Le rétinoblastome est une tumeur maligne de la rétine chez le nourrisson et le jeune enfant. Il résulte de la transformation maligne et de la prolifération des cellules rétiniennes immatures, et est considéré comme une maladie monogénique due à une mutation du gène RB1 situé sur le bras long du chromosome 13 (13q14.2). Il n’y a pas de prédominance de sexe, et 95 % des cas sont diagnostiqués avant l’âge de 5 ans.
L’incidence est de 1 pour 15 000 à 23 000 naissances, avec 70 à 80 nouveaux cas par an au Japon. Le rapport entre formes unilatérales et bilatérales est de 3:2, l’âge moyen au diagnostic étant de 21 mois pour les formes unilatérales et de 8 mois pour les bilatérales, ces dernières étant diagnostiquées plus précocement. Dans les pays développés, le taux de survie à 5 ans pour les formes intraoculaires localisées dépasse 95 %.
Le rétinoblastome est divisé en deux grandes catégories selon le type de mutation génétique.
| Classification | Type de mutation | Caractéristiques pathologiques | Risque génétique |
|---|---|---|---|
| Héréditaire (mutation germinale) | Mutation RB1 dans la lignée germinale | Fréquence bilatérale et multifocale élevée | Transmis à 50 % des enfants |
| Non héréditaire (mutation somatique) | Mutation somatique dans une cellule rétinienne | Tumeur unilatérale et unique | Aucune transmission à la descendance |
Héréditaire (mutation germinale) : Toutes les cellules du corps portent la première mutation. La seconde mutation conduit au cancer. Risque élevé de tumeurs bilatérales et multifocales, transmis à 1 enfant sur 2 (50 %). Risque de cancers secondaires comme l’ostéosarcome (15,7 % à 20 ans).
Non héréditaire (mutation somatique) : Les deux allèles du gène RB1 sont mutés dans une seule cellule rétinienne. Tumeur unilatérale et unique, sans risque de transmission à la descendance.
Cependant, même dans les cas unilatéraux, certaines mutations RB1 germinales sont incluses. Il ne faut pas nier le caractère héréditaire simplement parce qu’il est unilatéral, et il est nécessaire d’interpréter les antécédents familiaux, l’âge d’apparition et le nombre de tumeurs en se basant sur le conseil génétique et l’évaluation génétique. 1)
La classification par stade est directement liée à la stratégie de traitement conservateur du globe oculaire.
| Stade | État de la lésion | Taux estimé de conservation du globe oculaire |
|---|---|---|
| T1 (lésion intraoculaire précoce) | Limitée à l’œil, sans progression | Plus de 90 % |
| T2 (lésion intraoculaire avancée) | Progression intraoculaire | Environ 50 % |
| T3 | Lésion avancée avec invasion extraoculaire | Environ 10 % |
Environ 40 % des cas sont héréditaires (mutation RB1 germinale) et se transmettent à l’enfant avec une probabilité de 50 %. Les 60 % restants sont non héréditaires (mutation somatique uniquement) et ne présentent aucun risque de transmission à la génération suivante. Les formes héréditaires ont tendance à être bilatérales et multifocales. Il est recommandé de réaliser un test génétique au moment du diagnostic et de bénéficier d’un conseil génétique.
Dans de nombreux cas, la tumeur devient volumineuse à l’intérieur de l’œil et est découverte par une leucocorie. Lorsqu’elle se développe dans la macula, elle peut entraîner une mauvaise vision et un strabisme, ce qui permet sa découverte. Chez les enfants plus âgés, une baisse de l’acuité visuelle peut être ressentie ; chez les jeunes enfants, le fait de se frotter l’œil atteint peut être le premier symptôme.
Symptômes précoces
Leucocorie : symptôme initial le plus fréquent. La tumeur grossit dans l’œil et la pupille apparaît blanche.
Strabisme : dû à une mauvaise vision causée par une tumeur maculaire. L’œil malvoyant dévie vers l’extérieur.
