แฮมาร์โทมาของเซลล์แอสโทรไซต์ในจอตา (retinal astrocytic hamartoma) เป็นเนื้องอกชนิดไม่ร้ายแรงที่เกิดจากการเพิ่มจำนวนมากเกินไปของเซลล์แอสโทรไซต์ (astrocytes) ในจอตา แฮมาร์โทมา (hamartoma) คือรอยโรคคล้ายเนื้องอกที่ประกอบด้วยส่วนประกอบของเนื้อเยื่อเจริญเต็มที่ซึ่งปกติมีอยู่บริเวณนั้น แต่มีสัดส่วนผิดปกติ ไม่กลายเป็นมะเร็ง
โรคนี้สามารถเกิดร่วมกับโรคทูเบอรัส สเกลอโรซิส (tuberous sclerosis complex; TSC) หรือเกิดแบบประปรายโดยไม่มี TSC โรคทูเบอรัส สเกลอโรซิสเป็นโรคหลายระบบที่ถ่ายทอดแบบออโตโซมัลเด่น ทำให้เกิดแฮมาร์โทมาในอวัยวะต่างๆ แสดงอาการด้วยอาการชักจากรอยโรคในกะโหลกศีรษะ ต่อมไขมันที่ผิวหนัง แองจิโอไมโอลิโพมาของไต แฮมาร์โทมาของจอตา และอาการอื่นๆ
ยีนก่อโรคที่รู้จักมีสองยีน: TSC1 (บนโครโมโซม 9) และ TSC2 (บนโครโมโซม 16) TSC1 เข้ารหัสแฮมาร์ติน (hamartin) TSC2 เข้ารหัสทูเบอริน (tuberin) และความผิดปกติของทั้งสองทำให้เกิดความผิดปกติในการควบคุมวิถี mTOR (mechanistic target of rapamycin)
ใช่ มีกรณีประปรายที่ไม่มี TSC ในกรณีประปราย การเกิดสองตานั้นพบได้น้อย และไม่มีภาวะแทรกซ้อนทางระบบ ดังนั้นการจัดการทางจักษุวิทยาจึงเป็นหลัก ในขณะที่กรณีที่เกิดร่วมกับ TSC จำเป็นต้องจัดการหลายอวัยวะ ดังนั้นการแยก TSC ในการวินิจฉัยจึงมีความสำคัญ
แอสโตรไซโตมาจอตามักไม่มีอาการ ตรวจพบโดยบังเอิญระหว่างการตรวจคัดกรองจอตาสำหรับโรคทูเบอรัส สเกลอโรซิส ไม่ค่อยพบการมองเห็นลดลงหรือจุดลอย หากเนื้องอกอยู่ที่จุดรับภาพ จะมีผลต่อการมองเห็นอย่างมาก
ทำให้เกิดรอยโรคสีขาวนูนลักษณะเฉพาะบนจอตา จำแนกตามลักษณะภายนอกเป็น 2 ชนิดดังนี้
ชนิดผลหม่อน (mulberry type)
ลักษณะภายนอก: ก้อนนูนรูปโดมที่มีพื้นผิวไม่เรียบ รูปร่างลักษณะเฉพาะคล้าย “ผลหม่อน”
การกลายเป็นปูน: มักมีการกลายเป็นปูนร่วมด้วย ความแตกต่างจากการกลายเป็นปูนของรีติโนบลาสโตมาคือมีสีเหลืองเข้มกว่า
ขอบ: สะท้อนการแบ่งตัวของเซลล์ที่ช้า ดังนั้นการนูนจึงเล็กน้อยและขอบลาดเอียง
ชนิดแบน
ลักษณะภายนอก: รอยโรคแบน สีขาวโปร่งแสง คล้ายรีติโนบลาสโตมา
ความสำคัญของการวินิจฉัยแยกโรค: เนื่องจากความคล้ายคลึงทางลักษณะภายนอกกับรีติโนบลาสโตมา การวินิจฉัยแยกโรคจึงต้องประเมินอย่างระมัดระวัง
การกลายเป็นปูน: มักไม่มีการกลายเป็นปูนเมื่อเทียบกับชนิดผลหม่อน
ในการตรวจฟลูออเรสซีนแองจิโอกราฟี (FAG) จะเห็นหลอดเลือดขนาดเล็กภายในเนื้องอกในระยะแรก ในระยะหลังไม่พบการรั่วของฟลูออเรสซีน ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโรคนี้ และเป็นจุดแยกสำคัญจากรีติโนบลาสโตมาที่แสดงการรั่วในระยะหลัง
ในการตรวจ optical coherence tomography (OCT) เนื้องอกจะปรากฏเป็นก้อนสะท้อนแสงสูงที่ยื่นออกมาจากชั้นในของจอประสาทตา มีลักษณะเด่นคือโครงสร้างภายในของเนื้องอกไม่เป็นระเบียบ และขอบเขตค่อนข้างชัดเจนเมื่อเทียบกับจอประสาทตาปกติโดยรอบ
