U máu hang tĩnh mạch võng mạc

U máu dạng hang võng mạc là một dị dạng mạch máu do các tĩnh mạch giãn lưu lượng thấp, không phải là khối u theo nghĩa chặt chẽ, mà được phân loại là dị dạng tĩnh mạch theo phân loại ISSVA.
Thường không di truyền, một mắt, không tiến triển, xảy ra ở võng mạc ngoại vi, với hình ảnh đáy mắt là khối đa nang đỏ sẫm giống chùm nho (cluster of grapes).
Trong trường hợp di truyền trội nhiễm sắc thể thường, có thể kết hợp với dị dạng da, hệ thần kinh trung ương (u máu dạng hang não) và u máu gan, với đột biến gen CCM1/CCM2/CCM3.
Trên chụp mạch huỳnh quang, sự nạp chậm trong thì tĩnh mạch và sự phân tách huyết tương-hồng cầu tạo ra dấu hiệu fluorescent cap sign, đặc trưng cho chẩn đoán.
Các trường hợp không triệu chứng không cần điều trị, chỉ theo dõi. Khi có biến chứng (kéo màng xơ mạch, xuất huyết), cân nhắc cắt dịch kính.
Trong trường hợp gia đình, chụp MRI não là bắt buộc để loại trừ u máu dạng hang não.

1. U máu dạng hang võng mạc là gì

U máu dạng hang võng mạc (retinal cavernous hemangioma) là một dị dạng mạch máu võng mạc bao gồm tập hợp các tĩnh mạch giãn lưu lượng thấp. Thường không di truyền, một mắt, không tiến triển, xảy ra đơn độc ở võng mạc ngoại vi. Đã có báo cáo về các trường hợp liên quan đến đĩa thị hoặc hoàng điểm, và các trường hợp di truyền trội kết hợp với dị dạng da, thần kinh trung ương và gan.

Bệnh này không phải là khối u theo nghĩa chặt chẽ, mà được phân loại là dị dạng mạch máu. Nó là một tập hợp mạch máu bao gồm tế bào nội mô, tế bào cơ trơn và tế bào mô đệm, không phải sự tăng sinh của một tế bào đơn lẻ. Theo phân loại của Hiệp hội Nghiên cứu Dị dạng Mạch máu Quốc tế (ISSVA), nó được xếp vào nhóm dị dạng tĩnh mạch lưu lượng thấp (venous malformation), và cũng là một bệnh trong hướng dẫn quản lý u máu và dị dạng mạch máu.

So sánh giữa thể lẻ tẻ và thể gia đình

Thể lẻ tẻ (phổ biến nhất)

Kiểu di truyền: Không di truyền (lẻ tẻ)

Phân bố tổn thương: Một mắt, võng mạc ngoại vi

Diễn tiến lâm sàng: Thường không tiến triển, không triệu chứng

Biến chứng toàn thân: Không

Thể gia đình (di truyền trội nhiễm sắc thể thường)

Kiểu di truyền: Trội nhiễm sắc thể thường

Phân bố tổn thương: Một hoặc hai mắt, nhiều tổn thương

Diễn tiến lâm sàng: Có thể có biến chứng não, da, gan

Biến chứng toàn thân: U mạch hang não (CCM), u mạch máu da, u mạch máu gan

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Hình ảnh đáy mắt dạng chùm nho của u mạch hang võng mạc (ảnh đáy mắt)

Lyu S, Zhang M, Wang RK, et al. Analysis of the characteristics of optical coherence tomography angiography for retinal cavernous hemangioma: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(7):e9940. Figure 1. PMCID: PMC5839856. License: CC BY 4.0.

Ảnh đáy mắt phải cho thấy một khối u không đồng nhất màu vàng trắng nhô lên hình vòm từ bề mặt võng mạc, với hình dạng đa nang giống như chùm nho (cluster of grapes). Tương ứng với dấu hiệu đáy mắt dạng chùm nho được đề cập trong phần “2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng”.

Triệu chứng cơ năng

Khi tổn thương khu trú ở vùng ngoại vi, thường không có triệu chứng và thường được phát hiện tình cờ khi khám đáy mắt. Trong trường hợp tổn thương lan đến gai thị hoặc hoàng điểm, có thể xảy ra suy giảm thị lực và khiếm khuyết thị trường. Nếu màng xơ tăng sinh hình thành trên khối u và gây xuất tiết hoặc xuất huyết do co kéo, ảnh hưởng đến chức năng thị giác sẽ trở nên rõ rệt.