Baisse de l’acuité visuelle : observée chez les enfants plus âgés.
Frottement de l’œil : observé chez les jeunes enfants ayant une mauvaise vision.
Symptômes à un stade avancé
Opacité cornéenne et augmentation de la pression intraoculaire : dues à la compression du cristallin par la tumeur ou à un glaucome néovasculaire (NVG).
Hyperémie conjonctivale et gonflement palpébral : signes inflammatoires.
Douleur : apparaît en raison de l’augmentation de la pression intraoculaire ou de la nécrose tumorale.
Exophtalmie : observée en cas d’extension extraoculaire.
On observe une lésion blanchâtre et surélevée riche en vaisseaux ; la présence de calcifications facilite le diagnostic définitif. Elle s’accompagne souvent de dissémination vitréenne (dispersion de cellules tumorales dans le vitré).
Le test du reflet rouge est un examen de base pour le dépistage des maladies oculaires chez le nourrisson. Il est normal si les pupilles des deux yeux sont de taille égale et présentent un reflet jaune-orangé vif et symétrique. Si le reflet est sombre ou trop brillant, ou s’il existe une différence entre les deux yeux, une investigation plus poussée est nécessaire.
Les causes d’une pupille blanche incluent, outre le rétinoblastome, de nombreuses autres affections telles que la persistance du vitré primitif hyperplasique, la rétinopathie du prématuré, la maladie de Coats, etc. Cependant, en présence d’une pupille blanche, il est prioritaire de consulter rapidement un ophtalmologiste pour exclure un rétinoblastome. Tout retard de diagnostic a un impact direct sur le pronostic, donc une orientation immédiate est recommandée en cas de suspicion.
La cause est une mutation du gène RB1 situé sur le bras long du chromosome 13 (13q14.2). Le gène RB1 produit la protéine RB1 (protéine du rétinoblastome), qui joue un rôle important dans le contrôle de la division cellulaire.
Chaque cellule possède deux allèles du gène ; une mutation sur un seul allèle n’altère pas la fonction cellulaire, mais lorsque les deux allèles sont mutés, la cellule perd le contrôle de sa division et devient maligne (théorie des deux coups, hypothèse de Knudson).
Les antécédents familiaux sont le facteur de risque le plus important. La définition du risque selon les recommandations de l’AAOOP (American Association of Ophthalmic Oncologists and Pathologists) est présentée ci-dessous1).
| Catégorie de risque | Définition | Valeur du risque |
|---|---|---|
| Élevé | Parent atteint de Rb bilatéral, ou porteur d’une mutation germinale RB1 chez un parent au 1er ou 2e degré | >7,5 % |
| Intermédiaire | Parent atteint de Rb unilatéral | Environ 7,5 % |
| Faible | Autres antécédents familiaux éloignés | <1 % |
Dans les cas héréditaires, il faut être attentif au risque de second cancer. L’ostéosarcome est typique, survenant chez 15,7 % des cas héréditaires en 20 ans. Les seconds cancers apparaissent souvent après l’âge de 10 ans.
La biopsie d’une tumeur intraoculaire n’est pas réalisée. Les lésions intraoculaires peuvent être observées directement à travers les tissus transparents, et la précision du diagnostic clinique est élevée. De plus, la biopsie d’une tumeur intraoculaire peut entraîner une dissémination extraoculaire des cellules tumorales, ce qui expose à un risque de métastases inévitable. En cas de traitement conservateur de l’œil, le traitement est débuté sur la base du diagnostic clinique.
Le diagnostic différentiel des maladies provoquant une leucocorie est primordial.
