ورم أرومة الشبكية هو ورم خبيث ينشأ في شبكية عين الرضع والأطفال الصغار. وهو حالة تتحول فيها خلايا الشبكية الصغيرة إلى خلايا سرطانية وتتكاثر لتشكل كتلة ورمية، ويعتبر مرضًا أحادي الجين ناتجًا عن طفرات في جين RB1 الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم 13 (13q14.2). لا يوجد فرق بين الجنسين، ويتم تشخيص 95% من الحالات قبل سن الخامسة.
معدل الإصابة هو 1 لكل 15,000-23,000 ولادة، ويصاب به 70-80 طفلاً سنويًا في اليابان. نسبة الحالات أحادية الجانب إلى ثنائية الجانب هي 3:2، ويتم تشخيص الحالات أحادية الجانب في متوسط عمر 21 شهرًا، بينما يتم تشخيص الحالات ثنائية الجانب في متوسط عمر 8 أشهر، مما يشير إلى تشخيص مبكر. معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات في الدول المتقدمة يتجاوز 95% للمراحل المحدودة داخل العين.
ينقسم الورم الأرومي الشبكي إلى نوعين رئيسيين حسب نوع الطفرة الجينية.
| التصنيف | نوع الطفرة | خصائص الحالة المرضية | الخطر الوراثي |
|---|---|---|---|
| وراثي (طفرة جرثومية) | طفرة RB1 في الخلايا الجرثومية | غالبًا ما يكون ثنائي الجانب ومتعدد الأورام | ينتقل إلى 50% من الأبناء |
| غير وراثي (طفرة جسدية) | طفرة جسدية في خلية شبكية واحدة | ورم أحادي الجانب ومنفرد | لا ينتقل إلى الأجيال التالية |
وراثي (طفرة جرثومية): حالة توجد فيها طفرة الضربة الأولى في جميع خلايا الجسم. عند حدوث الضربة الثانية، يتطور السرطان. يميل إلى إنتاج أورام ثنائية الجانب ومتعددة، وينتقل إلى طفل واحد من كل طفلين (50%). هناك خطر الإصابة بسرطانات ثانوية مثل الساركوما العظمية (15.7% خلال 20 عامًا).
غير وراثي (طفرة جسدية): عندما تحدث طفرات في كلا موضعي جين RB1 في خلية شبكية واحدة. يأخذ شكل ورم أحادي الجانب ومنفرد، ولا يوجد خطر وراثي للأجيال التالية.
ومع ذلك، حتى في الحالات أحادية العين، قد تتضمن بعضها طفرات RB1 في الخلايا الجرثومية. لا ينبغي استبعاد الوراثة لمجرد أن الحالة أحادية العين، بل يجب تفسير التاريخ العائلي وعمر البداية وعدد الأورام بناءً على الاستشارة الوراثية والتقييم الجيني. 1)
يرتبط تصنيف المراحل ارتباطًا مباشرًا باستراتيجية العلاج للحفاظ على العين.
| المرحلة | حالة الورم | معدل الحفاظ على العين التقريبي |
|---|---|---|
| T1 (مرحلة مبكرة داخل العين) | موضعي داخل العين، بدون تقدم | أكثر من 90% |
| T2 (مرحلة متقدمة داخل العين) | متقدم داخل العين | حوالي 50% |
| T3 | ورم متقدم مع انتشار خارج العين | حوالي 10% |
حوالي 40% من الحالات وراثية (طفرة RB1 في الخلايا الجرثومية)، وتنتقل إلى الأبناء باحتمال 50%. أما الـ 60% المتبقية فهي غير وراثية (طفرات جسدية فقط) ولا يوجد خطر وراثي للأجيال القادمة. في الحالات الوراثية، يميل الورم إلى أن يكون ثنائي الجانب ومتعدد البؤر. يُوصى بإجراء اختبار جيني عند التشخيص والحصول على استشارة وراثية.