Không triệu chứng: Tổn thương ngoại vi hầu như không ảnh hưởng đến chức năng thị giác
Giảm thị lực: Do tổn thương gai thị/hoàng điểm hoặc biến chứng co kéo
Khiếm khuyết thị trường: Rối loạn thị trường tương ứng với vị trí tổn thương
Xuất huyết dịch kính: Có thể xảy ra do co kéo màng xơ tăng sinh

Hình ảnh đáy mắt

Hình ảnh đáy mắt là quan trọng nhất trong chẩn đoán bệnh này. Các đặc điểm điển hình được trình bày dưới đây.

Hình ảnh giống chùm nho: Khối u đa nang màu đỏ sẫm do tập hợp các tĩnh mạch giãn dạng nang
Nắp xơ (gliotic cap): Đôi khi có màng xơ tăng sinh màu trắng trên khối u
Xuất huyết/xuất tiết: Một số trường hợp có xuất huyết dịch kính và xuất tiết do co kéo

Hình ảnh chụp mạch huỳnh quang (FA)

Chụp mạch huỳnh quang là xét nghiệm hữu ích nhất để chẩn đoán phân biệt. Các đặc điểm điển hình được trình bày dưới đây.

Đổ đầy tĩnh mạch chậm: Không bắt thuốc ở thì động mạch, nhưng đổ đầy chậm ở thì đổ đầy tĩnh mạch
Dấu hiệu nắp huỳnh quang (fluorescent cap sign): Trong lòng nang giãn, huyết tương và hồng cầu tách biệt, và thành phần huyết tương ở lớp trên tích tụ cùng với chất tương phản huỳnh quang, tạo ra hình ảnh giống nắp với huỳnh quang thấp ở nửa dưới và huỳnh quang cao ở nửa trên. Đây là dấu hiệu đặc trưng của bệnh này.
Rò rỉ huỳnh quang muộn tối thiểu: Khác với u nguyên bào mạch máu (bệnh VHL), rò rỉ huỳnh quang rất ít ngay cả ở thì muộn.

Hình ảnh OCT và OCT-A

Trên chụp cắt lớp quang học (OCT), tổn thương xuất hiện dưới dạng khối tăng âm dạng nang nhô ra từ các lớp võng mạc bên trong. Trên chụp mạch OCT (OCT-A), dòng máu bên trong tổn thương rất ít, xác nhận đặc điểm của nó như một dị dạng mạch máu lưu lượng thấp.

3. Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ

Cơ chế chính xác hình thành u máu hang võng mạc vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Nguyên nhân được cho là do sự bất thường trong phát triển mạch máu thời kỳ phôi thai, tức là sự thay đổi dạng hamartoma cục bộ của hệ thống tĩnh mạch. Các yếu tố nguy cơ môi trường cho các trường hợp lẻ tẻ hiện chưa được xác định.

Trong các trường hợp gia đình (di truyền trội nhiễm sắc thể thường), có nền tảng di truyền chung với dị dạng hang não (CCM). Ba gen gây dị dạng hang não đã được xác định, và có báo cáo về mối liên quan của chúng với các dị dạng mạch máu toàn thân bao gồm tổn thương mắt¹⁾.

Gen	Tên khác	Protein mã hóa	Chức năng chính
CCM1	KRIT1	Krev interaction trapped 1	Kết dính tế bào và cân bằng nội môi nội mô mạch máu
CCM2	MGC4607	Malcavernin	Liên kết với CCM1 và truyền tín hiệu
CCM3	PDCD10	Chết tế bào theo chương trình 10	Điều hòa quá trình chết tế bào và tính thấm mạch máu

Các đột biến gen này liên quan đến sự kết dính tế bào nội mô mạch máu, truyền tín hiệu và điều hòa tính thấm, dẫn đến giãn tĩnh mạch và thành mạch yếu²⁾.

