Ретинальная астроцитарная гамартома — это доброкачественная опухоль, возникающая вследствие избыточной пролиферации астроцитов сетчатки. Гамартома — это опухолевидное образование, состоящее из зрелых тканей, нормально присутствующих в данной области, но в аномальных пропорциях. Злокачественной трансформации не происходит.
Данное заболевание может быть связано с туберозным склерозом (TSC) или возникать спорадически без TSC. Туберозный склероз — это аутосомно-доминантное мультисистемное заболевание, характеризующееся гамартомами в различных органах, проявляющееся эпилепсией вследствие внутричерепных поражений, аденомами сальных желез кожи, ангиомиолипомами почек и ретинальными гамартомами.
Известны два гена-возбудителя: TSC1 (хромосома 9) и TSC2 (хромосома 16). TSC1 кодирует гамартин, TSC2 — туберин, и нарушение их функции приводит к дисрегуляции mTOR-пути (mechanistic target of rapamycin).
Да, существуют спорадические случаи без TSC. При спорадических случаях двустороннее поражение встречается редко, и при отсутствии системных осложнений основное внимание уделяется офтальмологическому ведению. В случаях, связанных с TSC, необходимо мультидисциплинарное ведение, поэтому при постановке диагноза важно исключить TSC.
Ретинальная астроцитарная гамартома часто протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при скрининговом осмотре глазного дна на туберозный склероз. Редко могут возникать снижение зрения или плавающие помутнения. Если опухоль расположена в макуле, влияние на зрение значительно.
На глазном дне появляются характерные беловатые возвышающиеся образования. По внешнему виду они делятся на следующие два типа.
Тутовообразный (mulberry-тип)
Внешний вид : Куполообразное возвышение с неровной поверхностью. Характерная форма, напоминающая «тутовую ягоду».
Кальцификация : Часто сопровождается кальцификацией. Отличие от кальцификации при ретинобластоме заключается в более выраженном желтоватом оттенке.
Края : Отражая медленное деление клеток, возвышение незначительное, а края пологие.
Плоский тип
Внешний вид : Беловатое полупрозрачное плоское образование, напоминающее ретинобластому.
Важность дифференциальной диагностики : Из-за внешнего сходства с ретинобластомой требуется тщательная оценка.
Кальцификация : Часто без кальцификации по сравнению с тутовообразным типом.
При флюоресцентной ангиографии (ФАГ) на ранних стадиях визуализируются мелкие сосуды внутри опухоли. Отсутствие позднего просачивания флюоресцеина является характерным признаком этого заболевания и важным отличием от ретинобластомы, которая демонстрирует позднее просачивание.
При оптической когерентной томографии (ОКТ) опухоль визуализируется как гиперрефлективное образование, выступающее из внутренних слоев сетчатки. Характерными признаками являются нарушение слоистой структуры внутри опухоли и относительно четкая граница с окружающей нормальной сетчаткой.
Туберозный склероз (ТС) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Распространенность составляет примерно 1 на 6000–10000 человек. Частота сочетания ретинальных гамартом у пациентов с ТС составляет около 50%, и они могут быть двусторонними и множественными.
Мутации в гене TSC1 (хромосома 9q34) связаны с более легким течением, тогда как мутации в гене TSC2 (хромосома 16p13.3) чаще приводят к более тяжелым системным поражениям. Часты de novo мутации, поэтому отсутствие семейного анамнеза не исключает ТС.
При спорадических случаях (не ТС) генетический фон иной, и возможно участие локализованных соматических мутаций. Спорадические случаи обычно односторонние и единичные, без системных осложнений.
Четких различий по полу не сообщалось. При ТС-ассоциированных случаях изменения глазного дна могут выявляться с раннего детского возраста, и осмотр глазного дна рекомендуется в рамках педиатрического скрининга. Спорадические случаи могут обнаруживаться и у взрослых, но все они имеют доброкачественное течение.
Диагноз астроцитарной гамартомы сетчатки ставится на основании сочетания характерных изменений глазного дна и системных проявлений туберозного склероза.
Дифференциально-диагностические признаки при осмотре глазного дна:
Наиболее важным дифференциальным диагнозом является ретинобластома. При обнаружении у ребенка белесоватого возвышающегося образования на сетчатке необходимо в первую очередь исключить ретинобластому.
| Заболевание | Дифференциально-диагностические признаки |
|---|---|
| Ретинобластома | Быстрый рост, позднее просачивание флуоресцеина, отложения кальция (белесоватые) |
| Ретиноцитома | Неактивная, кальцинированная регрессия, отсутствие роста |
| Солитарная гемангиома хориоидеи | Оранжево-красный цвет, гиперфлюоресценция при флюоресцентной ангиографии |
При обнаружении ретинальной гамартомы необходимо провести системное обследование в соответствии с диагностическими критериями TSC (редакция Нортрапа 2012 г. 1)). Основные критерии включают аденому сальных желез (ангиофибромы лица), эпилепсию, узлы в головном мозге (шагреневые пятна) и др. Для окончательной диагностики TSC необходимо сотрудничество с педиатрией и неврологией.
Ретинальная астроцитарная гамартома обычно не увеличивается; при отсутствии симптомов или роста лечение не требуется, и основой является наблюдение. Проводятся регулярные осмотры глазного дна для проверки на наличие роста или кровоизлияния.
