Retinoblastoma, bebek ve küçük çocukların retinasında oluşan kötü huylu bir tümördür. Olgunlaşmamış retina hücrelerinin kanserleşip çoğalarak kitle oluşturması durumudur ve 13. kromozomun uzun kolunda (13q14.2) yer alan RB1 genindeki mutasyonun neden olduğu tek gen hastalığı olarak kabul edilir. Cinsiyet farkı yoktur ve vakaların %95’i 5 yaşına kadar teşhis edilir.
Görülme sıklığı 15.000-23.000 doğumda 1’dir ve Japonya’da yılda 70-80 kişi hastalığa yakalanır. Tek taraflı ve çift taraflı olma oranı 3:2’dir ve teşhis zamanı tek taraflıda ortalama 21 ay, çift taraflıda ortalama 8 aydır; çift taraflı vakalar daha erken teşhis edilme eğilimindedir. Gelişmiş ülkelerde göz içine sınırlı evrede 5 yıllık sağkalım oranı %95’in üzerinde olup iyidir.
Retinoblastom, gen mutasyonu tipine göre iki ana gruba ayrılır.
| Sınıflandırma | Mutasyon tipi | Hastalık özellikleri | Genetik risk |
|---|---|---|---|
| Kalıtsal (germline mutasyon) | Eşey hücrelerinde RB1 mutasyonu | Genellikle iki taraflı ve çoklu tümör | Çocuklara %50 oranında geçer |
| Kalıtsal olmayan (somatik mutasyon) | Bir retina hücresinde somatik mutasyon | Tek taraflı ve tek tümör | Sonraki nesle geçmez |
Kalıtsal (germline mutasyon): Vücuttaki tüm hücrelerde ilk mutasyon bulunur. İkinci mutasyon oluştuğunda kanser gelişir. İki taraflı ve çoklu tümör görülme eğilimi yüksektir ve çocukların %50’sine geçer. Osteosarkom gibi ikincil kanser riski (20 yılda %15.7) vardır.
Kalıtsal olmayan (somatik mutasyon): Retinadaki bir hücrede RB1 geninin her iki kopyasında da mutasyon oluşması durumudur. Tek taraflı ve tek tümör şeklinde görülür ve sonraki nesle geçmez.
Ancak, tek taraflı vakaların bir kısmı da germ hattı RB1 mutasyonları içerir. Bu nedenle, tek taraflı olması kalıtsallığı dışlamaz; aile öyküsü, başlangıç yaşı ve tümör sayısı, genetik danışmanlık ve genetik değerlendirme temelinde yorumlanmalıdır. 1)
Evreleme, göz koruyucu tedavi stratejisiyle doğrudan ilişkilidir.
| Evre | Lezyonun durumu | Göz korunma oranı tahmini |
|---|---|---|
| T1 (Erken intraoküler lezyon) | Göz içine sınırlı, ilerleme yok | %90’ın üzerinde |
| T2 (İlerlemiş intraoküler lezyon) | Göz içi ilerleme | Yaklaşık %50 |
| T3 | Ekstraoküler invazyonlu ilerlemiş lezyon | Yaklaşık %10 |
Yaklaşık %40’ı kalıtsaldır (germ hattı RB1 mutasyonu) ve %50 olasılıkla çocuğa geçer. Geri kalan %60’ı kalıtsal değildir (sadece somatik mutasyon) ve sonraki nesillere geçme riski yoktur. Kalıtsal olgularda bilateral ve multifokal olma eğilimi vardır. Tanı anında genetik test yapılması ve genetik danışmanlık alınması önerilir.
Çoğu durumda tümör göz içinde büyür ve lökokori (beyaz gözbebeği) ile fark edilir. Makulada oluşursa, görme azlığı nedeniyle şaşılık ortaya çıkar ve bu şekilde teşhis edilebilir. Daha büyük çocuklarda görme azlığı fark edilmesi, küçük çocuklarda ise gözü ovuşturma hareketi ilk belirti olabilir.
İlk belirtiler
Lökokori (beyaz gözbebeği): En sık görülen ilk belirti. Tümör göz içinde büyür ve gözbebeği beyaz görünür.
Şaşılık: Makuladaki tümöre bağlı görme azlığından kaynaklanır. Görme azlığı olan göz dışa doğru kayar.
Görme azlığının fark edilmesi: Daha büyük çocuklarda görülür.
Gözü ovuşturma hareketi: Küçük çocuklarda görme azlığı olan gözde görülür.
İleri evre belirtileri
Kornea bulanıklığı ve göz içi basınç artışı: Tümörün lensi itmesi veya neovasküler glokom (NVG) nedeniyle göz içi basıncının artması sonucu oluşur.
Konjonktival hiperemi ve göz kapağı şişliği: Enflamatuar bulgu olarak izlenir.
Ağrı: Göz içi basıncının artması veya tümör nekrozuna bağlı olarak ortaya çıkar.
Göz küresinde ileriye doğru çıkıklık (proptozis): Tümörün göz dışına yayılması durumunda görülür.
Damardan zengin beyaz kabarık lezyonlar görülür ve kalsifikasyon eşlik ediyorsa kesin tanı kolaylaşır. Sıklıkla vitreus içine tümör hücrelerinin dökülmesi (vitreus tohumlanması) eşlik eder.