Dịch tễ học

Dữ liệu về tỷ lệ mắc chính xác còn hạn chế, nhưng u mạch hang võng mạc được coi là bệnh hiếm gặp³⁾. Tỷ lệ hiện mắc u mạch hang não trong dân số là 0,1-0,5%, nhưng tỷ lệ có tổn thương mắt còn thấp hơn. Không có dữ liệu rõ ràng về độ tuổi hoặc giới tính thường gặp. Các trường hợp gia đình hiếm gặp, nhưng một số gia đình có kết hợp u mạch máu não, da và gan đã được báo cáo.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chụp mạch huỳnh quang thì tĩnh mạch của u mạch hang võng mạc (phân tách huyết tương-hồng cầu và dấu hiệu nắp huỳnh quang)

Trong thì tĩnh mạch của chụp mạch huỳnh quang, khối u được nạp chậm chất tương phản huỳnh quang, với kiểu nạp dạng mảnh hoặc chùm nho, và tích tụ dạng nắp tăng huỳnh quang (dấu hiệu nắp huỳnh quang) ở phần trên của nang. Điều này tương ứng với dấu hiệu nắp huỳnh quang và sự phân tách huyết tương-hồng cầu được đề cập trong phần “4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm”.

Chẩn đoán lâm sàng

Chẩn đoán chủ yếu dựa trên các dấu hiệu đáy mắt đặc trưng (khối đa nang đỏ sẫm hình chùm nho) và kết quả chụp mạch huỳnh quang (dấu hiệu nắp huỳnh quang, kiểu nạp tĩnh mạch với rò rỉ huỳnh quang tối thiểu). Trong các trường hợp điển hình, không cần sinh thiết và có thể chẩn đoán lâm sàng.

Các xét nghiệm chính

Khám đáy mắt: Xác nhận khối đa nang đỏ sẫm hình chùm nho
Chụp mạch huỳnh quang (FA): Xác nhận dấu hiệu nắp huỳnh quang và kiểu nạp tĩnh mạch. Hữu ích nhất cho chẩn đoán phân biệt
Chụp cắt lớp quang học (OCT): Xác nhận khối tăng âm dạng nang, khoang giảm âm bên trong. Đánh giá màng tăng sinh xơ mạch.
Siêu âm (B-mode): Xác nhận khối trong mắt, phân biệt với u hắc mạc.
MRI có tiêm thuốc cản quang (não): Bắt buộc ở các trường hợp gia đình. Kiểm tra sự hiện diện của u hang mạch máu não.
Xét nghiệm di truyền: Ở các trường hợp gia đình, tìm đột biến gen CCM1 (KRIT1), CCM2 và CCM3.

Q Có liên quan đến u mạch máu não không?

Trong u hang mạch máu võng mạc gia đình (di truyền trội nhiễm sắc thể thường), có mối liên quan di truyền với u hang mạch máu não (CCM). Đột biến gen CCM1, CCM2 và CCM3 là nguyên nhân chung, gây ra các dị dạng mạch máu đa ổ ở võng mạc, não, da và gan. Ở các trường hợp gia đình, MRI não có tiêm thuốc cản quang là bắt buộc để loại trừ các tổn thương não chưa được phát hiện (có thể gây động kinh hoặc xuất huyết não). Ở các trường hợp lẻ tẻ, chưa thấy mối liên quan với tổn thương não.

Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt quan trọng nhất của u hang mạch máu võng mạc là u nguyên bào mạch máu võng mạc (bệnh VHL). Chụp mạch huỳnh quang là điểm quan trọng nhất để phân biệt hai bệnh.

Bệnh	Hình ảnh đáy mắt	Hình ảnh FA	Biến chứng toàn thân	Điều trị
U hang mạch máu võng mạc	Khối đỏ sẫm nhiều thùy (giống chùm nho)	Đổ đầy tĩnh mạch chậm, dấu hiệu nắp huỳnh quang, ít thoát mạch	CCM (gia đình)	Thường theo dõi
U mạch mao mạch võng mạc (Bệnh VHL)	Khối u trong mờ màu đỏ cam kèm mạch máu đến và đi giãn rộng	Ngấm thuốc nhanh thì động mạch, thoát huỳnh quang mạnh	U VHL (ví dụ ung thư biểu mô tế bào thận)	Laser - phẫu thuật - kháng VEGF
Bệnh Coats	Bong võng mạc tiết dịch, phình mạch mao mạch	Thoát thuốc mạnh từ phình mạch mao mạch	Không có (thường gặp ở trẻ em)	Laser - phẫu thuật
U tăng sinh mạch máu võng mạc	Khối màu trắng vàng ở ngoại vi	Ngấm thuốc tăng dần, thoát thuốc	Không có	Laser - PDT

Q Sự khác biệt giữa u nguyên bào mạch máu võng mạc (bệnh VHL) là gì?

