망막 해면상 혈관종

망막 해면상 혈관종은 저유량 확장 정맥으로 구성된 혈관 기형으로, 엄밀히 말하면 종양이 아니며 ISSVA 분류상 정맥 기형으로 분류됩니다.
일반적으로 비유전성, 단안성, 비진행성이며 주변 망막에 발생하고, 안저 소견은 포도송이(cluster of grapes) 모양의 다낭성 암적색 종괴가 특징적입니다.
상염색체 우성 유전 사례에서는 피부, 중추신경계(뇌 해면상 혈관종), 간 혈관종을 동반할 수 있으며 CCM1/CCM2/CCM3 유전자 돌연변이가 관여합니다.
형광 안저 조영술에서는 정맥 충만기의 느린 충전과 혈장-적혈구 분리로 인한 형광 캡 징후(fluorescent cap sign)가 진단적 특징입니다.
무증상 사례는 치료가 필요 없으며 경과 관찰합니다. 합병증(섬유증식막에 의한 견인, 출혈)이 발생한 경우 유리체 절제술을 고려합니다.
가족성 발병 사례에서는 뇌 조영 MRI 검사가 필수이며, 뇌 해면상 혈관종을 배제하는 것이 중요합니다.

1. 망막 해면상 혈관종이란?

망막 해면상 혈관종(retinal cavernous hemangioma)은 저유량의 확장된 정맥이 모여 형성된 망막의 혈관 기형입니다. 일반적으로 비유전성, 단안성, 비진행성이며 주변 망막에 산발적으로 발생합니다. 시신경 유두나 황반부에 병변이 있는 경우, 상염색체 우성 유전 형태를 보이며 피부, 중추신경계, 간 혈관종을 동반하는 경우도 보고되었습니다.

본 질환은 엄밀히 말하면 종양이 아니라 혈관 기형으로 분류됩니다. 혈관 내피 세포, 평활근 세포, 간질 세포 등으로 구성된 혈관 덩어리이며, 단일 세포의 증식이 아닙니다. 국제 혈관 기형 연구 학회(ISSVA) 분류에서는 저유량 정맥 기형(venous malformation)으로 위치하며, 혈관종 및 혈관 기형 진료 가이드라인의 대상 질환이기도 합니다.

산발성과 가족성의 대비

산발성 (가장 흔함)

유전 형태: 비유전성 (산발성)

병변 분포: 단안성, 주변 망막

임상 경과: 일반적으로 비진행성, 무증상

전신 합병증: 없음

가족성 (상염색체 우성 유전)

유전 형태: 상염색체 우성

병변 분포: 단안 또는 양안, 다발성

임상 경과: 뇌, 피부, 간 합병증 동반 가능

전신 합병증: 뇌 해면상 혈관종 (CCM), 피부 혈관종, 간 혈관종

2. 주요 증상과 임상 소견

Lyu S, Zhang M, Wang RK, et al. Analysis of the characteristics of optical coherence tomography angiography for retinal cavernous hemangioma: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(7):e9940. Figure 1. PMCID: PMC5839856. License: CC BY 4.0.

우안 안저 사진에서 망막 표면에서 돔 모양으로 융기된 황백색 불균일한 종괴가 포도송이 모양의 다낭성 외관을 보입니다. 본문 “2. 주요 증상과 임상 소견” 항목에서 다루는 포도송이 모양 안저 소견에 해당합니다.

자각 증상

병변이 주변부에 국한된 경우 일반적으로 무증상이며, 안저 검사에서 우연히 발견되는 경우가 많습니다. 시신경 유두나 황반부에 병변이 미친 경우에는 시력 장애와 시야 결손이 발생할 수 있습니다. 섬유 증식막이 종양 위에 형성되고 견인으로 인해 삼출이나 출혈이 발생하면 시 기능에 미치는 영향이 명확해집니다.

무증상: 주변부 병변에서는 시 기능에 거의 영향이 없음
시력 저하: 시신경 유두 또는 황반부 병변 또는 견인성 합병증으로 인함
시야 결손: 병변 부위에 해당하는 시야 장애
유리체 출혈: 섬유 증식막의 견인으로 인해 발생할 수 있음

안저 소견

안저 소견은 본 질환의 진단에 가장 중요합니다. 특징적인 소견은 다음과 같습니다.

포도송이 모양: 낭상으로 확장된 정맥류가 집적된 다낭성의 암적색 종괴
섬유성 피막(교질 모자): 종양 위에 흰색의 섬유 증식막을 동반할 수 있음
출혈 및 삼출: 견인에 따른 유리체 출혈 또는 삼출이 발생하는 예가 있음

형광 안저 조영(FA) 소견

형광 안저 조영은 감별 진단에 가장 유용한 검사입니다. 특징적인 소견은 다음과 같습니다.