При повторяющихся кровоизлияниях можно рассмотреть следующие методы лечения.
Витрэктомия
Показания: Повторные кровоизлияния, приводящие к гемофтальму, или тракционные изменения сетчатки.
Цель: Удаление гемофтальма и устранение тракции для сохранения зрительной функции.
Прогноз: При правильных показаниях к операции можно ожидать сохранения остроты зрения.
Лазерная коагуляция сетчатки
Показания: Вспомогательное лечение при легкой экссудации или кровотечении из края опухоли.
Цель: Закрытие источника кровотечения из сосудов опухоли и предотвращение повторных кровотечений.
Внимание: При поражении макулы следует тщательно оценить показания к лазеркоагуляции.
Если глазное поражение не увеличивается, активное лечение не требуется. При туберозном склерозе ведение системных поражений (эпилепсия, сублиндимальная гигантоклеточная астроцитома SEGA, почечная ангиомиолипома) должно проводиться совместно с педиатром и неврологом.
Ингибиторы mTOR (эверолимус) одобрены для системных опухолей при туберозном склерозе (SEGA и почечная ангиомиолипома) и показали эффект уменьшения опухоли в рамках системного лечения TSC2)3). Доказательства прямой эффективности в отношении ретинальных гамартом ограничены, но имеются сообщения об уменьшении у пациентов, получавших лечение по поводу системного TSC.
При бессимптомном течении и отсутствии роста лечение не требуется; основой является регулярное наблюдение с помощью офтальмоскопии. Только при повторных кровоизлияниях проводится витрэктомия или лазерная коагуляция сетчатки. При туберозном склерозе наряду с офтальмологическим наблюдением важно ведение системного заболевания.
Патогенез ретинальной астроцитарной гамартомы обусловлен потерей функции продуктов генов TSC1 (гамартин) и TSC2 (туберин).
Гамартин и туберин образуют комплекс, который действует как супрессор опухоли, ингибируя активность mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1). Мутации в TSC1 или TSC2 приводят к потере этого контроля mTOR, что вызывает гиперактивацию mTORC1.
Гиперактивация mTORC1 через фосфорилирование S6-киназы (S6K) и 4E-BP1 стимулирует клеточную пролиферацию, синтез белка и ангиогенез. В результате астроциты аномально разрастаются, образуя гамартомы (доброкачественные опухоли).
Считается, что в развитии опухоли участвует «гипотеза двух ударов» (2-hit hypothesis). У лиц, имеющих мутацию одного аллеля TSC1 или TSC2 в зародышевой линии, соматическая мутация (второй удар) в клетках сетчатки приводит к потере функции оставшегося нормального аллеля (LOH: потеря гетерозиготности), что вызывает полное нарушение регуляции пути mTOR и формирование опухоли.
Ретинальная астроцитарная гамартома представляет собой доброкачественное образование, состоящее из пролиферации клеток астроцитарного происхождения, и не подвергается злокачественной трансформации. Гистологически аномально пролиферирующие астроциты плотно расположены, местами с отложениями кальция (кальцификация). Низкая скорость клеточного деления соответствует клинической характеристике медленного роста опухоли.
Эверолимус (everolimus), ингибитор mTORC1, используется для лечения опухолей, связанных с туберозным склерозом. В исследовании EXIST-1 (с SEGA в качестве объекта) 2) доля пациентов со снижением объема SEGA на 50% и более была значительно выше в группе эверолимуса по сравнению с группой плацебо. В исследовании EXIST-2 (с почечными ангиомиолипомами) 3) также сообщалось о подобном эффекте уменьшения опухоли.
Что касается офтальмологической эффективности ингибиторов mTOR при ретинальных гамартомах, связанных с TSC, в настоящее время имеются лишь ограниченные сообщения о случаях. У пациентов, получавших эверолимус в рамках системного лечения TSC, наблюдалось уменьшение ретинальных гамартом, однако доказательства крупных проспективных исследований отсутствуют.
Гамартомы глазного дна обычно не увеличиваются, но в редких случаях могут расти и вызывать кровоизлияния или экссудацию. Идентификация факторов риска роста, прогнозирование изменений зрения в долгосрочной перспективе и определение подходящего времени для вмешательства требуют дальнейшего накопления случаев и проспективных исследований.
Генетический фон и молекулярные механизмы спорадических случаев без TSC полностью не выяснены. Предполагается, что может быть вовлечена локальная аномалия пути mTOR, вызванная соматическими мутациями, но выяснение детальных механизмов является задачей будущих исследований.
Northrup H, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49(4):243-254.
Franz DN, Belousova E, Sparagana S, et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9861):125-132.
Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381(9869):817-824.
Shields CL, Shields JA, Kiratli H, et al. Familial retinal astrocytoma. Retina. 2002;22(1):95-97.
Rowley SA, O’Callaghan FJ, Osborne JP. Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis: a population based study. Br J Ophthalmol. 2001;85(4):420-423.
Zimmer-Galler I, Robertson DM. Long-term observation of retinal lesions in tuberous sclerosis. Am J Ophthalmol. 1995;119(3):318-324.
Lucchese NJ, Goldberg MF. Iris and fundus pigmentary changes in tuberous sclerosis. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1981;18(4):45-48.
