U mô thừa hình sao võng mạc (retinal astrocytic hamartoma) là khối u lành tính do sự tăng sinh quá mức của các tế bào hình sao (astrocytes) trong võng mạc. U mô thừa (hamartoma) là tổn thương dạng khối bao gồm các thành phần mô trưởng thành bình thường có ở vị trí đó, nhưng với tỷ lệ bất thường. Không chuyển thành ác tính.
Bệnh này có thể đi kèm với bệnh xơ cứng củ (tuberous sclerosis complex; TSC) hoặc xảy ra lẻ tẻ không kèm TSC. Bệnh xơ cứng củ là bệnh đa hệ thống di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, gây u mô thừa ở nhiều cơ quan, biểu hiện với co giật do tổn thương nội sọ, u tuyến bã nhờn ở da, u mỡ mạch thận, u mô thừa võng mạc và các triệu chứng khác.
Hai gen gây bệnh được biết đến: TSC1 (nhiễm sắc thể 9) và TSC2 (nhiễm sắc thể 16). TSC1 mã hóa hamartin, TSC2 mã hóa tuberin, và rối loạn chức năng của cả hai dẫn đến rối loạn điều hòa con đường mTOR (mechanistic target of rapamycin).
Có, có những trường hợp lẻ tẻ không kèm TSC. Ở các trường hợp lẻ tẻ, tổn thương hai mắt hiếm gặp và không có biến chứng toàn thân, do đó quản lý nhãn khoa là chính. Trong khi đó, ở các trường hợp kèm TSC, cần quản lý đa cơ quan, vì vậy việc phân biệt TSC khi chẩn đoán là quan trọng.
U sao bào võng mạc thường không có triệu chứng, được phát hiện tình cờ khi khám đáy mắt sàng lọc bệnh xơ cứng củ. Hiếm khi xảy ra giảm thị lực hoặc ruồi bay. Nếu khối u ở hoàng điểm, ảnh hưởng đến thị lực là đáng kể.
Gây ra các tổn thương lồi màu trắng đặc trưng ở đáy mắt. Dựa trên hình dạng, được phân loại thành hai loại sau.
Loại dâu tằm (loại mulberry)
Hình dạng: Khối lồi hình vòm với bề mặt không đều. Hình dạng đặc trưng giống như “quả dâu tằm”.
Vôi hóa: Thường kèm theo vôi hóa. Sự khác biệt so với vôi hóa của u nguyên bào võng mạc là màu vàng đậm hơn.
Bờ: Phản ánh sự phân chia tế bào chậm, do đó độ lồi nhẹ và bờ thoải.
Loại phẳng
Hình dạng: Tổn thương phẳng, trắng, trong mờ, giống u nguyên bào võng mạc.
Tầm quan trọng của chẩn đoán phân biệt: Do sự tương đồng về hình dạng với u nguyên bào võng mạc, chẩn đoán phân biệt đòi hỏi đánh giá cẩn thận.
Vôi hóa: Thường không kèm vôi hóa so với loại dâu tằm.
Trên chụp mạch huỳnh quang (FAG), các vi mạch trong khối u được hiển thị ở giai đoạn sớm. Ở giai đoạn muộn, không thấy rò rỉ huỳnh quang, đây là dấu hiệu đặc trưng của bệnh này và là điểm phân biệt quan trọng với u nguyên bào võng mạc có rò rỉ ở giai đoạn muộn.
Trên chụp cắt lớp quang học (OCT), khối u được hiển thị dưới dạng khối tăng âm nổi lên từ các lớp bên trong võng mạc. Đặc trưng bởi sự xáo trộn cấu trúc bên trong khối u và ranh giới tương đối rõ ràng với võng mạc bình thường xung quanh.
Bệnh xơ cứng củ (TSC) là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Tỷ lệ mắc khoảng 1 trên 6.000–10.000 người. Tỷ lệ u mạch võng mạc ở bệnh nhân TSC được báo cáo khoảng 50%, có thể gặp ở cả hai mắt hoặc nhiều ổ.
Đột biến gen TSC1 (nhiễm sắc thể 9q34) có xu hướng gây triệu chứng nhẹ, trong khi đột biến TSC2 (nhiễm sắc thể 16p13.3) thường gây tổn thương toàn thân nặng hơn. Đột biến mới cũng thường gặp, do đó không thể loại trừ TSC ngay cả khi không có tiền sử gia đình.
