La neurofibromatosis (NF) es un síndrome neurocutáneo (facomatosis) que afecta a órganos derivados del ectodermo (sistema nervioso central, piel y ojos). Se clasifica ampliamente en dos tipos: NF1 y NF2.
La NF1 es el tipo más frecuente. Su prevalencia es de 1 en 3000 a 5000 personas y muestra herencia autosómica dominante. El gen responsable, NF1, se localiza en el cromosoma 17q11.2 y codifica la proteína supresora de tumores neurofibromina. La neurofibromina regula múltiples vías de señalización, incluyendo la vía Ras/RAF/MEK/ERK y la vía Akt/mTOR, y la pérdida de su función conduce a la formación de tumores 1).
Aproximadamente el 50% de los pacientes desarrollan la enfermedad por mutaciones de novo y no tienen antecedentes familiares 1). La NF1 tiene una penetrancia casi completa, pero existe una gran variabilidad fenotípica entre individuos.
La NF2 es menos frecuente que la NF1, con una prevalencia de aproximadamente 1 de cada 25,000 personas. El gen responsable, NF2, se localiza en el cromosoma 22q12 y codifica la proteína merlina. La merlina regula las vías de señalización downstream involucradas en la proliferación celular, como PI3K y MAP quinasa.
Q¿En qué se diferencian la NF1 y la NF2?
A
La NF1 se caracteriza por neurofibromas cutáneos, manchas café con leche y nódulos de Lisch, y a menudo se asocia con gliomas ópticos. La NF2 se caracteriza por schwannomas vestibulares bilaterales (neurinomas del acústico) y con frecuencia se acompaña de cataratas juveniles. Los genes responsables se encuentran en los cromosomas 17 y 22, respectivamente, y deben reconocerse como enfermedades distintas.
En la NF1, los síntomas oculares suelen ser sutiles. Los nódulos de Lisch son asintomáticos. Los siguientes síntomas pueden motivar una consulta oftalmológica:
Pérdida de visión: Deterioro visual progresivo debido a glioma óptico. En niños, a menudo se detecta por estrabismo.
Proptosis: Causada por tumores orbitarios (neurofibroma plexiforme, glioma óptico).
Hinchazón del párpado: Deformidad característica del párpado en forma de S debida a neurofibroma plexiforme.
En la NF2, predominan los síntomas relacionados con los schwannomas vestibulares, como pérdida auditiva, acúfenos, inestabilidad y vértigo. La pérdida de visión se debe a cataratas o meningioma de la vaina del nervio óptico.
Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en la exploración)
Nódulos de Lisch: Nódulos iridianos múltiples, bien definidos, de color marrón claro (hamartomas). Están presentes en más del 90% de los pacientes con NF1, y dos o más nódulos tienen un alto valor diagnóstico. Aumentan con la edad y se encuentran en casi todos los pacientes alrededor de los 20 años.
Glioma óptico: Ocurre en aproximadamente el 15-20% de los casos. Es un astrocitoma pilocítico benigno, que generalmente se desarrolla antes de los 10 años. A menudo asintomático, pero puede causar atrofia óptica y deterioro visual.
Lesiones palpebrales y orbitarias: Hinchazón y ptosis palpebral debidas a neurofibroma plexiforme. Defectos óseos orbitarios (displasia del ala del esfenoides).
Hallazgos retinianos: Raramente se observan hamartomas astrocíticos. También puede haber aumento de fibras nerviosas mielinizadas.
Glaucoma: Puede ser congénito (unilateral) o de aparición tardía. En niños, puede causar buftalmos.
Hallazgos oculares en NF2
Catarata: Cataratas corticales juveniles en forma de cuña presentes desde el nacimiento, con opacidades subcapsulares posteriores que progresan más tarde.
Hallazgos retinianos: Ocasionalmente se observan hamartomas del epitelio pigmentario y membranas epirretinianas.
Nódulos de Lisch: A diferencia de NF1, los nódulos de Lisch son raros en NF2.
Los hallazgos sistémicos en NF1 incluyen manchas café con leche, efélides axilares/inguinales, neurofibromas cutáneos, neurofibromas plexiformes y anomalías óseas (displasia del ala del esfenoides, escoliosis, seudoartrosis).
Tanto NF1 como NF2 muestran herencia autosómica dominante.
NF1: Mutación con pérdida de función en el gen NF1 en 17q11.2. Aproximadamente el 50% son mutaciones de novo1). La deficiencia de neurofibromina conduce a la activación constitutiva de la vía Ras, resultando en una proliferación celular descontrolada.
NF2: Mutación en el gen NF2 en 22q12. Causada por la pérdida de función de merlina.
Los pacientes con NF1 tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores benignos y malignos.
Tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST): Ocurre en aproximadamente el 2% de los pacientes con NF14). La transformación maligna del neurofibroma plexiforme es la vía principal. El crecimiento rápido o la aparición de dolor pueden indicar malignidad.
