신경섬유종증

한눈에 보는 포인트

1. 신경섬유종증이란?

신경섬유종증(NF)은 외배엽 기원 기관(중추신경계, 피부, 눈)에 영향을 미치는 신경피부증후군(모반증)의 하나이다. NF1과 NF2의 두 가지 유형으로 크게 나뉜다.

NF1(von Recklinghausen병)

NF1은 가장 빈도가 높은 병형이다. 유병률은 3,000~5,000명 중 1명이며, 상염색체 우성 유전을 보인다. 책임 유전자 NF1은 염색체 17q11.2에 위치하며, 종양 억제 단백질인 뉴로피브로민을 코딩한다. 뉴로피브로민은 Ras/RAF/MEK/ERK 경로와 Akt/mTOR 경로 등 여러 신호 전달을 조절하며, 그 기능 상실이 종양 형성의 원인이 된다¹⁾.

약 50%의 환자는 새로운 돌연변이(de novo mutation)로 발병하며 가족력이 없습니다¹⁾. NF1은 침투율이 거의 완전하지만 표현형의 개인차가 큽니다.

NF2

NF2는 NF1보다 드물며 유병률은 약 25,000명당 1명입니다. 원인 유전자 NF2는 염색체 22q12에 위치하며 단백질 멀린(merlin)을 코딩합니다. 멀린은 PI3K 및 MAP 키나아제 등 세포 증식에 관여하는 하위 신호 전달 경로를 조절합니다.

Q NF1과 NF2는 어떻게 다른가요?

NF1은 피부 신경섬유종, 카페오레 반점, Lisch 결절이 특징이며 시신경교종이 잘 동반됩니다. NF2는 양측 전정신경초종(청신경종)이 특징이며 소아 백내장이 높은 비율로 동반됩니다. 원인 유전자도 각각 17번, 22번 염색체로 다르며 독립적인 질환으로 인식해야 합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

NF1에서는 대부분의 경우 안구 증상의 자각이 부족합니다. Lisch 결절 자체는 무증상입니다. 다음 증상이 계기가 되어 안과 진료를 받게 되는 경우가 있습니다.

시력 저하: 시신경교종에 의한 진행성 시기능 장애. 소아에서는 사시로 발견되는 경우가 많습니다.
안구 돌출: 안와 내 종양(총상 신경섬유종, 시신경교종)에 의함.
눈꺼풀 부종: 총상 신경섬유종에 의한 특징적인 S자형 눈꺼풀 변형.

NF2에서는 난청, 이명, 어지러움, 현기증 등 전정신경초종 관련 증상이 주를 이룹니다. 시력 저하는 백내장이나 시신경초수막종에 기인합니다.

임상 소견(의사가 진찰 시 확인하는 소견)

NF1의 안 소견

Lisch 결절: 경계가 명확한 담갈색의 다발성 홍채 결절(과오종). NF1의 90% 이상에서 나타나며 2개 이상이면 진단적 가치가 높습니다. 나이가 들면서 증가하여 20세경에는 거의 모든 환자에서 관찰됩니다.

시신경교종: 약 15~20%에서 동반된다. 양성 모세포성 별아교세포종으로, 대부분 10세 이전에 발생한다. 무증상인 경우가 많지만 시신경 위축을 초래하여 시력 장애를 일으키기도 한다.

눈꺼풀 및 안와 병변: 총상 신경섬유종에 의한 눈꺼풀 부종 및 처짐. 안와골 결손(나비뼈 이형성증).

망막 소견: 드물게 별아교세포 과오종이 관찰된다. 유수 신경섬유의 증가가 보이기도 한다.

녹내장: 선천성(단안) 발병과 지연형이 있다. 소아에서는 소안구증의 원인이 될 수 있다.

NF2의 안소견

백내장: 출생 직후부터 소아 피질 쐐기형 백내장이 나타나며, 이후 후낭하 혼탁이 진행된다.

망막 소견: 색소상피 과오종 및 망막전막이 산발적으로 관찰된다.

시신경초 수막종: NF2에 동반될 수 있다. 진행성 시력 및 시야 장애를 나타낸다.

Lisch 결절: NF1과 달리 NF2에서는 드물다.

NF1의 전신 소견으로는 카페오레 반점, 겨드랑이/서혜부 주근깨 모양 색소침착, 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종, 골 병변(나비뼈 결손, 척추 측만, 가관절)이 있다.

3. 원인 및 위험 요인

유전적 요인

NF1과 NF2 모두 상염색체 우성 유전을 보인다.

NF1: 17q11.2의 NF1 유전자의 기능 상실 돌연변이. 약 50%가 de novo 돌연변이이다¹⁾. 뉴로피브로민 결핍으로 Ras 경로가 지속적으로 활성화되어 세포 증식이 조절되지 않게 된다.
NF2: 22q12의 NF2 유전자의 돌연변이. 메르린의 기능 상실에 의한다.

NF1 관련 악성 종양 위험

NF1 환자는 양성 및 악성 종양 발생 위험이 증가합니다.