في معظم الحالات، ينمو الورم داخل العين ليصبح كبيرًا ويظهر على شكل بياض حدقي (leukocoria) عند اكتشافه. إذا نشأ الورم في منطقة البقعة الصفراء، فقد يسبب ضعف البصر والحول، مما يؤدي إلى اكتشافه. في الأطفال الأكبر سنًا، قد يكون أول الأعراض هو الشعور بانخفاض الرؤية، بينما في الأطفال الصغار، قد يكون فرك العين ذات الرؤية الضعيفة هو العرض الأول.
الأعراض المبكرة
البياض الحدقي (leukocoria): أكثر الأعراض الأولية شيوعًا. يحدث عندما يكبر الورم داخل العين ويجعل الحدقة تبدو بيضاء.
الحول: يحدث بسبب ضعف البصر الناتج عن ورم في البقعة الصفراء. تميل العين ضعيفة البصر إلى الانحراف للخارج.
الشعور بانخفاض الرؤية: يُلاحظ في الأطفال الأكبر سنًا.
فرك العين: يُلاحظ في الأطفال الصغار في العين ذات الرؤية الضعيفة.
أعراض المرحلة المتقدمة
عتامة القرنية وارتفاع ضغط العين: يحدثان بسبب ضغط الورم على العدسة أو بسبب ارتفاع ضغط العين الناتج عن الزرق الوعائي الجديد (NVG).
احتقان الملتحمة وتورم الجفن: يُلاحظان كعلامات التهابية.
الألم: يظهر نتيجة لارتفاع ضغط العين أو نخر الورم.
جحوظ العين: يُلاحظ عند حدوث انتشار خارج العين.
يُلاحظ وجود آفة بارزة بيضاء غنية بالأوعية الدموية، وفي حالة وجود تكلسات يصبح التشخيص مؤكدًا. غالبًا ما يصاحبها انتشار زجاجي (تفكك الخلايا السرطانية وانتشارها في الجسم الزجاجي).
طريقة المنعكس الأحمر هي أساس فحص أمراض العيون عند الرضع. يكون الفحص طبيعيًا إذا كان حجم بؤبؤ العينين متساويًا والمنعكس أصفر برتقاليًا ساطعًا ومتناظرًا. إذا كان المنعكس داكنًا أو ساطعًا جدًا، أو كان هناك اختلاف بين العينين، فيعتبر غير طبيعي ويحتاج إلى مزيد من الفحص.
بالإضافة إلى ورم أرومة الشبكية، هناك أسباب عديدة للحدقة البيضاء مثل بقايا الأوعية الجنينية (فرط تنسج الجسم الزجاجي الأولي المستديم)، واعتلال الشبكية الخداجي، ومرض كوتس. ومع ذلك، عند ملاحظة حدقة بيضاء، يجب مراجعة طبيب العيون فورًا لاستبعاد ورم أرومة الشبكية كأولوية قصوى. تأخر التشخيص يؤثر بشكل مباشر على المآل، لذا يُفضل الإحالة الفورية في حالة الاشتباه.
السبب هو طفرة في جين RB1 الموجود على الذراع الطويل للكروموسوم 13 (13q14.2). ينتج جين RB1 بروتين RB1 (بروتين ورم أرومة الشبكية) الذي يلعب دورًا مهمًا في تنظيم انقسام الخلايا.
يوجد موقعان جينيان داخل الخلية الواحدة، وطفرة واحدة فقط لا تؤثر على وظيفة الخلية، ولكن عند حدوث طفرتين تفقد الخلية القدرة على التحكم في انقسامها وتصبح خبيثة (نظرية التسرطن ذات المرحلتين، فرضية كنودسون).
