Retinales kavernöses Hämangiom

Das retinale kavernöse Hämangiom ist eine Gefäßfehlbildung aus erweiterten Venen mit niedrigem Fluss. Es ist streng genommen kein Tumor, sondern wird in der ISSVA-Klassifikation als venöse Malformation eingestuft.
In der Regel ist es nicht erblich, einseitig und nicht fortschreitend und tritt in der peripheren Netzhaut auf. Der Fundusbefund zeigt eine traubenartige (cluster of grapes), multilokuläre, dunkelrote Masse.
Bei autosomal-dominanten Fällen können Haut-, ZNS- (zerebrales kavernöses Hämangiom) und Leberhämangiome assoziiert sein, wobei CCM1/CCM2/CCM3-Genmutationen beteiligt sind.
In der Fluoreszenzangiographie zeigt sich eine langsame Füllung in der venösen Phase und ein fluoreszierendes Kappenzeichen (fluorescent cap sign) aufgrund der Plasma-Erythrozyten-Trennung, was diagnostisch ist.
Asymptomatische Fälle benötigen keine Behandlung, sondern nur Beobachtung. Bei Komplikationen (Traktion durch fibroproliferative Membran, Blutung) kann eine Vitrektomie in Betracht gezogen werden.
Bei familiären Fällen ist eine kontrastmittelverstärkte MRT des Gehirns obligatorisch, um ein zerebrales kavernöses Hämangiom auszuschließen.

1. Was ist ein retinales kavernöses Hämangiom?

Das retinale kavernöse Hämangiom (retinal cavernous hemangioma) ist eine Gefäßfehlbildung der Netzhaut, die aus einer Ansammlung erweiterter Venen mit niedrigem Fluss besteht. In der Regel ist es nicht erblich, einseitig und nicht fortschreitend und tritt sporadisch in der peripheren Netzhaut auf. Es wurden auch Fälle mit Beteiligung der Papille oder Makula sowie autosomal-dominante Formen mit Haut-, ZNS- und Leberhämangiomen berichtet.

Diese Erkrankung ist streng genommen kein Tumor, sondern eine Gefäßfehlbildung. Es handelt sich um eine Ansammlung von Gefäßen, die aus Endothelzellen, glatten Muskelzellen und Stromazellen besteht, ohne monoklonale Zellproliferation. Nach der Klassifikation der International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) wird sie als venöse Malformation mit niedrigem Fluss (venous malformation) eingestuft und ist eine der Erkrankungen, die in den Leitlinien zur Diagnose und Behandlung von Hämangiomen und Gefäßfehlbildungen aufgeführt sind.

Vergleich zwischen sporadisch und familiär

Sporadisch (am häufigsten)

Vererbungsmuster : nicht erblich (sporadisch)

Läsionsverteilung : einseitig, periphere Netzhaut

Klinischer Verlauf : in der Regel nicht fortschreitend, asymptomatisch

Systemische Komplikationen : keine

Familiär (autosomal-dominant)

Vererbungsmuster : autosomal-dominant

Läsionsverteilung : ein- oder beidseitig, multipel

Klinischer Verlauf : mögliche zerebrale, kutane und hepatische Komplikationen

Systemische Komplikationen : zerebrales kavernöses Malformationssyndrom (CCM), Hämangiom der Haut, Hämangiom der Leber

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Traubenartiger Fundusbefund eines retinalen kavernösen Hämangioms (Fundusfoto)

Lyu S, Zhang M, Wang RK, et al. Analysis of the characteristics of optical coherence tomography angiography for retinal cavernous hemangioma: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(7):e9940. Figure 1. PMCID: PMC5839856. License: CC BY 4.0.

Fundusfoto des rechten Auges, das eine kuppelförmig erhabene, gelb-weiße, inhomogene Masse auf der Netzhautoberfläche zeigt, die ein traubenartiges (cluster of grapes) multizystisches Erscheinungsbild aufweist. Entspricht dem traubenartigen Fundusbefund, der im Abschnitt « 2. Hauptsymptome und klinische Befunde » behandelt wird.

Subjektive Symptome

Wenn die Läsion auf die Peripherie beschränkt ist, ist sie in der Regel asymptomatisch und wird oft zufällig bei einer Fundusuntersuchung entdeckt. Wenn die Läsion die Papille oder Makula betrifft, können Sehstörungen und Gesichtsfeldausfälle auftreten. Wenn sich auf dem Tumor eine fibröse Proliferationsmembran bildet und durch Zug Exsudation oder Blutung verursacht wird, wird die Beeinträchtigung der Sehfunktion offensichtlich.