악성 말초신경초종양(MPNST): NF1 환자의 약 2%에서 발생합니다⁴⁾. 총상 신경섬유종에서 악성 전환이 주요 경로입니다. 급속한 성장이나 통증의 출현은 악성화를 의심하게 합니다.
소아 골수단핵구성 백혈병(JMML): NF1 환자는 JMML 발생 위험이 300~350배 높습니다²⁾. NF1의 양쪽 대립유전자 불활성화가 JMML 세포의 86.1%에서 확인됩니다²⁾.
시신경교종: NF1 환자의 15~20%에서 동반됩니다.

혈관 이상

NF1에서는 뉴로피브로민 결핍으로 인해 혈관벽의 방추세포 증식과 평활근 이형성이 발생할 수 있습니다⁵⁾. 혈관 협착, 폐쇄, 동맥류, 가성동맥류, 동정맥루가 보고되었습니다. 혈관 파열은 젊은 NF1 환자의 사망 원인 중 악성 종양 다음으로 흔합니다⁵⁾.

Q NF1은 유전되나요? 아이에게 미치는 영향은?

NF1은 상염색체 우성 유전으로, 환부모에서 자녀에게 유전될 확률은 50%입니다. 그러나 약 절반은 가족력이 없는 새로운 돌연변이(de novo)로 발생합니다¹⁾. 침투율은 거의 100%이지만 증상의 중증도는 가족 내에서도 크게 다릅니다.

4. 진단 및 검사 방법

NF1 진단 기준

NIH(미국 국립보건원)의 진단 기준에 따르면, 다음 7개 항목 중 2개 이상을 충족해야 합니다.

항목	내용
1	카페오레 반점 6개 이상
2	신경섬유종 2개 이상 또는 총상 신경섬유종 1개
3	겨드랑이/서혜부 주근깨 모양 색소 침착
4	시신경 교종
5	Lisch 결절 2개 이상
6	특징적 골 병변
7	NF1의 1촌 친족

카페오레 반점의 기준: 사춘기 전 직경 5mm 이상, 사춘기 후 15mm 이상. 산발성 NF1 돌연변이 환자의 약 절반은 1세까지 진단 기준을 충족하지 못하므로, 8세경까지 매년 모니터링이 권장됩니다 ¹⁾.

일본 피부과학회의 진단 기준(2008년)도 동일한 7개 항목을 채택하고 있습니다.

NF2의 진단 기준

NF2는 다음 중 하나의 항목을 충족하면 진단됩니다.

70세 이전의 양측성 전정신경초종
편측성 전정신경초종 + NF2의 1촌 친족
수막종, 신경초종, 신경교종, 백내장 중 2개 이상 + 1촌 친족 또는 편측성 전정신경초종

영상 검사

CT: 안와 내 종양 평가. 시신경의 원주상 비대 및 안와골 결손 확인에 유용합니다.
MRI: 시신경교종 평가에 최적. T1 강조 영상에서 저신호, Gd-DTPA 조영 증강됨. 뇌 MRI에서 90% 이상의 NF1 환자에서 FASI(국소 신호 강도 영역)를 보입니다 ⁸⁾.
시각유발전위(VEP): 시신경 손상 검출에 사용됩니다.

감별 진단

레기우스 증후군: 카페오레 반점과 주근깨를 보이지만 신경섬유종은 발생하지 않습니다.
누난 증후군: 저신장 및 선천성 심장 질환을 동반합니다.
결절성 경화증: 망막 성상세포 과오종을 동반하지만 Lisch 결절은 없습니다.

Q 카페오레 반점이 있으면 바로 NF1으로 진단되나요?

카페오레 반점만으로는 NF1을 확진할 수 없습니다. 정상인도 1~3개의 카페오레 반점을 가질 수 있습니다¹⁾. NIH 진단 기준 7개 항목 중 2개 이상을 충족해야 하며, 소아기에는 경과 관찰을 반복하여 평가합니다.

5. 표준 치료법

신경섬유종증의 근치 치료법은 없습니다. 각 장기의 증상에 따른 대증 요법과 정기적인 경과 관찰이 기본입니다.

안과적 관리

시신경 교종

안와 내 시신경에 국한되고 무증상인 경우 정기적인 영상 검사(MRI)를 통한 경과 관찰이 원칙입니다.
진행성 시력 장애나 시교차 침범이 있는 경우 화학 요법(백금 제제 + 빈크리스틴 병용)이 고려됩니다.
외과적 절제는 시 기능을 상실할 가능성이 높아 적응증을 신중히 판단합니다. 방사선 치료에 대한 감수성은 낮습니다.
최근에는 IMRT(세기조절방사선치료)나 감마나이프 등의 정위 방사선 치료의 유효성이 보고되고 있습니다.

안와 및 안검 병변

안와의 총상 신경섬유종은 완전 절제가 어렵고 재발도 많습니다. 시 기능 장애의 정도와 수술로 인한 손실을 비교하여 치료 방침을 결정합니다.
진행된 경우 안와 내용물 제거술이 필요할 수도 있습니다.

