視網膜星狀細胞瘤

一目瞭然的要點

此疾病的要點

• 視網膜星狀細胞過誤瘤是由視網膜星狀膠細胞增生形成的良性腫瘤。
• 可伴隨結節性硬化症（TSC）或為孤發。約50%的TSC患者合併此病。
• 眼底可見白色隆起病變，大致分為桑椹型和扁平型兩種。
• 螢光眼底造影晚期無螢光滲漏是與視網膜母細胞瘤的重要鑑別點。
• 通常不增大，無需治療。僅當反覆出血時進行玻璃體手術或視網膜光凝固。
• TSC1/TSC2基因突變導致mTOR路徑調控障礙是病態基礎。
• 眼部病變預後良好，但全身中樞神經病變和腎病變的管理影響生命預後。

1. 什麼是視網膜星狀細胞瘤？

視網膜星狀細胞過誤瘤是由視網膜星狀膠細胞過度增生形成的良性腫瘤。過誤瘤是指該部位正常存在的成熟組織成分以異常比例混合形成的腫瘤樣病變。不會惡化。

本病可伴隨結節性硬化症（TSC），也可為不伴TSC的孤發。結節性硬化症是一種體染色體顯性多系統疾病，可在多種器官發生過誤瘤，表現為顱內病變引起的癲癇、皮膚皮脂腺瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤、視網膜過誤瘤等多種症狀。

已知致病基因有兩個：TSC1（第9號染色體）和TSC2（第16號染色體）。TSC1編碼hamartin，TSC2編碼tuberin，兩者功能異常導致mTOR（雷帕黴素靶蛋白）路徑調控障礙。

Q 沒有結節性硬化症也會發生視網膜星狀細胞過誤瘤嗎？

A

存在不伴TSC的孤發。孤發者雙眼發病罕見，無全身併發症，以眼科管理為主。而TSC伴發者需多器官管理，因此確診時鑑別TSC很重要。

2. 主要症狀與臨床所見

Qin X, Tao Y, Zhang Z. Retinal astrocytic hamartoma in tuberous sclerosis complex in an elderly person: a case report. BMC Ophthalmol. 2018;18(1):319. Figure 1. PMID: 30541513; PMCID: PMC6292060; DOI: 10.1186/s12886-018-0991-z. License: CC BY.

右眼黃斑下部（a）及左眼視神經盤耳下側邊緣（b）的視網膜星狀細胞瘤眼底照片。對應本文「2. 主要症狀與臨床所見」一節討論的眼底所見。

自覺症狀

視網膜星細胞過誤瘤通常無症狀，常在結節性硬化症的篩檢眼底檢查中偶然發現。罕見情況下可能出現視力下降或飛蚊症。當腫瘤位於黃斑部時，對視力影響較大。

眼底所見

眼底出現特徵性的白色隆起病變。根據外觀不同分為以下兩型。

桑椹樣（mulberry型）

外觀：表面凹凸不平的圓頂狀隆起。形似「桑椹」的特徵性形態。

鈣化：常伴有鈣化。與視網膜母細胞瘤鈣化的區別在於黃色調更明顯。

邊緣：反映細胞分裂緩慢，隆起輕微，邊緣坡度平緩。

平坦型

外觀：白色半透明的扁平病變，外觀類似視網膜母細胞瘤。

鑑別的重要性：由於外觀與視網膜母細胞瘤相似，需要謹慎評估以進行鑑別診斷。

鈣化：與桑椹樣相比，通常不伴有鈣化。

螢光眼底造影所見

螢光眼底造影（FAG）中，早期可見腫瘤內微細血管顯影。晚期無螢光滲漏是本病的特徵性所見，是與晚期出現螢光滲漏的視網膜母細胞瘤的重要鑑別點。

OCT所見

在光學同調斷層掃描（OCT）上，腫瘤表現為從視網膜內層隆起的強反射腫塊。特徵包括內部層狀結構紊亂，以及與周圍正常視網膜邊界相對清晰。

3. 原因與風險因素

遺傳背景

結節性硬化症（TSC）為體染色體顯性遺傳。盛行率約為每6,000至10,000人中有1人。據報告，TSC患者中視網膜過誤瘤的合併率約為50%，可為雙眼性及多發性。

TSC1基因（9號染色體q34）突變傾向於引起較輕微的症狀，而TSC2基因（16號染色體p13.3）突變則較可能導致嚴重的全身性病變。新生突變也很常見，因此即使沒有家族史也不能排除TSC。

在散發性病例（非TSC）中，遺傳背景不同，可能涉及侷限的體細胞突變。散發性病例通常為單眼、單發，不伴隨全身併發症。

風險因素

• 結節性硬化症（TSC）的家族史或確診
• 已知的TSC基因突變（TSC1或TSC2）
• 多發性中樞神經系統、皮膚或腎臟病變病史

Q 是否有性別或年齡相關的發病傾向？

A

未發現明確的性別差異。在TSC相關病例中，出生後早期即可發現眼底病變，建議將眼底檢查作為兒科篩檢的一部分。散發性病例也可在成人中發現，但均為良性病程。

4. 診斷與檢查方法

臨床診斷

視網膜星狀細胞過誤瘤的診斷，需結合特徵性眼底所見與結節性硬化症的全身所見。

眼底檢查的鑑別要點：

• 白色隆起病變呈桑椹樣或扁平型
• 螢光眼底造影無晚期螢光滲漏
• 隆起輕微，邊緣平滑
• 追蹤觀察無增大
• 即使有鈣化，黃色調也較強

鑑別診斷

最重要的鑑別疾病是視網膜母細胞瘤。當兒童出現白色隆起視網膜病變時，首先需排除視網膜母細胞瘤。

疾病名稱	鑑別要點
視網膜母細胞瘤	快速增大、晚期螢光滲漏、鈣化（白色調）
視網膜細胞瘤	非活動性、鈣化退縮像、無增大
孤立性脈絡膜血管瘤	橙紅色，螢光眼底攝影顯示增強