Asymptomatisch: Periphere Läsionen haben nahezu keine Auswirkung auf die Sehfunktion
Sehverschlechterung: Aufgrund von Läsionen der Papille oder Makula oder traktionsbedingten Komplikationen
Gesichtsfeldausfall: Dem Ort der Läsion entsprechende Gesichtsfeldstörung
Glaskörperblutung: Kann durch Zug der fibrösen Proliferationsmembran entstehen

Fundusbefunde

Die Fundusbefunde sind für die Diagnose dieser Erkrankung am wichtigsten. Charakteristische Befunde sind im Folgenden aufgeführt.

Traubenartiges Aussehen: Multilokulärer dunkelroter Tumor, der aus einem Konglomerat zystisch erweiterter Varizen besteht
Fibröse Kappe (gliotic cap): Eine weiße fibröse Proliferationsmembran kann den Tumor bedecken
Blutung und Exsudation: Glaskörperblutung oder Exsudation kann durch Zug auftreten

Fluoreszenzangiographie (FA)-Befunde

Die Fluoreszenzangiographie ist die nützlichste Untersuchung für die Differentialdiagnose. Charakteristische Befunde sind im Folgenden aufgeführt.

Langsame venöse Füllung: Keine Kontrastierung in der arteriellen Phase, langsame Füllung in der venösen Füllungsphase
Fluoreszierendes Kappenzeichen (fluorescent cap sign): In der zystisch erweiterten Höhle trennen sich Plasma und rote Blutkörperchen, und das Plasma der oberen Schicht sammelt sich zusammen mit dem Fluoreszenzkontrastmittel nach oben an, was ein kappenartiges Muster mit Hypofluoreszenz in der unteren Hälfte und Hyperfluoreszenz in der oberen Hälfte ergibt. Dies ist ein charakteristisches Zeichen dieser Erkrankung.
Geringe späte Fluoreszenzleckage: Im Gegensatz zum Hämangioblastom (VHL-Erkrankung) ist die Fluoreszenzleckage auch in der Spätphase gering.

OCT- und OCT-A-Befunde

In der optischen Kohärenztomographie (OCT) stellt sich die Läsion als zystische, erhabene, hyperreflektive Raumforderung dar, die aus den inneren Netzhautschichten hervorragt. Die OCT-Angiographie (OCT-A) zeigt einen schwachen inneren Blutfluss und bestätigt damit die Merkmale einer Niedrigfluss-Gefäßfehlbildung.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Der genaue Entstehungsmechanismus des retinalen kavernösen Hämangioms ist nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass es auf eine Anomalie der embryonalen Gefäßentwicklung zurückzuführen ist, nämlich eine lokalisierte hamartomatöse Veränderung des Venensystems. Für sporadische Fälle wurden bisher keine umweltbedingten Risikofaktoren identifiziert.

Bei familiären Fällen (autosomal-dominante Vererbung) besteht ein gemeinsamer genetischer Hintergrund mit zerebralen kavernösen Malformationen (CCM). Drei ursächliche Gene für CCM wurden identifiziert, und ihre Assoziation mit systemischen Gefäßmalformationen einschließlich Augenläsionen wurde berichtet¹⁾.

Gen	Alias	Codiertes Protein	Hauptfunktion
CCM1	KRIT1	Krev interaction trapped 1	Zelladhäsion und vaskuläre endotheliale Homöostase
CCM2	MGC4607	Malcavernin	Bindung an CCM1 und Signaltransduktion
CCM3	PDCD10	Programmed cell death 10	Kontrolle von Apoptose und Gefäßpermeabilität

Diese Genmutationen beeinflussen die Zelladhäsion, Signaltransduktion und Permeabilitätskontrolle von vaskulären Endothelzellen, was zu venöser Dilatation und Schwächung der Gefäßwand führt²⁾.

Epidemiologie

Genaue Inzidenzdaten sind begrenzt, aber das retinale kavernöse Hämangiom gilt als seltene Erkrankung³⁾. Die bevölkerungsbasierte Prävalenz des zerebralen kavernösen Hämangioms beträgt 0,1–0,5 %, aber der Anteil mit Augenläsionen ist noch geringer. Es gibt wenige klare Daten zu bevorzugtem Alter und Geschlecht. Familiäre Fälle sind selten, aber mehrere Familien mit Assoziation von zerebralen, kutanen und hepatischen Hämangiomen wurden berichtet.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Fluoreszenzangiographie der Netzhaut, venöse Phase eines retinalen kavernösen Hämangioms (Plasma-Erythrozyten-Trennung und fluoreszierendes Kappenzeichen)

In der venösen Phase der Fluoreszenzangiographie füllt sich der Tumor langsam mit Fluoreszenzfarbstoff, mit einem flockigen, traubenartigen Füllmuster und einer stark fluoreszierenden kappenartigen Ansammlung an der Oberseite der Zysten (fluorescent cap sign). Dies entspricht dem fluorescent cap sign und der Plasma-Erythrozyten-Trennung der Fluoreszenzangiographie, die im Abschnitt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“ behandelt werden.