녹내장

NF1 관련 선천성 녹내장에서 Ahmed 녹내장 밸브 삽입이 보고되었습니다¹⁾.
일반적인 녹내장 치료에 준한 약물 요법 및 수술 요법을 시행합니다.

전신 관리

총상 신경섬유종에 대한 약물 요법

셀루메티닙(selumetinib) : MEK 억제제. 2020년 미국 FDA가 증상이 있고 수술이 불가능한 총상 신경섬유종을 가진 NF1 소아(2세 이상)에 대해 승인했습니다.
미르다메티닙(mirdametinib) : 2025년 3월 FDA가 승인한 두 번째 MEK 억제제. 소아 및 성인 NF1 환자가 대상입니다.

신경섬유종의 외과적 절제

외모나 삶의 질에 현저한 지장을 초래하는 경우 고려됩니다. 수술적 절제와 병리 진단이 기본입니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

NF1의 분자 기전

NF1 유전자 산물인 뉴로피브로민(neurofibromin)은 GTPase 활성화 단백질(GAP)로서 Ras 활성을 억제합니다. NF1 유전자의 기능 상실 돌연변이로 인해 Ras/RAF/MEK/ERK 캐스케이드가 지속적으로 활성화됩니다¹⁾. 이는 말초신경초종양과 신경교종의 형성 경향을 설명합니다.

뉴로피브로민은 또한 Akt/mTOR 경로와 AC/cAMP 경로에 관여하여 세포 증식과 분화를 다각적으로 조절합니다¹⁾.

안병변의 발생 기전

Lisch 결절: 홍채의 멜라닌세포 과오종입니다. 멜라닌세포의 과형성이 결절을 형성합니다.
시신경교종: 시신경의 별아교세포(glia cell)가 증식하는 양성 종양(모세포성 별아교세포종)입니다. NF1 환자의 15~~20%에서 발생하며, 시신경교종의 25~~60%가 NF1 환자에서 발생합니다.
녹내장: 총상신경섬유종에 의한 방수 유출로 폐쇄가 한 원인으로 간주됩니다. 선천성(단안성)과 지연형이 있습니다.

NF1 혈관 병변의 기전

뉴로피브로민 결핍은 혈관벽 평활근 세포에서 방추세포 증식과 중막 및 내막의 이형성을 유발합니다⁵⁾. 이는 동맥류, 가성동맥류, 동정맥루 발생의 기반이 됩니다. 혈관벽 취약성은 외상 후 지혈을 어렵게 하고 치명적 출혈로 이어질 수 있습니다⁵⁾.

악성 전환의 기전

총상신경섬유종에서 MPNST로의 악성 전환은 NF1 유전자의 이대립유전자 불활성화(second hit)가 계기가 되는 것으로 생각됩니다⁴⁾⁸⁾. 조직학적으로 H3K27me3(히스톤 H3 리신 27의 트리메틸화)의 완전 소실이 MPNST 진단에 유용한 것으로 간주됩니다⁴⁾.

Meyer 등(2023)의 체계적 문헌고찰에서는 NF1 환자 177명의 분석에서 JMML이 가장 흔한 백혈병 아형이었으며, NF1과 소아황색육아종을 가진 환자에서 JMML 합병률이 더 높은 것으로 나타났습니다(86.7% vs 55.1%, P=0.024)²⁾. JMML 세포에서 NF1의 이대립유전자 불활성화는 86.1%에서 확인되었습니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

MEK 억제제의 발전

셀루메티닙(2020년 FDA 승인)에 이어 2025년 3월, 미르다메티닙이 수술 불가능한 총상 신경섬유종을 가진 NF1 환자에 대해 FDA 승인을 받았습니다. MEK 억제제는 종양 축소 효과가 확인되었으며, NF1 치료 옵션이 확대되고 있습니다.

항NGF 항체(타네주맙)

2024년 후반 파일럿 연구에서 항NGF 단클론 항체 타네주맙이 신경초종증으로 인한 만성 통증에 대해 평가되었습니다. 20명의 환자에서 12주 투여 후 통증 점수(VAS 척도)가 30% 감소했으며 부작용은 최소였습니다. SMARCB1 또는 LZTR1 돌연변이와 관련된 신경초종증은 현재 승인된 치료법이 없으며, 향후 발전이 주목됩니다.

중심성 거대세포 육아종(CGCG)의 치료

Barut 등(2024)은 NF1 환자의 하악에서 발생한 중심성 거대세포 육아종과 신경섬유종의 3년 관리에 대해 보고했습니다⁸⁾. CGCG에 대해 보존적 절제 → 코르티코스테로이드 골내 주사 → 치조돌기 절제의 단계적 치료를 시행했으며, 최종적으로 재발 없이 경과했습니다. CGCG 병변에서 NF1 유전자의 두 가지 불활성화 돌연변이가 검출되어 NF1 관련 CGCG의 종양성이 확인되었습니다.

8. 참고문헌

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