โรคทูเบอรัส สเกลอโรซิส (TSC) เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal dominant ความชุกประมาณ 1 ใน 6,000–10,000 คน อุบัติการณ์ของ hamartoma จอประสาทตาในผู้ป่วย TSC รายงานประมาณ 50% และอาจพบได้ทั้งสองข้างหรือหลายตำแหน่ง
การกลายพันธุ์ของยีน TSC1 (โครโมโซม 9q34) มักทำให้เกิดอาการไม่รุนแรง ในขณะที่การกลายพันธุ์ของ TSC2 (โครโมโซม 16p13.3) มักทำให้เกิดรอยโรคทั่วร่างกายที่รุนแรงกว่า การกลายพันธุ์ใหม่ (de novo mutation) ก็พบได้บ่อย ดังนั้นจึงไม่สามารถแยกโรค TSC ออกได้แม้ไม่มีประวัติครอบครัว
ในกรณีประปราย (ไม่ใช่ TSC) ภูมิหลังทางพันธุกรรมจะแตกต่างกัน และอาจเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของโซมาติกเฉพาะที่ กรณีประปรายมักเป็นข้างเดียวและเดี่ยว ไม่มีภาวะแทรกซ้อนทั่วร่างกาย
ไม่มีความแตกต่างทางเพศที่ชัดเจนรายงาน ในกรณีที่เกี่ยวข้องกับ TSC สามารถตรวจพบรอยโรคที่จอประสาทตาได้ตั้งแต่ระยะแรกหลังคลอด และแนะนำให้ตรวจอวัยวะตาเป็นส่วนหนึ่งของการตรวจคัดกรองในเด็ก กรณีประปรายอาจพบได้ในผู้ใหญ่เช่นกัน แต่ทั้งหมดมีแนวทางที่ไม่ร้ายแรง
การวินิจฉัย astrocytoma จอประสาทตาทำได้โดยการรวมลักษณะเฉพาะของจอประสาทตาและลักษณะทางระบบของ tuberous sclerosis
จุดแยกโรคในการตรวจจอประสาทตา:
โรคที่สำคัญที่สุดที่ต้องแยกคือ retinoblastoma ในเด็กที่มีรอยโรคจอประสาทตาสีขาวนูน ต้องแยก retinoblastoma ออกก่อน
| ชื่อโรค | จุดแยกโรค |
|---|---|
| Retinoblastoma | โตเร็ว มีการรั่วของฟลูออเรสซีนระยะปลาย มีการกลายเป็นปูน (สีขาว) |
| Retinocytoma | ไม่มีการดำเนินโรค ลักษณะการหดตัวแบบกลายเป็นปูน ไม่โต |
| หลอดเลือดคอรอยด์เดี่ยว | สีส้มแดง, เพิ่มความคมชัดในการตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน |
เมื่อพบแฮมาร์โทมาจอประสาทตา ให้ประเมินร่างกายโดยรวมตามเกณฑ์การวินิจฉัย TSC (Northrup revision 2012 1)) เกณฑ์หลัก ได้แก่ ต่อมไขมัน (angiofibroma ที่ใบหน้า), โรคลมชัก, และก้อนในสมอง (Shagreen patch) การร่วมมือกับกุมารแพทย์และอายุรแพทย์ระบบประสาทเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการวินิจฉัยที่แน่นอนของ TSC
แฮมาร์โทมาแอสโตรไซต์จอประสาทตามักไม่โต; หากไม่มีอาการและไม่โต ไม่จำเป็นต้องรักษา การติดตามผลเป็นพื้นฐาน ตรวจอวัยวะภายในตาเป็นระยะเพื่อดูการโตหรือเลือดออก
ในกรณีที่มีเลือดออกซ้ำ ให้พิจารณาการรักษาต่อไปนี้
การผ่าตัดน้ำวุ้นตา
ข้อบ่งชี้: เลือดออกซ้ำทำให้เกิดเลือดออกในน้ำวุ้นตาหรือมีการเปลี่ยนแปลงของจอประสาทตาจากการดึงรั้ง
วัตถุประสงค์: กำจัดเลือดออกในน้ำวุ้นตาและปลดการดึงรั้งเพื่อรักษาการทำงานของการมองเห็น