التاريخ العائلي هو أكبر عامل خطر. يوضح ما يلي تعريف المخاطر وفقًا لتوصيات AAOOP (الأكاديمية الأمريكية لأورام وأمراض العيون)1).
| تصنيف المخاطر | التعريف | قيمة المخاطر |
|---|---|---|
| مرتفع | أحد الوالدين مصاب بـ Rb ثنائي الجانب، أو حامل طفرة RB1 جرثومية من الدرجة الأولى أو الثانية | >7.5% |
| متوسط | أحد الوالدين مصاب بـ Rb أحادي الجانب | حوالي 7.5% |
| منخفض | تاريخ عائلي بعيد آخر | <1% |
في الحالات الوراثية، يجب الانتباه إلى خطر السرطان الثانوي. ساركوما العظام هي مثال نموذجي، وتحدث في 15.7% من الحالات الوراثية خلال 20 عامًا. غالبًا ما يحدث السرطان الثانوي بعد سن العشرينات.
لا يتم إجراء خزعة للأورام داخل العين. يمكن ملاحظة الآفات داخل العين مباشرة من خلال الأنسجة الشفافة، ودقة التشخيص السريري عالية. بالإضافة إلى ذلك، فإن إجراء خزعة للورم داخل العين يؤدي إلى انتشار الخلايا السرطانية خارج مقلة العين، مما يسبب خطر النقائل الذي لا يمكن تجنبه. عند إجراء العلاج للحفاظ على العين، يبدأ العلاج بناءً على التشخيص السريري.
أهم شيء هو التمييز بين الأمراض التي تسبب بياض الحدقة.
بالنسبة لفحص الأطفال الذين لديهم تاريخ عائلي للإصابة بالورم الأرومي الشبكي العائلي، يُشار إلى توصية AAOOP لعام 2018 على نطاق واسع دوليًا1).
| الخطر | جدول الفحص | وقت الانتهاء |
|---|---|---|
| مرتفع (>7.5%) | من الولادة إلى 8 أسابيع: كل 2-4 أسابيع → 8-12 أسبوعًا: مرة شهريًا → 1-2 سنة: كل شهرين → 2-3 سنوات: كل 3 أشهر → 3-4 سنوات: كل 4 أشهر → 4-7 سنوات: كل 6 أشهر | 7 سنوات (حاملو طفرة RB1 مدى الحياة) |
| متوسط (1-7.5%) | من الولادة إلى 3 أشهر: مرة شهريًا → تقليل تدريجي | 7 سنوات |
| منخفض (<1%) | من الولادة حتى 3 أشهر: مرة شهريًا → تقليل تدريجي | 7 سنوات |
في دراسة أترابية بأثر رجعي من هولندا (1991-2019، 38 من 332 مصابًا بورم أرومة الشبكية العائلي)، تم تشخيص جميع الـ 28 الذين خضعوا لفحص كامل قبل سن عام واحد (متوسط 18 يومًا)، بينما تأخر التشخيص في الـ 10 الذين خضعوا لفحص غير كامل إلى متوسط 420 يومًا (59 يومًا - 4.8 سنة)2). كما تم اقتراح تعديل البروتوكول لتقليل سن إنهاء الفحص للمجموعة منخفضة الخطورة (<3%) إلى سنتين2).
في الحالات العائلية، استمرار فحص قاع العين منذ الولادة مباشرة يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالتشخيص. حتى في الدراسات التسجيلية الكلاسيكية، يرتبط توقيت التشخيص داخل الأسرة ارتباطًا وثيقًا بتكرار الفحص، ويتجه حاليًا نحو تخصيص وقت إنهاء الفحص بناءً على وجود طفرة RB1 أم لا.1, 2)
توصي AAOOP بإجراء فحص منتظم لقاع العين حتى سن 7 سنوات. عند إجراء فحص كامل، يتم تشخيص معظم الحالات قبل سن عام واحد. إذا تم استبعاد خطر طفرة RB1 عن طريق الاختبار الجيني، يمكن إنهاء الفحص مبكرًا. يُوصى بحاملي طفرة RB1 بإجراء متابعة غير منتظمة كل 1-2 سنة حتى بعد سن 7 سنوات.
