregnancy: a case report and literature review. Afri Health Sci. 2022;22(1):160-163.
- Lin HY, Lin CC, Tsai SJ. Neurofibromatosis type 1, severe cervical spinal kyphotic deformity, and vertebral arteriovenous fistula presenting with tetraplegia: case report and literature review. Spinal Cord Ser Cases. 2022;8:78.
- Barut O, Mukdad M, Danielsson K, et al. Giant cell granuloma and neurofibroma in the mandible of a patient with neurofibromatosis type 1: a long-term follow-up case report with radiological and surgical aspects and a review of the literature. BMC Oral Health. 2024;24:792.