Klinische Diagnose

Die Diagnose basiert hauptsächlich auf den charakteristischen Fundusbefunden (traubenartiger, multilokulärer, dunkelroter Tumor) und den Fluoreszenzangiographie-Befunden (fluorescent cap sign, venöses Füllmuster mit geringem Fluoreszenzaustritt). In typischen Fällen ist keine Biopsie erforderlich, und eine klinische Diagnose ist möglich.

Hauptuntersuchungen

Fundusuntersuchung: Bestätigung eines traubenartigen, multilokulären, dunkelroten Tumors
Fluoreszenzangiographie (FA): Bestätigung des fluorescent cap sign und des venösen Füllmusters. Am nützlichsten für die Differentialdiagnose.
Optische Kohärenztomographie (OCT) : Bestätigung einer kuppelförmigen hyperreflektiven Raumforderung mit innerer hyporeflektiver Kavität. Beurteilung der fibroproliferativen Membran.
Ultraschall (B-Modus) : Bestätigung einer intraokularen Raumforderung, Abgrenzung zu einem Aderhauttumor.
Kontrast-MRT (Gehirn) : Bei familiären Fällen obligatorisch. Überprüfung auf Vorhandensein eines zerebralen kavernösen Angioms.
Gentest : Bei familiären Fällen Suche nach Mutationen in den Genen CCM1 (KRIT1), CCM2 und CCM3.

Q Besteht ein Zusammenhang mit einem Hirnangiom?

Bei familiären (autosomal-dominant vererbten) retinalen kavernösen Angiomen besteht ein genetischer Zusammenhang mit zerebralen kavernösen Angiomen (CCM). Mutationen in den Genen CCM1, CCM2 und CCM3 sind eine gemeinsame Ursache und führen zu multiplen vaskulären Fehlbildungen in Netzhaut, Gehirn, Haut und Leber. Bei familiären Fällen ist eine kontrastmittelverstärkte MRT des Gehirns obligatorisch, um unentdeckte Hirnläsionen (die Epilepsie oder Hirnblutungen verursachen können) auszuschließen. Bei sporadischen Fällen wurde kein Zusammenhang mit Hirnläsionen nachgewiesen.

Differenzialdiagnose

Die wichtigste Differenzialdiagnose des retinalen kavernösen Angioms ist das retinale kapilläre Hämangiom (Morbus von Hippel-Lindau). Die Befunde der Fluoreszenzangiographie sind der entscheidende Punkt zur Unterscheidung beider Erkrankungen.

Erkrankung	Fundusbefund	FA-Befund	Systemische Komplikationen	Behandlung
Retinales kavernöses Angiom	Multizystische dunkelrote Raumforderung (traubenartig)	Langsame venöse Füllung, fluoreszierendes Kappenzeichen, geringe Leckage	CCM (familiär)	In der Regel Beobachtung
Retinales kapilläres Hämangiom (VHL-Krankheit)	Orange-rote halbtransparente Tumormasse + erweiterte zu- und abführende Gefäße	Schnelle Füllung in der arteriellen Phase, starke Fluoreszein-Leckage	VHL-Tumor (Nierenzellkarzinom usw.)	Laser, Chirurgie, Anti-VEGF
Morbus Coats	Exsudative Netzhautablösung, kapilläre Teleangiektasien	Starke Leckage aus Teleangiektasien	Keine (meist Kinder)	Laser, Chirurgie
Retinaler vaskulärer proliferativer Tumor	Periphere gelb-weiße Raumforderung	Allmähliche Füllung und Leckage	Keine	Laser, PDT

Q Was ist der Unterschied zum retinalen Kapillarhämangiom (Morbus VHL)?