느린 정맥 충만: 동맥기에는 조영되지 않고, 정맥 충만기에 느리게 충만됨
형광 캡 징후: 낭상 확장강 내에서 혈장과 적혈구가 분리되고, 상층의 혈장 성분이 형광 조영제와 함께 위쪽에 저류되어 하반부는 저형광, 상반부는 고형광의 캡 모양 패턴을 나타냅니다. 본 질환에 특징적인 소견입니다.
후기 형광 누출이 적음: 모세혈관종(VHL병)과 달리 후기에도 형광 누출이 적음

OCT 및 OCT-A 소견

광간섭단층촬영(OCT)에서는 망막 내층에서 돌출된 낭성 융기성 고반사 종괴로 나타납니다. OCT 혈관조영술(OCT-A)에서는 내부 혈류가 부족하여 저유량 혈관 기형의 특성을 확인할 수 있습니다.

3. 원인 및 위험 요인

망막 해면상 혈관종의 정확한 발생 기전은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 태생기 혈관 발생 이상, 즉 정맥계의 국소적 과오종성 변화가 원인으로 생각됩니다. 산발성 사례의 환경적 위험 요인은 현재까지 확인되지 않았습니다.

가족성 사례(상염색체 우성 유전)는 뇌 해면상 혈관 기형(CCM)과 공통된 유전적 배경을 가지고 있습니다. 뇌 해면상 혈관 기형의 원인 유전자로 다음 3가지가 동정되었으며, 안구 병변을 포함한 전신성 혈관 기형과의 연관성이 보고되었습니다¹⁾.

유전자	별칭	코딩 단백질	주요 기능
CCM1	KRIT1	Krev 상호작용 포획 단백질 1	세포 부착 및 혈관 내피 항상성
CCM2	MGC4607	Malcavernin	CCM1 결합 및 신호 전달
CCM3	PDCD10	프로그램된 세포 사멸 10	세포자멸사 및 혈관 투과성 조절

이러한 유전자 돌연변이는 혈관 내피 세포의 세포 부착, 신호 전달 및 투과성 조절에 관여하여 정맥 확장 및 혈관벽 약화를 초래합니다²⁾.

역학

정확한 발병률 데이터는 제한적이지만, 망막 해면상 혈관종은 드문 질환으로 간주됩니다³⁾. 뇌 해면상 혈관 기형의 인구 기반 유병률은 0.1~0.5%이지만, 안구 병변을 동반하는 비율은 훨씬 적습니다. 호발 연령 및 성별 차이에 대한 명확한 데이터는 부족합니다. 가족성 사례는 드물지만, 뇌, 피부 및 간 혈관종이 동반된 여러 가계가 보고되었습니다.

4. 진단 및 검사 방법

망막 해면상 혈관종의 형광 안저 조영술 정맥기 (혈장-적혈구 분리 및 형광 캡 징후)

형광 안저 조영술 정맥기에서 형광 조영제가 종양 내로 천천히 채워지며, 플레이크 모양, 포도송이 모양의 충전 패턴과 함께 낭종 상부에 밝은 형광 캡 모양의 축적(형광 캡 징후)이 관찰됩니다. 이는 본문 “4. 진단 및 검사 방법” 항목에서 다루는 형광 안저 조영술의 형광 캡 징후 및 혈장-적혈구 분리에 해당합니다.

임상 진단

진단은 주로 특징적인 안저 소견(포도송이 모양의 다낭성 암적색 종괴) 및 형광 안저 조영술 소견(형광 캡 징후, 누출이 적은 정맥기 충전 패턴)에 기반합니다. 전형적인 경우 생검 없이 임상 진단이 가능합니다.

주요 검사

안저 검사: 포도송이 모양의 다낭성 암적색 종괴 확인
형광 안저 조영술(FA): 형광 캡 징후 및 정맥기 충전 패턴 확인. 감별 진단에 가장 유용합니다.
광간섭단층촬영(OCT): 낭상 융기성 고반사 종괴, 내부 저반사 공동 확인. 섬유증식막 평가.
초음파 검사(B모드): 안내 종괴 확인, 맥락막 종양과 감별.
조영증강 MRI(뇌): 가족성 발병 시 필수. 뇌 해면상 혈관종 유무 확인.
유전자 검사: 가족성 예에서 CCM1(KRIT1), CCM2, CCM3 유전자 변이 검색.

Q 뇌 혈관종과 관련이 있나요?

가족성(상염색체 우성 유전) 망막 해면상 혈관종은 뇌 해면상 혈관종(CCM)과 유전적 연관이 있습니다. CCM1, CCM2, CCM3 유전자 변이가 공통 원인이 되어 망막, 뇌, 피부, 간에 다발성 혈관 기형을 일으킵니다. 가족성 예에서는 뇌 조영증강 MRI가 필수이며, 발견되지 않은 뇌 병변(간질, 뇌출혈의 원인이 될 수 있음)을 배제하는 것이 중요합니다. 산발성 예에서는 뇌 병변과의 연관성이 입증되지 않았습니다.