Pour le dépistage des enfants ayant des antécédents familiaux de Rb, la recommandation AAOOP 2018 est largement utilisée à l’échelle internationale1).
| Risque | Calendrier de dépistage | Âge de fin |
|---|---|---|
| Élevé (>7,5%) | Naissance à 8 sem : toutes les 2 à 4 sem → 8 à 12 sem : 1 fois/mois → 1 à 2 ans : tous les 2 mois → 2 à 3 ans : tous les 3 mois → 3 à 4 ans : tous les 4 mois → 4 à 7 ans : tous les 6 mois | 7 ans (porteurs de mutation RB1 : à vie) |
| Intermédiaire (1 à 7,5%) | Naissance à 3 mois : 1 fois/mois → diminution progressive | 7 ans |
| Faible (<1%) | Naissance à 3 mois : 1 fois/mois → diminution progressive | 7 ans |
Une étude de cohorte rétrospective nationale néerlandaise (1991-2019, 38 cas familiaux sur 332) a montré que les 28 patients ayant bénéficié d’un dépistage complet ont tous été diagnostiqués avant l’âge d’un an (médiane 18 jours), tandis que chez les 10 patients avec un dépistage incomplet, le diagnostic a été considérablement retardé (médiane 420 jours, intervalle 59 jours à 4,8 ans)2). Une révision du protocole visant à réduire l’âge de fin de dépistage à 2 ans pour les groupes à faible risque (<3%) a également été proposée2).
Dans les cas familiaux, la poursuite du dépistage du fond d’œil dès la naissance a un impact direct sur le pronostic. Les études de registre classiques montrent également que le moment du diagnostic dans les cas familiaux est étroitement lié à la fréquence du dépistage, et on s’oriente actuellement vers une individualisation de la date de fin du dépistage en fonction de la présence ou non d’une mutation RB1.1, 2)
L’AAOOP recommande un examen du fond d’œil régulier jusqu’à l’âge de 7 ans. En cas de dépistage complet, le diagnostic est généralement posé avant l’âge d’un an. Si le test génétique exclut un risque de mutation RB1, le dépistage peut être arrêté plus tôt. Pour les porteurs d’une mutation RB1, un suivi irrégulier tous les 1 à 2 ans après l’âge de 7 ans est recommandé.
Pour les lésions intraoculaires précoces avec un potentiel de vision conservé, un traitement conservateur de l’œil est activement entrepris. Aux stades intraoculaires avancés, la fonction visuelle est souvent compromise, mais un traitement conservateur peut être envisagé si la famille le souhaite. Le traitement nécessite une expertise hautement spécialisée, et une orientation précoce vers un centre spécialisé est cruciale.
① Traitement laser (photocoagulation)
Indiqué pour les tumeurs jusqu’à environ 3 mm de diamètre. L’irradiation directe au laser infrarouge permet un contrôle local d’environ 90 %. En cas de tumeur maculaire, une chimiothérapie systémique préalable est recommandée pour éviter des lésions visuelles irréversibles.
② Cryothérapie
Indiquée pour les tumeurs d’environ 3 mm situées en périphérie de l’équateur. La technique de triple congélation-décongélation (triple freeze-thaw) est courante et permet un contrôle local d’environ 90 %, similaire au laser.
③ Curiethérapie
Elle est indiquée pour les tumeurs localisées, éloignées de la papille optique, d’une épaisseur ≤ 5 mm et d’un diamètre ≤ 15 mm. Au Japon et en Europe, on utilise le ¹⁰⁶Ru (ruthenium-106, source β), tandis qu’en Amérique du Nord, on utilise une source d’¹²⁵I. Le traitement consiste à suturer temporairement la source sur la sclère en regard de la tumeur, nécessitant une salle de traitement spéciale, ce qui limite les établissements. Un contrôle local de 80 à 90 % est possible.