Beide Erkrankungen sind vaskuläre Läsionen der Netzhaut, können aber durch die Fluoreszenzangiographie klar unterschieden werden. Das retinale Kapillarhämangiom (Morbus VHL) ist gekennzeichnet durch einen orangeroten Tumor mit erweiterten zu- und abführenden Gefäßen; in der FA zeigt sich eine schnelle Füllung in der arteriellen Phase mit starkem Fluoreszenzaustritt. Das retinale kavernöse Hämangiom hingegen ist gekennzeichnet durch eine langsame Füllung in der venösen Phase und ein fluoreszierendes Kappenzeichen, mit nur geringem Fluoreszenzaustritt auch in späteren Phasen. Im Fundusbefund erscheint das retinale kavernöse Hämangiom als traubenartige, multilokuläre, dunkelrote Raumforderung, sodass eine Unterscheidung in der Regel möglich ist.

5. Standardtherapie

Grundsatz: In der Regel keine Behandlung erforderlich

Das retinale kavernöse Hämangiom ist nicht progredient und erfordert in der Regel keine Behandlung. Auf der Läsion kann sich eine fibroproliferative Membran bilden, die durch Zug zu Exsudation oder Blutung führen kann. Bei asymptomatischen Patienten ohne Komplikationen erfolgt eine regelmäßige Kontrolle durch Fundusuntersuchung.

Nachsorge-Strategie

Regelmäßige Fundusuntersuchung alle 3–6 Monate
Beurteilung der fibroproliferativen Membran und Netzhauttraktion mittels OCT
Regelmäßige kontrastmittelverstärkte MRT des Gehirns bei familiären Fällen

Behandlungsindikationen

Eine Behandlung wird bei Auftreten folgender Komplikationen in Betracht gezogen.

Vitrektomie: Bei einer durch eine fibroproliferative Membran verursachten traktiven Netzhautablösung oder einer mit Traktion verbundenen Glaskörperblutung wird eine Vitrektomie erwogen. Da es sich um eine vaskuläre Fehlbildung mit niedrigem Fluss handelt, wird das Blutungsrisiko während und nach der Operation als ähnlich wie bei einer Standard-Netzhautchirurgie angesehen. Die meisten Daten zu Operationsergebnissen stammen aus Fallberichten, groß angelegte Evidenz ist rar⁴⁾.

Laserphotokoagulation: Aufgrund der vaskulären Fehlbildung mit niedrigem Fluss ist die Reaktion auf die Photokoagulation gering. Derzeit wird sie nicht aktiv empfohlen.

Systemische Behandlung (familiäre Fälle)

Bei familiären Fällen ist neben der Behandlung der Augenveränderungen auch die neurologische Behandlung des zerebralen kavernösen Angioms wichtig. Bei asymptomatischen Hirnläsionen ist die Beobachtung die Grundlage, aber bei Auftreten von epileptischen Anfällen oder neurologischen Symptomen werden medikamentöse Therapie oder chirurgische Eingriffe in Betracht gezogen⁵⁾.

Q Ist eine Behandlung des retinalen kavernösen Hämangioms erforderlich?

In der Regel ist keine Behandlung erforderlich. Es handelt sich um eine nicht fortschreitende Gefäßfehlbildung; bei asymptomatischen Patienten ist die regelmäßige augenärztliche Kontrolle die Grundlage. Erst bei Auftreten von traktionsbedingten Komplikationen durch eine fibroproliferative Membran (Traktionsamotio, Glaskörperblutung) ist eine Vitrektomie indiziert. Die Laserphotokoagulation ist aufgrund des niedrigen Flusses wenig wirksam und wird in der Regel nicht durchgeführt. Bei familiären Fällen ist neben der augenärztlichen Nachsorge eine systemische Behandlung der zerebralen Angiome erforderlich.

6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen

Einordnung als Gefäßfehlbildung

Das retinale kavernöse Hämangiom ist kein Tumor, sondern eine Gefäßfehlbildung. Es handelt sich um eine Ansammlung von Gefäßen, die aus Endothelzellen, glatten Muskelzellen und Stromazellen besteht, und nicht um eine einzelne Zellproliferation (tumoröse Proliferation). In der überarbeiteten Klassifikation der ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies) von 2018 wird es als venöse Malformation mit niedrigem Fluss eingestuft, unterschieden von arteriovenösen Malformationen (hoher Fluss)⁶⁾.

Molekulare Mechanismen der hereditären CCM

Bei familiären (autosomal-dominant vererbten) Fällen spielen Funktionsverlustmutationen der CCM-Gene eine zentrale Rolle. CCM1 (KRIT1) reguliert den Integrin-Signalweg, der an der Zell-Zell-Adhäsion beteiligt ist, CCM2 (Malcavernin) fungiert als Gerüstprotein für CCM1, und CCM3 (PDCD10) ist an der Apoptoseregulation und der Regulierung der Gefäßpermeabilität beteiligt²⁾. Diese Mutationen führen zu einer Störung der Zell-Zell-Adhäsion der Endothelzellen, einer endothelial-mesenchymalen Transition, Gefäßerweiterung und erhöhter Permeabilität.

