الورم النجمي الشبكي الحَمِيد (retinal astrocytic hamartoma) هو ورم حميد ناتج عن فرط تكاثر الخلايا النجمية (الخلايا الدبقية النجمية) في الشبكية. الورم الحَمِيد (hamartoma) هو آفة تشبه الورم تتكون من مكونات نسيجية ناضجة موجودة بشكل طبيعي في الموقع، ولكن بنسب غير طبيعية. لا يتحول إلى ورم خبيث.
يوجد هذا المرض في شكلين: أحدهما يترافق مع التصلب الحدبي (tuberous sclerosis complex; TSC)، والآخر يحدث بشكل متفرق دون TSC. التصلب الحدبي هو مرض متعدد الأجهزة وراثي سائد يصيب أعضاء مختلفة بالأورام الحميدة، ويسبب نوبات صرع بسبب آفات داخل الجمجمة، وأورام غدية دهنية في الجلد، وأورام وعائية شحمية كلوية، وأورام حميدة شبكية، وغيرها من الأعراض.
يُعرف جينان مسببان للمرض: TSC1 (على الكروموسوم 9) و TSC2 (على الكروموسوم 16). يشفر TSC1 بروتين هامارتين، ويشفر TSC2 بروتين توبيرين، ويؤدي خلل وظيفتهما إلى اضطراب تنظيم مسار mTOR (mechanistic target of rapamycin).
نعم، توجد حالات متفرقة دون TSC. في الحالات المتفرقة، تكون الإصابة ثنائية الجانب نادرة، ولا توجد مضاعفات جهازية، لذا تكون الإدارة العينية هي الأساس. أما في الحالات المرافقة لـ TSC، فتكون إدارة الأعضاء المتعددة ضرورية، لذا من المهم تمييز TSC عند التشخيص.
غالبًا ما يكون الورم النجمي الشبكي بدون أعراض، ويتم اكتشافه بالصدفة أثناء فحص قاع العين لفحص التصلب الحدبي. نادرًا ما يحدث انخفاض في الرؤية أو عوائم. إذا كان الورم موجودًا في البقعة، يكون التأثير على الرؤية كبيرًا.
يسبب آفات بارزة بيضاء مميزة في قاع العين. بناءً على المظهر، يتم تصنيفها إلى النوعين التاليين.
نوع التوت (نوع التوت)
المظهر: انتفاخ مقبب مع سطح غير منتظم. شكل مميز يشبه “التوت”.
التكلس: غالبًا ما يكون مصحوبًا بالتكلس. الفرق عن تكلس الورم الأرومي الشبكي هو اللون الأصفر القوي.
الحواف: يعكس بطء انقسام الخلايا، لذا يكون الانتفاخ خفيفًا وحوافه لطيفة.
النوع المسطح
المظهر: آفة مسطحة بيضاء شفافة، تشبه الورم الأرومي الشبكي.
أهمية التشخيص التفريقي: نظرًا للتشابه في المظهر مع الورم الأرومي الشبكي، يتطلب التشخيص التفريقي تقييمًا دقيقًا.
التكلس: غالبًا لا يصاحبه تكلس مقارنة بنوع التوت.
في تصوير الأوعية بالفلوريسين (FAG)، تظهر الأوعية الدقيقة داخل الورم في المرحلة المبكرة. في المرحلة المتأخرة، لا يُلاحظ تسرب الفلوريسين، وهي سمة مميزة لهذا المرض، ونقطة تفريق مهمة عن الورم الأرومي الشبكي الذي يُظهر تسربًا في المرحلة المتأخرة.
في التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)، يظهر الورم ككتلة عالية الانعكاس بارزة من الطبقات الداخلية للشبكية. يتميز باضطراب في البنية الداخلية للورم وحدود واضحة نسبيًا مع الشبكية الطبيعية المحيطة.
التصلب الحدبي (TSC) هو اضطراب وراثي سائد. يبلغ معدل الانتشار حوالي 1 من كل 6000 إلى 10000 شخص. يُبلغ عن معدل الإصابة بورم الشبكية العابي لدى مرضى TSC بحوالي 50٪، وقد يكون ثنائي الجانب أو متعدد البؤر.
ترتبط طفرات جين TSC1 (الكروموسوم 9q34) بمسار أكثر اعتدالًا، بينما ترتبط طفرات جين TSC2 (الكروموسوم 16p13.3) بآفات جهازية أكثر شدة. كما أن الطفرات الجديدة شائعة، ولا يمكن استبعاد TSC حتى في حالة عدم وجود تاريخ عائلي.