④ Chimiothérapie systémique (protocole VEC)
Elle est le traitement de première intention pour les tumeurs intraoculaires à un stade avancé. Une polychimiothérapie associant trois agents est largement utilisée, mais le taux de guérison par ce seul traitement est inférieur à 10 %. Après réduction tumorale, un traitement local (laser, cryothérapie, curiethérapie) est réalisé pour consolider.
| Médicament | Dose (basée sur la surface corporelle) | Dose (basée sur le poids pour ≤ 36 mois) | Calendrier d’administration |
|---|---|---|---|
| Vincristine (Oncovin®) | 1,5 mg/m² | 0,05 mg/kg | Jour 1 |
| Carboplatine (Paraplatine®) | 560 mg/m² | 18,6 mg/kg | Jour 1 |
| Étoposide (Vepesid®) | 150 mg/m² | 5 mg/kg | jour 1, 2 |
Répéter 2 à 6 fois toutes les 3 à 4 semaines (tous en perfusion intraveineuse).
⑤ Injection artérielle sélective (IAC)
Administration directe d’un médicament (melphalan ; Alkeran® solution injectable) dans l’artère ophtalmique à l’aide d’un cathéter. Cela permet d’administrer une dose élevée localement dans l’œil tout en réduisant la dose systémique, diminuant ainsi les effets secondaires comme la myélosuppression. Bien que non couvert par l’assurance maladie, il s’agit d’un traitement expérimental pratiqué dans plus de 20 pays.
Pour les disséminations vitréennes, l’efficacité de la chimiothérapie systémique et de l’injection artérielle est limitée, donc on associe une injection intravitréenne de melphalan (Alkeran® solution injectable). Il s’agit d’un traitement expérimental non couvert par l’assurance maladie.
⑦ Radiothérapie externe
Irradiation fractionnée par rayons X de 40 à 46 Gy. Jusqu’aux années 1990, c’était le pilier du traitement conservateur de l’œil, mais la déformation orbitaire et l’augmentation des cancers secondaires sont devenues évidentes, et elle n’est plus utilisée que lorsque les autres traitements ne permettent pas le contrôle.
L’énucléation est recommandée dans les cas suivants. Veiller à réséquer le nerf optique aussi longuement que possible.
La positivité de la marge du nerf optique et l’infiltration extrasclérale sont des indications absolues de traitement adjuvant, comprenant une chimiothérapie systémique et une radiothérapie. L’infiltration choroïdienne marquée et l’infiltration du nerf optique au-delà de la lame criblée sont évaluées comme facteurs de risque relatifs de métastase.
Conditions pour la conservation du globe oculaire
T1 (lésion intraoculaire précoce) : taux de conservation > 90 %
Diamètre tumoral ≤ 3 mm : traitement au laser ou cryocoagulation en première intention
Épaisseur tumorale ≤ 5 mm : curiethérapie indiquée
Chimiothérapie systémique → traitement local : même pour les cas avancés, tentative de conservation après réduction tumorale
Conditions nécessitant une énucléation
T3 (extension extraoculaire) : taux de conservation d’environ 10 %
Glaucome néovasculaire (NVG) : en cas de contrôle tensionnel impossible
Infiltration de la chambre antérieure ou de l’iris : risque de dissémination extraoculaire
Lorsqu’aucune récupération de la fonction visuelle n’est attendue : priorité au pronostic vital
Pour les lésions intraoculaires précoces (T1), la conservation de l’œil est possible dans plus de 90 % des cas. Une chimiothérapie systémique (VEC) réduit la tumeur, suivie d’un traitement de consolidation par laser, cryothérapie ou curiethérapie. Dans les cas avancés (T3), le taux de conservation oculaire est d’environ 10 %, et l’énucléation peut être nécessaire. Le choix du traitement est déterminé par un spécialiste en fonction du stade et des perspectives de fonction visuelle.
Le gène RB1 situé sur le bras long du chromosome 13 (13q14.2) code pour la protéine RB1 (pRb), qui joue un rôle clé dans le contrôle de la division cellulaire. pRb se lie au facteur de transcription E2F et inhibe la transition G1/S du cycle cellulaire, agissant ainsi comme une protéine suppresseur de tumeur régulant la prolifération cellulaire.