Ở các trường hợp lẻ tẻ (không phải TSC), nền tảng di truyền khác nhau và có thể liên quan đến đột biến soma khu trú. Các trường hợp lẻ tẻ thường một mắt, đơn độc và không có biến chứng toàn thân.
Không có sự khác biệt rõ ràng về giới tính được báo cáo. Ở các trường hợp liên quan đến TSC, tổn thương đáy mắt có thể được phát hiện sớm sau sinh, và khám đáy mắt được khuyến cáo như một phần của tầm soát nhi khoa. Các trường hợp lẻ tẻ cũng có thể được phát hiện ở người lớn, nhưng tất cả đều có diễn tiến lành tính.
Chẩn đoán u tế bào hình sao võng mạc được thực hiện bằng cách kết hợp các dấu hiệu đáy mắt đặc trưng và các dấu hiệu toàn thân của bệnh xơ cứng củ.
Các điểm phân biệt khi khám đáy mắt:
Bệnh quan trọng nhất cần phân biệt là u nguyên bào võng mạc. Khi gặp tổn thương võng mạc nhô cao màu trắng ở trẻ em, trước tiên cần loại trừ u nguyên bào võng mạc.
| Tên bệnh | Điểm phân biệt |
|---|---|
| U nguyên bào võng mạc | Phát triển nhanh, rò rỉ huỳnh quang muộn, vôi hóa (màu trắng) |
| U tế bào võng mạc | Không hoạt động, hình ảnh thoái triển vôi hóa, không phát triển |
| U mạch màng mạch đơn độc | Màu đỏ cam, tăng cường độ tương phản trên chụp mạch huỳnh quang |
Khi phát hiện u mô thừa võng mạc, cần đánh giá toàn thân dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán TSC (bản sửa đổi Northrup 2012 1)). Các tiêu chuẩn chính bao gồm u tuyến bã (u xơ mạch mặt), động kinh và nốt sần trong não (mảng Shagreen). Hợp tác với khoa nhi và thần kinh là cần thiết để chẩn đoán xác định TSC.
U mô thừa hình sao võng mạc thường không phát triển; nếu không triệu chứng và không phát triển thì không cần điều trị, theo dõi là cơ bản. Khám đáy mắt định kỳ để kiểm tra sự phát triển hoặc xuất huyết.
Trong trường hợp xuất huyết tái phát, xem xét các phương pháp điều trị sau.
Phẫu thuật dịch kính
Chỉ định: Xuất huyết tái phát gây xuất huyết dịch kính hoặc kèm theo thay đổi võng mạc do co kéo.
Mục đích: Loại bỏ xuất huyết dịch kính và giải phóng co kéo để duy trì chức năng thị giác.
Tiên lượng: Với chỉ định phẫu thuật phù hợp, có thể duy trì thị lực.
Quang đông võng mạc
Chỉ định: Điều trị bổ trợ trong trường hợp xuất tiết hoặc xuất huyết nhẹ từ rìa khối u.
Mục đích: Bịt kín nguồn chảy máu từ mạch máu khối u và ngăn ngừa chảy máu tái phát.
Lưu ý: Đối với tổn thương hoàng điểm, cần cân nhắc thận trọng chỉ định quang đông.
Nếu tổn thương mắt không to lên, không cần điều trị tích cực. Ở các trường hợp kèm theo xơ cứng củ, cần quản lý các tổn thương toàn thân (như động kinh, u tế bào hình sao dưới màng não thất khổng lồ SEGA, u mỡ cơ mạch thận) phối hợp với bác sĩ nhi khoa và thần kinh.
Thuốc ức chế mTOR (everolimus) được bảo hiểm chi trả cho các khối u toàn thân kèm theo xơ cứng củ (như SEGA và u mỡ cơ mạch thận), và đã có báo cáo về tác dụng làm giảm kích thước khối u như một phần của điều trị TSC toàn thân2)3). Bằng chứng về hiệu quả trực tiếp trên u tế bào hình sao võng mạc còn hạn chế, nhưng có báo cáo về sự thoái triển ở các trường hợp được dùng thuốc trong bối cảnh điều trị TSC toàn thân.
Nếu không có triệu chứng và không to lên, không cần điều trị, và theo dõi định kỳ bằng khám đáy mắt là cơ bản. Chỉ thực hiện cắt dịch kính hoặc quang đông võng mạc trong trường hợp chảy máu tái phát. Ở các trường hợp kèm theo xơ cứng củ, quản lý bệnh toàn thân quan trọng song song với quản lý nhãn khoa.