Entstehungsmechanismen bei sporadischen Fällen

Bei sporadischen (nicht-hereditären) Fällen wird eine lokale Gefäßentwicklungsanomalie aufgrund einer somatischen Mutation vermutet. Es wird angenommen, dass eine Anomalie während der embryonalen Netzhautgefäßentwicklung zu traubenartigen, multizystischen Venenerweiterungen führt, aber die genauen Mechanismen sind noch weitgehend ungeklärt.

Physiologische Bedeutung des niedrigen Flusses

Die Tatsache, dass es sich um eine venöse Gefäßfehlbildung mit niedrigem Fluss handelt, bestimmt die klinischen Merkmale dieser Erkrankung. Aufgrund des geringen Blutflusses ergeben sich folgende Eigenschaften:

Keine Kontrastmittelanreicherung in der arteriellen Phase, langsame Füllung in der venösen Füllungsphase
Trennung von Plasma und Erythrozyten im Lumen (Ursache des fluoreszierenden Kappenzeichens)
Geringe späte Fluoreszenzleckage
Geringes Ansprechen auf Laserphotokoagulation

Bildung fibroproliferativer Membranen

Auf der Oberfläche (Glaskörperseite) der Gefäßmissbildung kann sich eine gliöse Kappe oder eine fibroproliferative Membran bilden. Die Kontraktion dieser Membran kann zu einer traktiven Netzhautablösung oder Glaskörperblutung führen. Die fibroproliferative Membran ist nicht neoplastisch, sondern eine sekundäre reaktive Proliferation.

7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven

CCM-Genmutationen und medikamentöse Therapie

Die Aufklärung der molekularen Mechanismen durch CCM-Genmutationen schreitet voran. In Tierversuchen haben Rho/ROCK-Signalweg-Inhibitoren und PI3K/Akt/mTOR-Signalweg-Inhibitoren vielversprechende Ergebnisse in Modellen zerebraler kavernöser Angiome gezeigt⁷⁾. Für die Anwendung bei Augenläsionen ist weitere Forschung erforderlich.

Fortschritte in der genetischen Diagnostik

Multi-Gen-Panel-Tests mittels Next-Generation Sequencing (NGS) haben sich verbreitet und werden für die definitive Diagnose familiärer Fälle, die Trägerdiagnostik und die genetische Beratung von Familien genutzt. Auch die Interpretation pathogener Varianten von CCM-Genmutationen sammelt sich an¹⁾.

Ergebnisse ophthalmologischer Eingriffe

Zur Behandlung traktiver Komplikationen durch Vitrektomie sammelt sich Literatur auf dem Niveau von Fallberichten und Fallserien^4,8). Es gibt keine großen randomisierten kontrollierten Studien, und zukünftige prospektive Studien sind wünschenswert.

8. Literatur

Fischer A, Zalvide J, Faurobert E, et al. Cerebral cavernous malformations: from CCM genes to endothelial cell homeostasis. Trends Mol Med. 2013;19(5):302-308.
Couteulx SL, Jung HH, Labauge P, et al. Truncating mutations in CCM1, encoding KRIT1, cause hereditary cavernous angiomas. Nat Genet. 1999;23(2):189-193.
Gass JDM. Cavernous hemangioma of the retina. A neuro-oculocutaneous syndrome. Am J Ophthalmol. 1971;71(4):799-814.
Messmer EP, Font RL, Laqua H, et al. Cavernous hemangioma of the retina. Immunohistochemical and ultrastructural observations. Arch Ophthalmol. 1984;102(3):413-418.
Haller JA Jr, Dortz J, Goldberg MF. Familial retinal cavernous hemangiomas. Arch Ophthalmol. 1979;97(5):879-883.
ISSVA Classification of Vascular Anomalies. International Society for the Study of Vascular Anomalies. 2018 update. Available at: https://www.issva.org.
Lewis RA, Cohen BH, Wise GN. Cavernous haemangioma of the retina and optic disc. A report of three cases and a review of the literature. Br J Ophthalmol. 1975;59(8):422-434.
Shields JA, Shields CL, Timmers E, et al. Spectrum of vitreoretinal surgery. Retina. 1992;12(1):1-11.