في المراحل المبكرة داخل العين حيث يمكن توقع وظيفة بصرية جيدة، يتم إجراء العلاج للحفاظ على العين بنشاط. في المراحل المتقدمة داخل العين، غالبًا لا يمكن توقع وظيفة بصرية جيدة، ولكن يمكن النظر في العلاج للحفاظ على العين إذا رغبت الأسرة. يتطلب العلاج درجة عالية من التخصص، ومن المهم الإحالة المبكرة إلى مركز متخصص.
① العلاج بالليزر (التخثير الضوئي)
يستهدف الأورام التي يصل قطرها إلى حوالي 3 مم. يمكن تحقيق سيطرة موضعية بنسبة 90% تقريبًا عن طريق التشعيع المباشر بالليزر تحت الأحمر. في حالة وجود الورم في البقعة الصفراء، يُوصى بإعطاء العلاج الكيميائي الجهازي أولاً لتجنب الضرر الوظيفي البصري الذي لا رجعة فيه.
② التجميد
يستهدف الأورام التي يصل قطرها إلى حوالي 3 مم في المنطقة المحيطة بخط الاستواء. الطريقة الشائعة هي طريقة التجميد والذوبان الثلاثي (triple freeze-thaw) حيث يتم تكرار التجميد والذوبان 3 مرات، ويتم تحقيق سيطرة موضعية بنسبة 90% تقريبًا كما في الليزر.
③ العلاج بمصدر إشعاعي صغير
يُستخدم للأورام المحدودة التي يقل سمكها عن 5 مم وقطرها عن 15 مم، والبعيدة عن القرص البصري. في اليابان وأوروبا، يُستخدم مصدر الروثينيوم-106 (β)، بينما في أمريكا الشمالية يُستخدم مصدر اليود-125. يتم خياطة المصدر مؤقتًا على سطح الصلبة المقابل للورم، ويتطلب غرفة علاج خاصة، مما يحد من المرافق. يمكن تحقيق السيطرة الموضعية بنسبة 80-90%.
④ العلاج الكيميائي الجهازي (علاج VEC)
يُستخدم كعلاج أول للأورام داخل العين في المرحلة المتقدمة. يُستخدم العلاج الكيميائي المركب بثلاثة أدوية على نطاق واسع، لكن نسبة الشفاء بالعلاج وحده أقل من 10%. بعد تقليص الورم، يتم تعزيز العلاج الموضعي (الليزر، التجميد، أو العلاج بمصدر إشعاعي صغير).
| الدواء | الجرعة (حسب مساحة سطح الجسم) | الجرعة (حسب الوزن للأطفال ≤36 شهرًا) | جدول الإعطاء |
|---|---|---|---|
| فينكريستين (أونكوفين®) | 1.5 ملغ/م² | 0.05 ملغ/كغ | اليوم 1 |
| كاربوبلاتين (بارابلاتين®) | 560 ملغ/م² | 18.6 ملغ/كغ | اليوم 1 |
| إيتوبوسيد (Vepesid®) | 150 ملغم/م² | 5 ملغم/كغم | اليوم 1، 2 |
يتكرر من 2 إلى 6 دورات كل 3-4 أسابيع (جميعها عن طريق الوريد).
⑤ الحقن الانتقائي للشريان العيني (IAC)
يتم إعطاء الدواء (ميلفالان؛ محلول Alkeran®) مباشرة إلى الشريان العيني باستخدام قسطرة. يمكن تقليل الآثار الجانبية مثل تثبيط نخاع العظم عن طريق إعطاء جرعة أعلى موضعيًا للعين وجرعة أقل جهازيًا. هذا علاج بحثي غير معتمد من التأمين، ولكنه يُجرى في أكثر من 20 دولة حول العالم.