감별 진단

망막 해면상 혈관종의 감별에서 가장 중요한 것은 망막 모세혈관종(VHL병)입니다. 형광 안저 조영 소견이 두 질환을 구별하는 가장 중요한 포인트입니다.

질환	안저 소견	FA 소견	전신 합병증	치료
망막 해면상 혈관종	다낭성 암적색 종괴(포도송이 모양)	완만한 정맥 충전, 형광 모자 징후, 누출 적음	CCM(가족성)	일반적으로 경과 관찰
망막 모세혈관종 (VHL병)	주황색 반투명 종양 + 확장된 유입 및 유출 혈관	동맥기 빠른 충전, 활발한 형광 누출	VHL 종양 (신세포암 등)	레이저, 수술, 항VEGF
코츠병	삼출성 망막박리, 모세혈관류	모세혈관류에서 활발한 누출	없음 (소아에 많음)	레이저, 수술
망막 혈관증식성 종양	주변부 황백색 종괴	점진적 충전 및 누출	없음	레이저, PDT

Q 망막모세혈관종(VHL병)과의 차이점은 무엇인가요?

두 질환 모두 망막의 혈관성 병변이지만, 형광안저조영술 소견으로 명확히 구별할 수 있습니다. 망막모세혈관종(VHL병)은 확장된 유입 및 유출 혈관을 동반한 주황색-적색 종양이 특징이며, FA에서 동맥기부터 빠르게 충만되고 활발한 형광 누출이 관찰됩니다. 반면, 망막해면상혈관종은 정맥 충만기에서의 느린 충만과 형광 캡 징후가 특징이며, 후기에도 형광 누출이 적습니다. 안저 소견에서 망막해면상혈관종은 포도송이 모양의 다낭성 암적색 종괴로 관찰되며, 감별이 일반적으로 가능합니다.

5. 표준적 치료법

기본 방침: 일반적으로 치료 불필요

망막해면상혈관종은 비진행성이며, 일반적으로 치료가 필요하지 않습니다. 병변 위에 섬유증식막이 형성될 수 있으며, 견인으로 인한 삼출이나 출혈을 일으킬 수 있습니다. 무증상이고 합병증이 없는 경우, 정기적인 안저 검사를 통한 경과 관찰을 시행합니다.

경과 관찰 방침

3~6개월마다 정기 안저 검사
OCT를 통한 섬유증식막 및 망막 견인 평가
가족성 사례에서는 뇌 조영증강 MRI의 정기적 추적 관찰

치료 적응증

다음 합병증이 발생한 경우 치료를 고려합니다.

유리체 절제술: 섬유증식막에 의한 견인성 망막박리 또는 견인에 동반된 유리체 출혈이 발생한 경우 유리체 절제술을 고려합니다. 혈관 기형이며 저유량이므로, 수술 중 및 수술 후 출혈 위험은 일반적인 망막 수술과 비슷한 수준으로 간주됩니다. 수술 성적은 증례 보고 수준의 문헌이 많으며, 대규모 증거는 부족합니다⁴⁾.

레이저 광응고술: 저유량의 혈관 기형이므로 광응고에 대한 반응이 낮습니다. 현재로서는 적극적으로 권장되지 않습니다.

전신 관리 (가족성 예)

가족성 예에서는 안구 병변 관리뿐만 아니라 뇌 해면상 혈관종에 대한 신경내과적 관리가 중요합니다. 뇌 병변의 경우 무증상이면 경과 관찰이 기본이지만, 간질 발작이나 신경 증상이 나타나면 약물 치료나 외과적 개입을 고려합니다 ⁵⁾.

Q 망막 해면상 혈관종은 치료가 필요한가요?

일반적으로 치료가 필요하지 않습니다. 비진행성 혈관 기형이며, 무증상 예에서는 정기적인 안저 검사를 통한 경과 관찰이 기본 방침입니다. 섬유증식막에 의한 견인성 합병증(견인성 망막박리, 유리체 출혈)이 발생한 경우에만 유리체 수술이 적응됩니다. 레이저 광응고는 저유량으로 인해 효과가 낮아 일반적으로 시행되지 않습니다. 가족성 예에서는 안과적 추적 관찰에 더하여 뇌 혈관종의 전신 관리가 필요합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

혈관 기형으로서의 분류

망막 해면상 혈관종은 종양이 아니라 혈관 기형입니다. 혈관 내피 세포, 평활근 세포, 간질 세포 등으로 구성된 혈관 덩어리이며, 단일 세포의 증식(즉, 종양성 증식)이 아니라는 점이 본질적인 특징입니다. ISSVA(국제 혈관 기형 학회)의 2018년 개정 분류에서는 저유량 정맥 기형(venous malformation)으로 분류되며, 동정맥 기형(고유량)과 구별됩니다 ⁶⁾.