في الحالات المتفرقة (غير TSC)، تختلف الخلفية الوراثية، وقد تكون الطفرات الجسدية المحدودة مسؤولة. عادة ما تكون الحالات المتفرقة أحادية الجانب ومفردة، ولا تصاحبها مضاعفات جهازية.
لم يتم الإبلاغ عن اختلاف واضح حسب الجنس. في الحالات المرتبطة بـ TSC، يمكن اكتشاف آفات قاع العين في وقت مبكر بعد الولادة، ويوصى بفحص قاع العين كجزء من الفحص الطبي للأطفال. يمكن اكتشاف الحالات المتفرقة أيضًا لدى البالغين، ولكن جميعها تسير بشكل حميد.
يتم تشخيص الورم النجمي الشبكي من خلال الجمع بين نتائج قاع العين المميزة والنتائج الجهازية للتصلب الحدبي.
نقاط التمييز في فحص قاع العين:
أهم مرض يجب تمييزه هو الورم الأرومي الشبكي. عند وجود آفة شبكية بارزة بيضاء لدى طفل، يجب أولاً استبعاد الورم الأرومي الشبكي.
| اسم المرض | نقطة التمييز |
|---|---|
| الورم الأرومي الشبكي | نمو سريع، تسرب فلوريسئيني متأخر، تكلسات (لون أبيض) |
| الورم الشبكي | غير نشط، تراجع مع تكلسات، لا نمو |
| ورم وعائي مشيمي منعزل | لون برتقالي محمر، تعزيز التباين في تصوير الأوعية الفلوريسيني |
عند اكتشاف ورم عابي شبكي، يتم إجراء تقييم جهازي بناءً على معايير تشخيص التصلب الحدبي (مراجعة Northrup 2012 1)). تشمل المعايير الرئيسية الورم الغدي الدهني (الورم الليفي الوعائي الوجهي)، الصرع، والعقيدات الدماغية (رقعة شغرين). التعاون مع طب الأطفال وطب الأعصاب ضروري للتشخيص النهائي للتصلب الحدبي.
عادة لا ينمو الورم العابي النجمي الشبكي، وفي حالة عدم وجود أعراض أو نمو، لا حاجة للعلاج وتكون المتابعة هي الأساس. يتم إجراء فحوصات قاعية دورية للتحقق من النمو أو النزيف.
في حالة النزيف المتكرر، يتم النظر في العلاجات التالية.
جراحة الزجاجية
المؤشرات: في حالة النزيف المتكرر المؤدي إلى نزف زجاجي أو وجود تغيرات شبكية جرية.
الهدف: إزالة النزف الزجاجي وتخفيف الجر للحفاظ على الوظيفة البصرية.
الإنذار: مع المؤشرات الجراحية المناسبة، يمكن توقع الحفاظ على حدة البصر.
التخثير الضوئي للشبكية
التطبيق: علاج مساعد في حالات النضح أو النزيف الخفيف من حافة الورم.
الهدف: إغلاق مصدر النزيف من أوعية الورم ومنع إعادة النزيف.
ملاحظة: في آفات البقعة الصفراء، يجب تقييم مدى ملاءمة التخثير الضوئي بحذر.
إذا لم يتزايد حجم آفة العين، فلا حاجة لعلاج فعال. في الحالات المصاحبة للتصلب الحدبي، يجب إدارة الآفات الجهازية (مثل الصرع، الورم النجمي تحت البطاني العملاق SEGA، الورم الشحمي العضلي الوعائي الكلوي) بالتعاون مع أطباء الأطفال والأعصاب.
مثبطات mTOR (إيفيروليموس) معتمدة للتأمين الصحي للأورام الجهازية المصاحبة للتصلب الحدبي (مثل SEGA والورم الشحمي العضلي الوعائي الكلوي)، وقد تم الإبلاغ عن تأثير تقليص الورم كجزء من علاج TSC الجهازي2)3). الأدلة على الفعالية المباشرة للأورام العابية الشبكية محدودة، ولكن هناك تقارير عن تقلصها في حالات تم فيها إعطاء الدواء في سياق علاج TSC الجهازي.
إذا كان بدون أعراض ولا يتزايد، فلا حاجة للعلاج، والمتابعة الدورية بفحص قاع العين هي الأساس. يتم إجراء استئصال الزجاجية أو التخثير الضوئي للشبكية فقط في حالات النزيف المتكرر. في الحالات المصاحبة للتصلب الحدبي، تكون إدارة الأمراض الجهازية مهمة بالتوازي مع الإدارة العينية.