Leucemia mielomonocítica juvenil (JMML): Los pacientes con NF1 tienen un riesgo 300-350 veces mayor de desarrollar JMML 2). La inactivación bialélica de NF1 se encuentra en el 86.1% de las células de JMML 2).
Glioma óptico: Ocurre en el 15-20% de los pacientes con NF1.
En NF1, la deficiencia de neurofibromina puede provocar proliferación de células fusiformes y displasia del músculo liso en la pared vascular 5). Se han reportado estenosis vascular, oclusión, aneurismas, pseudoaneurismas y fístulas arteriovenosas. La ruptura vascular es la segunda causa más común de muerte en pacientes jóvenes con NF1 después de los tumores malignos 5).
Q¿Se hereda la NF1? ¿Cuál es el impacto en los niños?
A
La NF1 se hereda de forma autosómica dominante, con un 50% de probabilidad de transmitir la mutación de un padre afectado a un hijo. Sin embargo, aproximadamente la mitad de los casos resultan de una mutación de novo sin antecedentes familiares 1). La penetrancia es casi del 100%, pero la gravedad de los síntomas varía ampliamente incluso dentro de las familias.
Las manchas café con leche deben tener ≥5 mm antes de la pubertad y ≥15 mm después de la pubertad. Aproximadamente la mitad de los pacientes con mutaciones esporádicas de NF1 no cumplen los criterios diagnósticos al año de edad, por lo que se recomienda un seguimiento anual hasta los 8 años aproximadamente 1).
Los criterios diagnósticos de la Sociedad Japonesa de Dermatología (2008) también adoptan los mismos 7 ítems.
TC: Evaluación de tumores orbitarios. Útil para confirmar el agrandamiento cilíndrico del nervio óptico y defectos óseos orbitarios.
RM: Óptima para evaluar gliomas ópticos. Aparecen hipointensos en T1 y se realzan con Gd-DTPA. La RM cerebral muestra FASI (áreas focales de intensidad de señal) en más del 90% de los pacientes con NF18).
Potenciales evocados visuales (PEV): Se utilizan para detectar daño del nervio óptico.
Síndrome de Legius: Presenta manchas café con leche y efélides, pero no produce neurofibromas.
Síndrome de Noonan: acompañado de talla baja y cardiopatía congénita.
Esclerosis tuberosa: acompañada de hamartomas astrocíticos retinianos, pero sin nódulos de Lisch.
QSi hay manchas café con leche, ¿se diagnostica NF1 de inmediato?
A
Solo las manchas café con leche no confirman NF1. Incluso las personas sanas pueden tener de 1 a 3 manchas café con leche 1). Es necesario cumplir al menos 2 de los 7 criterios diagnósticos del NIH, y en la infancia se evalúa mediante observaciones de seguimiento repetidas.
No existe un tratamiento curativo para la neurofibromatosis. El tratamiento se basa en el manejo sintomático según los síntomas de cada órgano y el seguimiento regular.
Si está localizado en el nervio óptico intraorbitario y es asintomático, el principio es el seguimiento regular con imágenes (RMN).
Si hay deterioro visual progresivo o infiltración del quiasma óptico, se considera quimioterapia (combinación de platino + vincristina).
La resección quirúrgica conlleva un alto riesgo de pérdida de la función visual, y las indicaciones se determinan con cuidado. La sensibilidad a la radioterapia es baja.
En los últimos años, se ha informado la eficacia de la radioterapia estereotáctica como la IMRT (radioterapia de intensidad modulada) y el Gamma Knife.
La resección completa de los neurofibromas plexiformes orbitarios es difícil y las recurrencias son frecuentes. La estrategia de tratamiento se decide comparando el grado de deterioro visual y la pérdida debida a la cirugía.
En casos avanzados, puede ser necesaria la exenteración orbitaria.
Selumetinib: Un inhibidor de MEK. En 2020, la FDA de EE. UU. lo aprobó para niños (de 2 años o más) con NF1 que tienen neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables.
Mirdametinib: El segundo inhibidor de MEK aprobado por la FDA en marzo de 2025. Está indicado para pacientes pediátricos y adultos con NF1.
Se considera la cirugía cuando hay un deterioro significativo de la apariencia o la calidad de vida. La resección quirúrgica y el diagnóstico patológico son la base.
La neurofibromina, producto del gen NF1, suprime la actividad de Ras como proteína activadora de GTPasa (GAP). Las mutaciones de pérdida de función en el gen NF1 provocan la activación constitutiva de la cascada Ras/RAF/MEK/ERK 1). Esto explica la tendencia a formar tumores de la vaina del nervio periférico y gliomas.
La neurofibromina también participa en la vía Akt/mTOR y la vía AC/cAMP, regulando de manera multifacética la proliferación y diferenciación celular 1).
Nódulos de Lisch: Son hamartomas melanocíticos del iris. La hiperplasia de melanocitos forma nódulos.