Selon la théorie des deux coups proposée par Knudson, la malignité survient lorsque les deux allèles du gène RB1 dans une cellule sont inactivés.
Dans les cas héréditaires, le premier coup de RB1 est présent dans toutes les cellules du corps. Si un deuxième coup survient dans des cellules autres que la rétine (os, tissus mous, etc.), une tumeur maligne secondaire primitive se développe. L’ostéosarcome est le plus fréquent, survenant souvent après l’âge de 10 ans. Chez les patients héréditaires ayant reçu une radiothérapie externe, le risque de cancer secondaire est encore accru, de sorte que la radiothérapie externe est désormais utilisée de manière limitée.
L’IAC (chimiothérapie intra-artérielle) consiste à injecter du melphalan directement dans l’artère ophtalmique, permettant une administration de médicament à haute concentration dans l’œil tout en minimisant la toxicité systémique. Elle peut élargir les possibilités de conservation du globe oculaire même dans les cas avancés avec dissémination vitréenne. Actuellement, une évaluation à long terme des résultats dans de grandes cohortes est en cours.
L’injection intravitréenne de melphalan est réalisée pour traiter la dissémination vitréenne, mais la standardisation internationale des protocoles de dose et d’intervalle d’administration reste un défi. Plusieurs séries de cas ont rapporté des taux élevés de contrôle de la dissémination, et des essais prospectifs futurs devraient établir sa place.
Dans une étude de cohorte néerlandaise, une corrélation claire a été démontrée entre la participation à un dépistage complet et un diagnostic précoce (médiane de 18 jours), et les effets néfastes de l’interruption du dépistage ont été quantifiés 2). De plus, des propositions visant à réduire l’âge de fin du dépistage (2 ans) pour les groupes à faible risque font progresser l’optimisation des protocoles basée sur la stratification des risques 2). La diffusion mondiale des recommandations de l’AAOOP et la standardisation des protocoles régionaux sont des défis futurs 1).
Bien que rares, des cas de rétinoblastome associé à des malformations cérébrales congénitales ou à des anomalies chromosomiques ont été rapportés. Un rapport de rétinoblastome bilatéral avec syndrome de Dandy-Walker souligne l’importance d’une évaluation systémique incluant le contexte neurodéveloppemental en plus des symptômes oculaires. 4)
Avec la diffusion du séquençage de nouvelle génération (NGS), la sensibilité de détection des mutations germinales de RB1 s’est améliorée. La possibilité d’une surveillance par biopsie liquide (ADN tumoral circulant) est également étudiée, et son application à la stratification pronostique sans biopsie invasive est attendue.
La standardisation des protocoles de surveillance des cancers secondaires pour les survivants à long terme du rétinoblastome héréditaire est nécessaire. En particulier, la fréquence et l’âge de fin du dépistage multi-organes par IRM corps entier font l’objet d’une accumulation continue de preuves par des études de cohorte.
L’injection artérielle oculaire sélective (IAC) et la chimiothérapie intravitréenne (IVitC) s’imposent internationalement comme des traitements qui ont amélioré les taux de conservation du globe oculaire dans les cas avancés ou avec dissémination vitréenne. Dans les revues sur les traitements conservateurs, elles sont positionnées comme des stratégies élargissant la conservation du globe sans augmenter le risque métastatique, et les résultats sont influencés par l’état d’adoption dans chaque pays et la centralisation dans des centres spécialisés. 5)
Alors que le taux de survie à 5 ans dans les pays développés dépasse 95 %, il serait de seulement 25 à 70 % dans les pays à revenu faible ou intermédiaire d’Afrique et d’Asie. Les revues systématiques et les analyses par niveau de revenu national montrent systématiquement des disparités dans les taux de survie et de conservation du globe oculaire, les principaux facteurs étant un diagnostic tardif, un accès insuffisant aux soins et un manque d’installations spécialisées. La diffusion de programmes de dépistage communautaires, y compris la méthode du réflexe rouge, est un défi international. 6, 7)