تعود آفة الورم النجمي العابي للشبكية إلى فقدان وظيفة منتجات جينات TSC1 (هامارتين) و TSC2 (توبيرين).
يشكل الهامارتين والتوبيرين معقدًا يعمل ككابت للورم عن طريق تثبيط نشاط معقد mTOR1 (mTORC1). تؤدي طفرات TSC1 أو TSC2 إلى فقدان هذا التحكم في mTOR، مما يسبب فرط نشاط mTORC1.
يحفز فرط نشاط mTORC1، عبر فسفرة كيناز S6 (S6K) و 4E-BP1، تكاثر الخلايا وتخليق البروتين وتكوين الأوعية الدموية. ونتيجة لذلك، تتكاثر الخلايا النجمية بشكل غير طبيعي مكونة ورمًا عابيًا (كتلة حميدة).
يُعتقد أن “فرضية الضربتين” (2-hit hypothesis) تشارك في تطور الورم. في الأفراد الذين لديهم طفرة أليلية واحدة في TSC1 أو TSC2 في الخط الجرثومي، يؤدي حدوث طفرة جسدية (الضربة الثانية) في خلايا الشبكية إلى فقدان وظيفة الأليل الطبيعي المتبقي (فقدان تغاير الزيجوت)، مما يؤدي إلى انهيار كامل لتنظيم مسار mTOR وتكوين الورم.
الورم العابي النجمي الشبكي هو كتلة حميدة تتكون من تكاثر مشتق من الخلايا النجمية، ولا يتحول إلى ورم خبيث. نسيجيًا، تترتب الخلايا النجمية المتكاثرة بشكل غير طبيعي بكثافة، مع وجود ترسبات كلسية (تكلس) في بعض المناطق. يتوافق انخفاض معدل انقسام الخلايا مع السمة السريرية المتمثلة في النمو البطيء للورم.
يستخدم إيفيروليموس (everolimus) كمثبط لـ mTORC1 في علاج الأورام المرتبطة بالتصلب الحدبي. في تجربة EXIST-1 (التي استهدفت SEGA) 2)، كانت نسبة انخفاض حجم SEGA بنسبة 50% أو أكثر أعلى بشكل ملحوظ في مجموعة إيفيروليموس مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. كما تم الإبلاغ عن تأثير مماثل في تقليص الورم في تجربة EXIST-2 (التي استهدفت الورم العضلي الشحمي الوعائي الكلوي) 3).
فيما يتعلق بالفعالية العينية لمثبطات mTOR في علاج الأورام العابية الشبكية المرتبطة بـ TSC، لا توجد حاليًا سوى تقارير حالات محدودة. هناك تقارير عن تقلص الورم العابي الشبكي لدى مرضى تلقوا إيفيروليموس كجزء من علاج TSC الجهازي، ولكن لم يتم إثبات أدلة من تجارب مستقبلية واسعة النطاق.
عادةً لا يتضخم الورم العابي الشبكي، ولكن في حالات نادرة قد يتضخم ويسبب نزيفًا أو إفرازات. هناك حاجة إلى مزيد من تجميع الحالات والدراسات المستقبلية لتحديد عوامل خطر التضخم، والتنبؤ بتغيرات الرؤية على المدى الطويل، وتحديد توقيت التدخل المناسب.
لم يتم توضيح الخلفية الجينية والآليات الجزيئية للحالات المتقطعة غير المصاحبة لـ TSC بشكل كافٍ. يُقترح احتمال تورط خلل موضعي في مسار mTOR بسبب طفرات جسدية، لكن توضيح الآليات التفصيلية هو موضوع بحث مستقبلي.
Northrup H, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49(4):243-254.
Franz DN, Belousova E, Sparagana S, et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9861):125-132.
Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381(9869):817-824.
Shields CL, Shields JA, Kiratli H, et al. Familial retinal astrocytoma. Retina. 2002;22(1):95-97.
Rowley SA, O’Callaghan FJ, Osborne JP. Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis: a population based study. Br J Ophthalmol. 2001;85(4):420-423.
Zimmer-Galler I, Robertson DM. Long-term observation of retinal lesions in tuberous sclerosis. Am J Ophthalmol. 1995;119(3):318-324.
Lucchese NJ, Goldberg MF. Iris and fundus pigmentary changes in tuberous sclerosis. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1981;18(4):45-48.