Glioma óptico: Tumor benigno (astrocitoma pilocítico) que surge de la proliferación de células gliales del nervio óptico. Ocurre en el 15-20% de los pacientes con NF1, y el 25-60% de los gliomas ópticos ocurren en pacientes con NF1.
Glaucoma: La obstrucción de la vía de salida del humor acuoso por neurofibroma plexiforme se considera un factor contribuyente. Existen tipos congénito (unilateral) y de inicio tardío.
La deficiencia de neurofibromina induce proliferación de células fusiformes en las células del músculo liso de la pared vascular y displasia de la media e íntima 5). Esto forma la base para el desarrollo de aneurismas, pseudoaneurismas y fístulas arteriovenosas. La fragilidad de la pared vascular dificulta la hemostasia después de un traumatismo y puede provocar hemorragia mortal 5).
Se cree que la transformación maligna de neurofibroma plexiforme a MPNST es desencadenada por la inactivación bialélica (segundo golpe) del gen NF14)8). Histológicamente, la pérdida completa de H3K27me3 (trimetilación de lisina 27 de la histona H3) se considera útil para diagnosticar MPNST 4).
En una revisión sistemática de Meyer et al. (2023) que analizó 177 pacientes con NF1, la JMML fue el subtipo de leucemia más común, y los pacientes con NF1 y xantogranuloma juvenil tenían una tasa aún mayor de JMML (86.7% vs 55.1%, P=0.024) 2). La inactivación bialélica de NF1 en células JMML se confirmó en el 86.1% de los casos.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (etapa de investigación)
Después de selumetinib (aprobado por la FDA en 2020), en marzo de 2025, mirdametinib recibió la aprobación de la FDA para pacientes con NF1 con neurofibromas plexiformes inoperables. Los inhibidores de MEK han demostrado un efecto de reducción tumoral, ampliando las opciones de tratamiento para la NF1.
En un estudio piloto a finales de 2024, se evaluó el anticuerpo monoclonal anti-NGF tanezumab para el dolor crónico debido a schwannomatosis. En 20 pacientes, la administración durante 12 semanas resultó en una reducción del 30% en las puntuaciones de dolor (escala VAS) con efectos secundarios mínimos. La schwannomatosis asociada con mutaciones en SMARCB1 o LZTR1 actualmente no tiene tratamientos aprobados, y se esperan desarrollos futuros.
Tratamiento del granuloma central de células gigantes (GCCG)
Barut et al. (2024) informaron el manejo durante 3 años de un granuloma central de células gigantes y un neurofibroma que ocurrieron en la mandíbula de un paciente con NF18). Para el GCCG se realizó un tratamiento escalonado: resección conservadora → inyección intraósea de corticosteroides → resección del proceso alveolar, sin recurrencia final. Se detectaron dos mutaciones inactivadoras del gen NF1 en la lesión de GCCG, confirmando la naturaleza neoplásica del GCCG asociado a NF1.
Zheng Q, Xia B, Zhao X, et al. Diagnosis of neonatal neurofibromatosis type 1: a case report and review of the literature. BMC Pediatrics. 2023;23:259.
Meyer SN, Vaughn A, Li Y, et al. The association between juvenile xanthogranulomas in neurofibromatosis type 1 patients and the development of leukemia: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(12):e1380-e1383.
Chen N, Li W, Min L, et al. Neurofibromatosis type 1 with huge intrathoracic meningoceles misdiagnosed as pleural effusion: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:303.
Furuzono N, Togami S, Kitazono I, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor of the cervix in an adolescent with neurofibromatosis type 1: a case report and review of literature. J Obstet Gynaecol Res. 2024;50:2372-2376.
Lee J, Kim Y. Life-threatening brachial artery hemorrhage and a lethal outcome in patients with neurofibromatosis type 1: two case reports and a review of the literature. J Int Med Res. 2021;49(6):1-8.
Odongo L, Goebeler M, Kneitz H, et al. Fatal maternal complication due to neurofibromatosis type 1-associated giant pigmented plexiform neurofibromas in pregnancy: a case report and literature review. Afri Health Sci. 2022;22(1):160-163.
Lin HY, Lin CC, Tsai SJ. Neurofibromatosis type 1, severe cervical spinal kyphotic deformity, and vertebral arteriovenous fistula presenting with tetraplegia: case report and literature review. Spinal Cord Ser Cases. 2022;8:78.
Barut O, Mukdad M, Danielsson K, et al. Giant cell granuloma and neurofibroma in the mandible of a patient with neurofibromatosis type 1: a long-term follow-up case report with radiological and surgical aspects and a review of the literature. BMC Oral Health. 2024;24:792.
Copia el texto del artículo y pégalo en el asistente de IA que prefieras.
Artículo copiado al portapapeles
Abre un asistente de IA abajo y pega el texto copiado en el chat.