การพยากรณ์โรค: ด้วยข้อบ่งชี้การผ่าตัดที่เหมาะสม สามารถคาดหวังการรักษาระดับการมองเห็นได้
การจี้แสงเลเซอร์จอตา
ข้อบ่งชี้: การรักษาเสริมในกรณีที่มีการรั่วซึมหรือเลือดออกเล็กน้อยจากขอบเนื้องอก
วัตถุประสงค์: ปิดแหล่งเลือดออกจากหลอดเลือดเนื้องอกและป้องกันการตกเลือดซ้ำ
ข้อควรระวัง: ในรอยโรคที่จุดภาพชัด ควรพิจารณาข้อบ่งชี้ของการจี้แสงอย่างรอบคอบ
หากรอยโรคทางตาไม่ขยายใหญ่ขึ้น ไม่จำเป็นต้องรักษาเชิงรุก ในกรณีที่ร่วมกับโรคทูเบอรัส สเกลอโรซิส ควรจัดการรอยโรคทั่วร่างกาย (เช่น โรคลมชัก, อะสโตรไซโตมาใต้เยื่อบุโพรงสมองชนิดเซลล์ยักษ์ SEGA, แองจิโอไมโอลิโพมาของไต) ร่วมกับกุมารแพทย์และอายุรแพทย์ระบบประสาท
ยายับยั้ง mTOR (เอเวอโรลิมัส) มีสิทธิ์เบิกได้ในเนื้องอกทั่วร่างกายที่ร่วมกับโรคทูเบอรัส สเกลอโรซิส (เช่น SEGA และแองจิโอไมโอลิโพมาของไต) และมีรายงานผลการลดขนาดเนื้องอกซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการรักษา TSC ทั่วร่างกาย2)3) หลักฐานประสิทธิผลโดยตรงต่อแฮมาร์โทมาจอตามีจำกัด แต่มีรายงานการลดขนาดในผู้ป่วยที่ได้รับยาในบริบทของการรักษา TSC ทั่วร่างกาย
หากไม่มีอาการและไม่ขยายใหญ่ขึ้น ไม่จำเป็นต้องรักษา การติดตามผลเป็นระยะด้วยการตรวจอวัยวะรับภาพเป็นพื้นฐาน การผาตัดน้ำวุ้นตาหรือการจี้แสงเลเซอร์จอตาจะทำเฉพาะในกรณีที่มีเลือดออกซ้ำ ในกรณีที่ร่วมกับโรคทูเบอรัส สเกลอโรซิส การจัดการโรคทั่วร่างกายมีความสำคัญควบคู่ไปกับการจัดการทางจักษุวิทยา
พยาธิกำเนิดของแอสโตรไซโตมา แฮมาร์โทมาจอตาเกิดจากการสูญเสียการทำงานของผลิตภัณฑ์ยีน TSC1 (ฮามาร์ติน) และ TSC2 (ทูเบอริน)
ฮามาร์ตินและทูเบอรินสร้างสารเชิงซ้อนซึ่งทำหน้าที่เป็นยีนต้านเนื้องอกโดยยับยั้งการทำงานของสารเชิงซ้อน mTOR1 (mTORC1) การกลายพันธุ์ของ TSC1 หรือ TSC2 ทำให้สูญเสียการควบคุม mTOR นี้ ส่งผลให้ mTORC1 ถูกกระตุ้นมากเกินไป
การกระตุ้น mTORC1 มากเกินไป ผ่านฟอสโฟรีเลชันของ S6 ไคเนส (S6K) และ 4E-BP1 ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์ การสังเคราะห์โปรตีน และการสร้างหลอดเลือดใหม่ ผลที่ตามมาคือแอสโตรไซต์เพิ่มจำนวนผิดปกติจนเกิดเป็นแฮมาร์โทมา (ก้อนเนื้อไม่ร้าย)
เชื่อกันว่า “สมมติฐาน 2-hit” (2-hit hypothesis) เกี่ยวข้องกับการเกิดเนื้องอก ในบุคคลที่มีการกลายพันธุ์ของอัลลีลหนึ่งใน TSC1 หรือ TSC2 ในสายพันธุ์สืบพันธุ์ การเกิดการกลายพันธุ์ของเซลล์ร่างกาย (hit ที่สอง) ในเซลล์จอประสาทตาทำให้สูญเสียการทำงานของอัลลีลปกติที่เหลืออยู่ (LOH: loss of heterozygosity) ส่งผลให้การควบคุมวิถี mTOR พังทลายลงอย่างสมบูรณ์และเกิดเนื้องอกขึ้น