⑥ الحقن داخل الجسم الزجاجي
بالنسبة للانتشار داخل الجسم الزجاجي، يكون تأثير العلاج الكيميائي الجهازي والحقن الشرياني محدودًا، لذلك يُستخدم الحقن داخل الجسم الزجاجي لميلفالان (محلول Alkeran®) كعلاج مساعد. هذا علاج بحثي غير معتمد من التأمين.
⑦ العلاج الإشعاعي الخارجي
يتم إعطاء إشعاع سيني بجرعة 40-46 غراي على دفعات مجزأة. كان هذا العلاج الرئيسي للحفاظ على العين حتى التسعينيات، ولكن بعد ظهور تشوهات في محجر العين وزيادة في السرطانات الثانوية، يُستخدم الآن فقط عندما لا يمكن السيطرة على الحالة بعلاجات أخرى.
يوصى باستئصال العين في الحالات التالية. يجب الحرص على استئصال العصب البصري بطول كافٍ.
إيجابية حافة العصب البصري أو الارتشاح خارج الصلبة هي مؤشرات مطلقة للعلاج بعد الجراحة، ويتم إجراء العلاج الكيميائي الجهازي والعلاج الإشعاعي. يتم تقييم الارتشاح المشيمي البارز أو الارتشاح العصب البصري الذي يتجاوز الصفيحة المصفوية كعوامل خطر نسبية للانتشار.
شروط الحفاظ على العين
T1 (مرحلة مبكرة داخل العين): نسبة الحفاظ أكثر من 90%
قطر الورم 3 مم أو أقل: العلاج بالليزر أو التجميد هو الخيار الأول
سمك الورم 5 مم أو أقل: العلاج بالمعالجة الكثبية مناسب
العلاج الكيميائي الجهازي → العلاج الموضعي: حتى في الحالات المتقدمة، نحاول الحفاظ على العين بعد التصغير
شروط استئصال العين
T3 (ارتشاح خارج العين): نسبة الحفاظ حوالي 10%
الزرق الوعائي الجديد (NVG): في حالة عدم القدرة على التحكم بضغط العين
ارتشاح الغرفة الأمامية أو القزحية: خطر الانتشار خارج المقلة
عند عدم توقع استعادة الوظيفة البصرية: الأولوية للبقاء على قيد الحياة
في المراحل المبكرة داخل العين (T1)، يمكن الحفاظ على العين في أكثر من 90% من الحالات. يتم تقليص الورم باستخدام العلاج الكيميائي الجهازي (VEC)، ثم تثبيته بالليزر أو التجميد أو العلاج الإشعاعي الموضعي. في الحالات المتقدمة (T3)، تنخفض نسبة الحفاظ على العين إلى حوالي 10%، وقد يكون استئصال العين ضروريًا. يقرر الطبيب المختص خيار العلاج بناءً على مرحلة المرض وتوقعات الوظيفة البصرية.
يقع جين RB1 على الذراع الطويلة للكروموسوم 13 (13q14.2)، ويشفر بروتين RB1 (pRb) الذي يلعب دورًا مهمًا في تنظيم انقسام الخلايا. يرتبط pRb بعامل النسخ E2F ويمنع الانتقال من الطور G1 إلى S في دورة الخلية، وبالتالي يتحكم في تكاثر الخلايا كبروتين مثبط للورم.
وفقًا لنظرية الضربتين التي اقترحها كنودسون، يحدث التسرطن عندما يتم تعطيل كل من الأليلين لجين RB1 في خلية واحدة.
في الحالات الوراثية، توجد الضربة الأولى لجين RB1 في جميع خلايا الجسم. عندما تحدث الضربة الثانية في خلايا غير الشبكية (مثل العظام والأنسجة الرخوة)، يتطور ورم خبيث أولي ثانوي. الساركوما العظمية هي الأكثر شيوعًا، وغالبًا ما تحدث بعد سن العشر سنوات. يزداد خطر الإصابة بالسرطانات الثانوية في الحالات الوراثية التي تلقت علاجًا إشعاعيًا خارجيًا، لذلك أصبح استخدام الإشعاع الخارجي محدودًا حاليًا.