Cả hai bệnh đều là tổn thương mạch máu võng mạc, nhưng có thể phân biệt rõ ràng bằng chụp mạch huỳnh quang. Trong u nguyên bào mạch máu võng mạc (bệnh VHL), có khối u màu đỏ cam kèm các mạch máu đến và đi giãn, trên FA, khối u ngấm thuốc nhanh từ thì động mạch với rò rỉ huỳnh quang mạnh. Ngược lại, u mạch hang võng mạc đặc trưng bởi ngấm thuốc chậm ở thì tĩnh mạch và dấu hiệu nắp huỳnh quang, rò rỉ huỳnh quang rất ít ngay cả ở thì muộn. Trên soi đáy mắt, u mạch hang võng mạc xuất hiện như một khối đa nang màu đỏ sẫm giống chùm nho, và thường có thể phân biệt được.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Nguyên tắc cơ bản: thường không cần điều trị

U mạch hang võng mạc không tiến triển và thường không cần điều trị. Màng tăng sinh xơ có thể hình thành trên tổn thương, có thể gây xuất tiết hoặc xuất huyết do co kéo. Ở những trường hợp không triệu chứng và không có biến chứng, tiến hành theo dõi định kỳ bằng khám đáy mắt.

Chính sách theo dõi

Khám đáy mắt định kỳ mỗi 3-6 tháng
Đánh giá màng tăng sinh xơ và co kéo võng mạc bằng OCT
Ở các trường hợp gia đình, theo dõi định kỳ bằng MRI não có tiêm thuốc cản quang

Chỉ định điều trị

Điều trị được xem xét khi có các biến chứng sau.

Phẫu thuật dịch kính: Trong trường hợp bong võng mạc do co kéo hoặc xuất huyết dịch kính do màng tăng sinh xơ, cân nhắc phẫu thuật dịch kính. Vì là dị dạng mạch máu lưu lượng thấp, nguy cơ chảy máu trong và sau phẫu thuật tương đương với phẫu thuật võng mạc thông thường. Hầu hết y văn là báo cáo ca bệnh, bằng chứng quy mô lớn còn hạn chế⁴⁾.

Quang đông laser: Vì là dị dạng mạch máu lưu lượng thấp, đáp ứng với quang đông kém. Hiện tại không được khuyến cáo tích cực.

Quản lý toàn thân (trường hợp gia đình)

Trong các trường hợp gia đình, ngoài việc quản lý tổn thương mắt, quản lý thần kinh đối với u hang não là rất quan trọng. Đối với tổn thương não, nếu không có triệu chứng, theo dõi là cơ bản, nhưng nếu xuất hiện cơn động kinh hoặc triệu chứng thần kinh, cần xem xét điều trị bằng thuốc hoặc can thiệp phẫu thuật⁵⁾.

Q U hang võng mạc có cần điều trị không?

Thông thường không cần điều trị. Đây là dị dạng mạch máu không tiến triển, và trong các trường hợp không triệu chứng, theo dõi định kỳ bằng khám đáy mắt là chính sách cơ bản. Chỉ khi có biến chứng kéo do màng tăng sinh xơ (bong võng mạc co kéo, xuất huyết dịch kính) thì phẫu thuật cắt dịch kính mới được chỉ định. Quang đông laser không hiệu quả do lưu lượng thấp và thường không được thực hiện. Trong các trường hợp gia đình, ngoài theo dõi nhãn khoa, cần quản lý toàn thân u hang não.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Phân loại như một dị dạng mạch máu

U hang võng mạc không phải là khối u mà là dị dạng mạch máu. Nó là một khối mạch máu bao gồm tế bào nội mô mạch máu, tế bào cơ trơn và tế bào mô kẽ, và không phải là sự tăng sinh của một tế bào đơn lẻ (tăng sinh tân sinh), đây là đặc điểm cốt lõi. Trong phân loại sửa đổi năm 2018 của ISSVA (Hiệp hội Nghiên cứu Dị dạng Mạch máu Quốc tế), nó được phân loại là dị dạng tĩnh mạch lưu lượng thấp (venous malformation), và được phân biệt với dị dạng động tĩnh mạch (lưu lượng cao)⁶⁾.

Cơ chế phân tử của CCM di truyền

Trong các trường hợp gia đình (di truyền trội nhiễm sắc thể thường), các đột biến mất chức năng của gen CCM đóng vai trò trung tâm. CCM1 (KRIT1) điều chỉnh con đường integrin liên quan đến kết dính gian bào, CCM2 (malcavernin) hoạt động như protein khung cho CCM1. CCM3 (PDCD10) tham gia vào điều hòa apoptosis và tính thấm mạch máu²⁾. Các đột biến này gây ra phá vỡ kết dính gian bào của tế bào nội mô mạch máu → chuyển đổi nội mô-trung mô (endothelial-to-mesenchymal transition) → giãn mạch và tăng tính thấm.