結節性硬化症的診斷

當發現視網膜過誤瘤時，應根據TSC診斷標準（Northrup修訂版2012年¹⁾）進行全身評估。主要標準包括面部血管纖維瘤、癲癇和鯊革斑。確診TSC需要與兒科和神經科合作。

全身篩檢的重要性

視網膜過誤瘤可能是結節性硬化症的首發眼底表現。如果眼科醫師首次發現此疾病，建議進行全身檢查，包括中樞神經系統MRI、腹部超音波和皮膚評估。兒童應轉診至神經科和兒科。

5. 標準治療方法

基本原則

視網膜星狀細胞過誤瘤通常不會增大。若無症狀且無增大，則無需治療，以觀察為主。應定期進行眼底檢查，以確認有無增大或出血。

治療適應症與手術方式

如果反覆出血，可考慮以下治療。

玻璃體手術

適應症：反覆出血導致玻璃體出血，或伴有牽引性視網膜變化時。

目的：清除玻璃體出血，解除牽引，維持視功能。

預後：若手術適應症適當，可望維持視力。

視網膜光凝固

適應症：腫瘤邊緣滲出或出血輕微時的輔助治療。

目的：封閉腫瘤血管的出血源，預防再出血。

注意：黃斑部病變時需謹慎判斷光凝固適應症。

全身管理

如果眼部病變不增大，則無需積極治療。在結節性硬化症伴隨病例中，應與兒科和神經科醫師共同管理中樞神經系統病變（癲癇、室管膜下巨細胞星形細胞瘤SEGA）、腎血管平滑肌脂肪瘤等全身病變。

**mTOR抑制劑（依維莫司）**對結節性硬化症相關的全身腫瘤（SEGA和腎血管平滑肌脂肪瘤）有健保給付，作為全身TSC治療的一部分，已有腫瘤縮小效果的報告²⁾³⁾。對視網膜過誤瘤的直接有效性證據有限，但在全身TSC治療背景下給藥的病例中有縮小的報告。

Q 視網膜星細胞過誤瘤需要治療嗎？

A

如果無症狀且不增大，則無需治療，定期眼底檢查追蹤是基本原則。僅在反覆出血時進行玻璃體手術或視網膜光凝固。在結節性硬化症伴隨病例中，眼科管理與全身疾病管理並行非常重要。

6. 病理生理學與詳細發病機轉

TSC1/TSC2-mTOR路徑障礙

視網膜星細胞過誤瘤的病理源於TSC1（哈馬爾廷）和TSC2（結節蛋白）基因產物的功能喪失。

哈馬爾廷和結節蛋白形成複合體，作為腫瘤抑制因子抑制mTOR（雷帕黴素靶蛋白）複合體1（mTORC1）的活性。當TSC1或TSC2突變導致這種mTOR調節功能喪失時，mTORC1過度活化。

mTORC1過度活化通過S6激酶（S6K）和4E-BP1的磷酸化促進細胞增殖、蛋白質合成和血管新生。結果，星形細胞異常增殖，形成過誤瘤（良性腫瘤）。

二次打擊假說

腫瘤的發生被認為與「二次打擊假說」有關。在生殖細胞系中帶有TSC1或TSC2其中一個等位基因突變的個體中，視網膜細胞發生體細胞突變（第二次打擊），導致剩餘正常等位基因功能喪失（LOH：雜合性缺失），mTOR路徑調控完全崩潰，從而形成腫瘤。

過誤瘤的組織學特徵

視網膜星狀細胞過誤瘤是由星狀膠質細胞增殖構成的良性腫瘤，不會發生惡性轉化。組織學上，異常增殖的星狀膠質細胞密集排列，部分伴有鈣沉積（鈣化）。細胞分裂速度緩慢，與腫瘤緩慢增大的臨床特徵相對應。

7. 最新研究與未來展望

給患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可接受的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

mTOR抑制劑在結節性硬化症相關腫瘤中的應用

依維莫司（everolimus）作為一種mTORC1抑制劑，用於治療結節性硬化症相關腫瘤。在EXIST-1試驗（針對SEGA）²⁾中，依維莫司組SEGA體積減少≥50%的患者比例顯著高於安慰劑組。EXIST-2試驗（針對腎血管平滑肌脂肪瘤）³⁾也報告了類似的腫瘤縮小效果。

關於mTOR抑制劑對TSC相關視網膜過誤瘤的眼科療效，目前僅有有限的病例報告。有報告指出，作為全身性TSC治療的一部分接受依維莫司的患者觀察到視網膜過誤瘤縮小，但尚未建立大規模前瞻性試驗的證據。

預後與長期追蹤的挑戰

眼底過誤瘤通常不增大，但少數病例可能增大並引起出血或滲出。關於增大風險因素的識別、長期視力變化的預測以及適當介入時機的判斷，需要進一步的病例累積和前瞻性研究。

散發性視網膜星狀細胞過誤瘤的病理

不伴有TSC的散發性病例的遺傳背景和分子機制尚未完全闡明。有研究指出體細胞突變導致的局部mTOR路徑異常可能參與其中，但詳細機制的闡明是未來的研究課題。

8. 參考文獻

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