แฮมาร์โทมาเซลล์แอสโทรไซต์จอประสาทตาเป็นก้อนเนื้อไม่ร้ายแรงที่ประกอบด้วยการเจริญเติบโตที่มาจากเซลล์แอสโทรไซต์ และไม่เปลี่ยนเป็นมะเร็ง ทางจุลกายวิภาค เซลล์แอสโทรไซต์ที่เจริญเติบโตผิดปกติจะเรียงตัวกันอย่างหนาแน่น โดยบางบริเวณมีแคลเซียมสะสม (การกลายเป็นปูน) อัตราการแบ่งเซลล์ที่ช้าสอดคล้องกับลักษณะทางคลินิกที่เนื้องอกโตช้า
เอเวอโรลิมัส (everolimus) ถูกใช้เป็นยายับยั้ง mTORC1 ในการรักษาเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับโรคทูเบอรัส สเกลอโรซิส ในการทดลอง EXIST-1 (ซึ่งศึกษา SEGA) 2) สัดส่วนของการลดปริมาตร SEGA ลง 50% หรือมากกว่านั้นสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่ได้รับเอเวอโรลิมัสเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก รายงานผลการลดขนาดเนื้องอกที่คล้ายกันยังพบในการทดลอง EXIST-2 (ซึ่งศึกษา angiomyolipoma ของไต) 3)
เกี่ยวกับประสิทธิภาพทางจักษุวิทยาของยายับยั้ง mTOR ต่อแฮมาร์โทมาจอประสาทตาที่เกี่ยวข้องกับ TSC ในปัจจุบันมีเพียงรายงานผู้ป่วยจำนวนจำกัดเท่านั้น มีรายงานการหดตัวของแฮมาร์โทมาจอประสาทตาในผู้ป่วยที่ได้รับเอเวอโรลิมัสเป็นส่วนหนึ่งของการรักษา TSC ทั่วร่างกาย แต่ยังไม่มีหลักฐานจากการทดลองไปข้างหน้าขนาดใหญ่
โดยทั่วไปแฮมาร์โทมาจอประสาทตาไม่ขยายใหญ่ขึ้น แต่ในบางกรณีที่พบไม่บ่อยอาจขยายใหญ่ขึ้นและทำให้เกิดเลือดออกหรือสารคัดหลั่ง การระบุปัจจัยเสี่ยงต่อการขยายใหญ่ การทำนายการเปลี่ยนแปลงของการมองเห็นในระยะยาว และการตัดสินใจช่วงเวลาที่เหมาะสมในการแทรกแซง จำเป็นต้องมีการสะสมผู้ป่วยและการศึกษาไปข้างหน้าเพิ่มเติม
พื้นฐานทางพันธุกรรมและกลไกระดับโมเลกุลของผู้ป่วยชนิดประปรายที่ไม่มี TSC ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างเพียงพอ มีการเสนอว่าความผิดปกติเฉพาะที่ของวิถี mTOR เนื่องจากการกลายพันธุ์ของเซลล์ร่างกายอาจเกี่ยวข้อง แต่การอธิบายกลไกโดยละเอียดเป็นหัวข้อของการวิจัยในอนาคต
Northrup H, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49(4):243-254.
Franz DN, Belousova E, Sparagana S, et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9861):125-132.
Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381(9869):817-824.
Shields CL, Shields JA, Kiratli H, et al. Familial retinal astrocytoma. Retina. 2002;22(1):95-97.
Rowley SA, O’Callaghan FJ, Osborne JP. Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis: a population based study. Br J Ophthalmol. 2001;85(4):420-423.
Zimmer-Galler I, Robertson DM. Long-term observation of retinal lesions in tuberous sclerosis. Am J Ophthalmol. 1995;119(3):318-324.
Lucchese NJ, Goldberg MF. Iris and fundus pigmentary changes in tuberous sclerosis. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1981;18(4):45-48.