Cơ chế phát sinh trong các trường hợp lẻ tẻ

Trong các trường hợp lẻ tẻ (không di truyền), nghi ngờ có bất thường phát triển mạch máu cục bộ do đột biến soma (somatic mutation). Người ta cho rằng bất thường trong quá trình tạo mạch võng mạc phôi thai hình thành các giãn tĩnh mạch đa nang giống chùm nho, nhưng cơ chế chi tiết vẫn chưa được làm sáng tỏ.

Ý nghĩa sinh lý của lưu lượng thấp

Là dị dạng mạch máu tĩnh mạch lưu lượng thấp quyết định các đặc điểm lâm sàng của bệnh này. Do lưu lượng máu thấp, các đặc điểm sau xuất hiện:

Không thấy ngấm thuốc ở thì động mạch, ngấm thuốc chậm ở thì tĩnh mạch
Tách huyết tương và hồng cầu trong lòng mạch (nguyên nhân của dấu hiệu nắp huỳnh quang)
Rò rỉ huỳnh quang kém ở giai đoạn muộn
Đáp ứng kém với quang đông laser

Hình thành màng tăng sinh xơ

Trên bề mặt của dị dạng mạch máu (phía thủy tinh thể) có thể hình thành nắp thần kinh đệm (gliotic cap) hoặc màng tăng sinh xơ. Sự co rút của màng này có thể gây bong võng mạc co kéo hoặc xuất huyết dịch kính. Màng tăng sinh xơ không phải là khối u, mà là sự tăng sinh phản ứng thứ phát.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Đột biến gen CCM và liệu pháp thuốc

Sự hiểu biết về cơ chế phân tử do đột biến gen CCM đang tiến triển. Trong các thí nghiệm trên động vật, các chất ức chế tín hiệu Rho/ROCK và chất ức chế con đường PI3K/Akt/mTOR đã cho thấy kết quả khả quan trên mô hình u mạch hang não ⁷⁾. Việc ứng dụng vào tổn thương mắt cần nghiên cứu thêm.

Tiến bộ trong chẩn đoán di truyền

Xét nghiệm bảng gen đa gen bằng giải trình tự thế hệ mới (NGS) đã trở nên phổ biến, được sử dụng để chẩn đoán xác định các trường hợp gia đình, chẩn đoán người mang gen và tư vấn di truyền cho gia đình. Việc giải thích các biến thể bệnh lý của đột biến gen CCM cũng đang được tích lũy ¹⁾.

Kết quả can thiệp nhãn khoa

Về việc quản lý các biến chứng co kéo bằng phẫu thuật dịch kính, các tài liệu báo cáo ca bệnh và loạt ca bệnh đang được tích lũy ^4,8). Chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng quy mô lớn, và các nghiên cứu tiến cứu trong tương lai được mong đợi.

8. Tài liệu tham khảo

Fischer A, Zalvide J, Faurobert E, et al. Cerebral cavernous malformations: from CCM genes to endothelial cell homeostasis. Trends Mol Med. 2013;19(5):302-308.
Couteulx SL, Jung HH, Labauge P, et al. Truncating mutations in CCM1, encoding KRIT1, cause hereditary cavernous angiomas. Nat Genet. 1999;23(2):189-193.
Gass JDM. Cavernous hemangioma of the retina. A neuro-oculocutaneous syndrome. Am J Ophthalmol. 1971;71(4):799-814.
Messmer EP, Font RL, Laqua H, et al. Cavernous hemangioma of the retina. Immunohistochemical and ultrastructural observations. Arch Ophthalmol. 1984;102(3):413-418.
Haller JA Jr, Dortz J, Goldberg MF. Familial retinal cavernous hemangiomas. Arch Ophthalmol. 1979;97(5):879-883.
ISSVA Classification of Vascular Anomalies. International Society for the Study of Vascular Anomalies. 2018 update. Available at: https://www.issva.org.
Lewis RA, Cohen BH, Wise GN. Cavernous haemangioma of the retina and optic disc. A report of three cases and a review of the literature. Br J Ophthalmol. 1975;59(8):422-434.
Shields JA, Shields CL, Timmers E, et al. Spectrum of vitreoretinal surgery. Retina. 1992;12(1):1-11.