Cơ chế bệnh sinh của u tế bào hình sao võng mạc là do mất chức năng của sản phẩm gen TSC1 (hamartin) và TSC2 (tuberin).
Hamartin và tuberin tạo thành phức hợp hoạt động như chất ức chế khối u bằng cách ức chế hoạt động của phức hợp mTOR1 (mTORC1). Đột biến TSC1 hoặc TSC2 dẫn đến mất kiểm soát mTOR này, gây hoạt hóa quá mức mTORC1.
Hoạt hóa quá mức mTORC1, thông qua phosphoryl hóa S6 kinase (S6K) và 4E-BP1, thúc đẩy tăng sinh tế bào, tổng hợp protein và tạo mạch. Kết quả là các tế bào hình sao tăng sinh bất thường tạo thành u tế bào hình sao (khối lành tính).
Người ta cho rằng “giả thuyết 2 cú đánh” (2-hit hypothesis) có liên quan đến sự phát triển của khối u. Ở những cá thể có đột biến alen trên một trong hai gen TSC1 hoặc TSC2 ở dòng mầm, sự xuất hiện của đột biến soma (cú đánh thứ hai) trong tế bào võng mạc dẫn đến mất chức năng của alen bình thường còn lại (LOH: mất dị hợp tử), khiến sự điều hòa con đường mTOR bị phá vỡ hoàn toàn và hình thành khối u.
U hamartoma tế bào hình sao võng mạc là một khối lành tính bao gồm sự tăng sinh có nguồn gốc từ tế bào hình sao và không chuyển dạng ác tính. Về mặt mô học, các tế bào hình sao tăng sinh bất thường sắp xếp dày đặc, với một số vùng có lắng đọng canxi (vôi hóa). Tốc độ phân chia tế bào chậm tương ứng với đặc điểm lâm sàng là khối u phát triển chậm.
Everolimus được sử dụng như một chất ức chế mTORC1 trong điều trị các khối u liên quan đến xơ cứng củ. Trong thử nghiệm EXIST-1 (nhắm vào SEGA) 2), tỷ lệ giảm thể tích SEGA từ 50% trở lên cao hơn đáng kể ở nhóm dùng everolimus so với nhóm dùng giả dược. Tác dụng thu nhỏ khối u tương tự cũng được báo cáo trong thử nghiệm EXIST-2 (nhắm vào u mỡ cơ mạch thận) 3).
Về hiệu quả nhãn khoa của thuốc ức chế mTOR đối với u hamartoma võng mạc liên quan đến TSC, hiện tại chỉ có các báo cáo ca bệnh hạn chế. Có báo cáo về sự thu nhỏ u hamartoma võng mạc ở những bệnh nhân được dùng everolimus như một phần của điều trị TSC toàn thân, nhưng bằng chứng từ các thử nghiệm tiến cứu quy mô lớn vẫn chưa được thiết lập.
U hamartoma võng mạc thường không phát triển, nhưng trong một số trường hợp hiếm gặp có thể phát triển và gây chảy máu hoặc tiết dịch. Việc xác định các yếu tố nguy cơ phát triển, dự đoán thay đổi thị lực trong thời gian dài và xác định thời điểm can thiệp thích hợp đòi hỏi phải tích lũy thêm ca bệnh và các nghiên cứu tiến cứu.
Nền tảng di truyền và cơ chế phân tử của các ca đơn độc không kèm TSC vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ. Khả năng liên quan đến bất thường cục bộ của con đường mTOR do đột biến soma đã được gợi ý, nhưng việc làm sáng tỏ các cơ chế chi tiết là chủ đề nghiên cứu trong tương lai.
Northrup H, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49(4):243-254.
Franz DN, Belousova E, Sparagana S, et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9861):125-132.
Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381(9869):817-824.
Shields CL, Shields JA, Kiratli H, et al. Familial retinal astrocytoma. Retina. 2002;22(1):95-97.
Rowley SA, O’Callaghan FJ, Osborne JP. Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis: a population based study. Br J Ophthalmol. 2001;85(4):420-423.
Zimmer-Galler I, Robertson DM. Long-term observation of retinal lesions in tuberous sclerosis. Am J Ophthalmol. 1995;119(3):318-324.
Lucchese NJ, Goldberg MF. Iris and fundus pigmentary changes in tuberous sclerosis. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1981;18(4):45-48.