يحقق العلاج الكيميائي الشرياني (IAC) عن طريق حقن الملفالان مباشرة في الشريان العيني توصيل دواء عالي التركيز داخل العين مع تقليل السمية الجهازية إلى أدنى حد. يمكن أن يوسع فرص الحفاظ على العين حتى في الحالات المتقدمة مع البذر الزجاجي. حاليًا، تجري تقييم النتائج طويلة المدى في مجموعات كبيرة.
يتم إجراء حقن الملفالان داخل الزجاجي لعلاج البذر الزجاجي، لكن توحيد البروتوكولات الدولية للجرعات وفترات الإعطاء يمثل تحديًا. تم الإبلاغ عن معدلات عالية للسيطرة على البذر في عدة سلاسل حالات، ومن المتوقع أن تؤكد التجارب المستقبلية دورها.
أظهرت دراسة الأتراب الهولندية ارتباطًا واضحًا بين إجراء الفحص الكامل والتشخيص المبكر (متوسط 18 يومًا)، وتم قياس الآثار السلبية لانقطاع الفحص 2). كما يجري تحسين البروتوكولات بناءً على تصنيف المخاطر، مثل اقتراح تقليل عمر إنهاء الفحص للمجموعات منخفضة المخاطر (سنتان) 2). يعد النشر العالمي لتوصيات AAOOP وتوحيد البروتوكولات الإقليمية من التحديات المستقبلية 1).
على الرغم من ندرتها، هناك تقارير عن حالات ورم أرومي شبكي مصاحب لتشوهات دماغية خلقية أو تشوهات صبغية. في تقرير عن ورم أرومي شبكي ثنائي مع متلازمة داندي ووكر، تم التأكيد على أهمية التقييم الشامل للجسم بما في ذلك الخلفية العصبية التطورية بالإضافة إلى الأعراض العينية. 4)
مع انتشار التسلسل من الجيل التالي (NGS)، تحسنت حساسية الكشف عن طفرات RB1 في الخلايا الجرثومية. كما تُدرس إمكانية المراقبة باستخدام الخزعة السائلة (DNA الورمي المنتشر في الدم)، مما قد يسمح بتصنيف الإنذار دون الحاجة إلى خزعات غازية.
هناك حاجة إلى توحيد بروتوكولات مراقبة السرطانات الثانوية للناجين على المدى الطويل من الورم الأرومي الشبكي الوراثي. خاصة فيما يتعلق بتكرار وتوقيت إنهاء الفحص متعدد الأعضاء باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الكلي للجسم، يجري تراكم الأدلة من خلال دراسات الأتراب المستمرة.
أصبح الحقن الشرياني العيني الانتقائي (IAC) والعلاج الكيميائي داخل الزجاجي (IVitC) معترفًا بهما دوليًا كعلاجين يرفعان معدلات الحفاظ على العين في الحالات المتقدمة أو مع البذر الزجاجي. في المراجعات الشاملة للعلاج التحفظي، يتم وضعهما كاستراتيجيات لتوسيع الحفاظ على العين دون زيادة خطر الانتشار، ويتأثر الأداء بمدى تطبيق كل دولة وتركيز المراكز المتخصصة. 5)
على الرغم من أن معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات في البلدان المتقدمة يتجاوز 95%، إلا أن التقارير تشير إلى أنه يتراوح بين 25% و70% فقط في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل في أفريقيا وآسيا. تظهر المراجعات المنهجية والتحليلات حسب مستوى دخل البلد تباينًا ثابتًا في معدلات البقاء على قيد الحياة والحفاظ على العين، وتُعزى الأسباب الرئيسية إلى التشخيص المتأخر، وعدم كفاية الوصول إلى الرعاية الصحية، ونقص المرافق المتخصصة. يُعد نشر برامج الفحص المجتمعية، بما في ذلك طريقة المنعكس الأحمر، تحديًا دوليًا. 6, 7)