유전성 CCM의 분자 기전

가족성(상염색체 우성 유전) 예의 분자 기전으로서 CCM 유전자군의 기능 상실 돌연변이가 중심적인 역할을 합니다. CCM1(KRIT1)은 세포 간 접착에 관여하는 인테그린 경로를 조절하고, CCM2(malcavernin)는 CCM1의 지지 단백질로 기능합니다. CCM3(PDCD10)은 세포자멸사 조절 및 혈관 투과성 조절에 관여합니다 ²⁾. 이러한 돌연변이는 혈관 내피 세포의 세포 간 접착 붕괴 → 내피-간엽 전환(endothelial-to-mesenchymal transition) → 혈관 확장 및 투과성 항진이라는 병태를 유발합니다.

산발성 예에서의 발병 기전

산발성(비유전성) 예에서는 체세포 돌연변이(somatic mutation)에 의한 국소적 혈관 발생 이상이 시사됩니다. 태생기의 망막 혈관 발생 과정에서의 이상이 포도송이 모양의 다낭성 정맥 확장을 형성하는 것으로 생각되지만, 상세한 기전은 아직 밝혀지지 않은 부분이 많습니다.

저유량의 생리적 의의

저유량의 정맥성 혈관 기형이라는 점이 본 질환의 임상적 특성을 규정합니다. 혈류량이 적기 때문에 다음과 같은 특성이 나타납니다.

동맥기에서 조영이 보이지 않고, 정맥 충만기에서 서서히 충전됨
내강에서 혈장과 적혈구 분리(형광 캡 징후의 원인)
후기 형광 누출이 적음
레이저 광응고에 대한 반응이 낮음

섬유증식막의 형성

혈관 기형의 표면(유리체 쪽)에는 신경아교증식(gliotic cap)이나 섬유증식막이 형성될 수 있습니다. 이 막이 수축하면 견인성 망막박리나 유리체 출혈의 원인이 됩니다. 섬유증식막은 종양성이 아니라 이차적인 반응성 증식입니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

CCM 유전자 변이와 약물 치료

CCM 유전자 변이에 의한 분자 기전 규명이 진행되고 있습니다. 동물 실험에서 Rho/ROCK 신호전달 억제제, PI3K/Akt/mTOR 경로 억제제 등이 뇌해면상혈관종 모델에서 유망한 결과를 보여주고 있습니다⁷⁾. 안 병변에의 응용은 향후 연구가 필요합니다.

유전자 진단의 발전

차세대 염기서열분석(NGS)을 이용한 다유전자 패널 검사가 보급되어 가족성 사례의 확진, 보인자 진단, 가족 유전 상담에 활용되고 있습니다. CCM 유전자 변이의 병적 변이 해석도 축적되고 있습니다¹⁾.

안과적 중재의 성적

유리체 절제술을 통한 견인성 합병증 관리에 대해 증례 보고 및 증례 시리즈 수준의 문헌이 축적되고 있습니다^4,8). 대규모 무작위 대조 시험은 존재하지 않으며, 향후 전향적 연구가 기대됩니다.

8. 참고문헌

Fischer A, Zalvide J, Faurobert E, et al. Cerebral cavernous malformations: from CCM genes to endothelial cell homeostasis. Trends Mol Med. 2013;19(5):302-308.
Couteulx SL, Jung HH, Labauge P, et al. Truncating mutations in CCM1, encoding KRIT1, cause hereditary cavernous angiomas. Nat Genet. 1999;23(2):189-193.
Gass JDM. Cavernous hemangioma of the retina. A neuro-oculocutaneous syndrome. Am J Ophthalmol. 1971;71(4):799-814.
Messmer EP, Font RL, Laqua H, et al. Cavernous hemangioma of the retina. Immunohistochemical and ultrastructural observations. Arch Ophthalmol. 1984;102(3):413-418.
Haller JA Jr, Dortz J, Goldberg MF. Familial retinal cavernous hemangiomas. Arch Ophthalmol. 1979;97(5):879-883.
ISSVA Classification of Vascular Anomalies. International Society for the Study of Vascular Anomalies. 2018 update. Available at: https://www.issva.org.
Lewis RA, Cohen BH, Wise GN. Cavernous haemangioma of the retina and optic disc. A report of three cases and a review of the literature. Br J Ophthalmol. 1975;59(8):422-434.
Shields JA, Shields CL, Timmers E, et al. Spectrum of vitreoretinal surgery. Retina. 1992;12(1):1-11.