Kırmızı refle yöntemi, bebeklerde göz hastalıkları taramasının temelidir. Her iki göz bebeğinin boyutu eşit, parlak ve simetrik sarı-turuncu renkte ise normaldir. Refleks karanlık veya aşırı parlak ise ya da iki göz arasında fark varsa anormal kabul edilir ve ileri inceleme gerekir.
Beyaz göz bebeğinin nedenleri arasında retinoblastom dışında fetal damar kalıntıları (primitif vitreus hiperplazisi), prematüre retinopatisi, Coats hastalığı gibi birçok durum vardır. Ancak beyaz göz bebeği görüldüğünde acilen göz doktoruna başvurulmalı ve retinoblastom dışlanması en öncelikli konudur. Tanıdaki gecikme prognozu doğrudan etkilediğinden, şüphe halinde aynı gün sevk edilmesi önerilir.
Her hücrede iki gen kopyası bulunur; sadece bir kopyadaki mutasyon hücre fonksiyonunu korur, ancak her iki kopyada mutasyon olması hücre bölünmesinin kontrolünü kaybetmesine ve malignleşmeye yol açar (iki aşamalı karsinogenez teorisi, Knudson hipotezi).
Aile öyküsü en büyük risk faktörüdür. AAOOP (Amerikan Oftalmik Onkoloji ve Patoloji Akademisi) önerilerine göre risk tanımı aşağıda verilmiştir1).
| Risk Sınıflandırması | Tanım | Risk Değeri |
|---|---|---|
| Yüksek | Ebeveynin bilateral Rb olması veya 1-2. derece akrabada germline RB1 mutasyon taşıyıcısı | >%7.5 |
| Orta | Ebeveynin unilateral Rb olması | Yaklaşık %7.5 |
| Düşük | Diğer uzak aile öyküleri | <%1 |
Kalıtsal vakalarda ikincil kanser riskine dikkat edilmelidir. Osteosarkom tipik bir örnektir ve kalıtsal vakalarda 20 yıl içinde %15.7 oranında görülür. İkincil kanserler genellikle 10’lu yaşlardan sonra ortaya çıkar.
İç göz tümörlerinden biyopsi yapılmaz. Göz içi lezyonlar şeffaf doku aracılığıyla doğrudan gözlemlenebilir ve klinik tanının doğruluğu yüksektir. Ayrıca, iç göz tümörü biyopsisi tümör hücrelerinin göz dışına yayılmasına ve metastaz riskine yol açabilir. Göz koruyucu tedavi uygulanacaksa tedavi klinik tanıya dayanarak başlatılır.
Beyaz pupilla (lökokori) ile seyreden hastalıkların ayırıcı tanısı en önemlisidir.
Ailesel Rb’li çocukların taranması için AAOOP 2018 önerileri uluslararası alanda yaygın olarak kullanılmaktadır1).
| Risk | Tarama takvimi | Bitiş zamanı |
|---|---|---|
| Yüksek (>%7.5) | Doğum-8 hafta: 2-4 haftada bir → 8-12 hafta: ayda bir → 1-2 yaş: 2 ayda bir → 2-3 yaş: 3 ayda bir → 3-4 yaş: 4 ayda bir → 4-7 yaş: 6 ayda bir | 7 yaş (RB1 mutasyonu taşıyıcıları ömür boyu) |
| Orta (%1-7.5) | Doğum-3 ay: ayda bir → kademeli azaltma | 7 yaş |
| Düşük (<%1) | Doğumdan 3 aya kadar: ayda 1 kez → kademeli azaltma | 7 yaş |
Hollanda ulusal verilerinin retrospektif kohort çalışmasında (1991-2019, 332 kişiden 38’i ailesel Rb) tam tarama alan 28 kişinin tamamına 1 yaşından önce (ortanca 18 gün) tanı konulurken, eksik tarama alan 10 kişide tanı ortanca 420 gün (59 gün-4,8 yıl) ile önemli ölçüde gecikmiştir2). Ayrıca düşük risk grubunda (<%3) tarama bitiş yaşının 2’ye düşürülmesi için protokol revizyonu önerilmiştir2).
Ailesel vakalarda, doğumdan hemen sonra başlayan fundus taramasının devamı doğrudan prognozla ilişkilidir. Klasik kayıt çalışmalarında bile, aile içi vakaların tanı zamanı tarama sıklığıyla yakından ilişkilidir ve günümüzde RB1 mutasyon varlığı/yokluğu ile birleştirilerek bitiş zamanının bireyselleştirilmesi yönünde ilerlenmektedir.1, 2)
AAOOP önerisi 7 yaşına kadar düzenli fundus muayenesidir. Tam tarama yapıldığında, neredeyse tüm vakalar 1 yaşından önce teşhis edilir. Genetik test RB1 mutasyon riskini dışlarsa tarama erken sonlandırılabilir. RB1 mutasyon taşıyıcıları için 7 yaşından sonra 1-2 yılda bir düzensiz takip önerilir.
Görme fonksiyonunun korunabileceği erken intraoküler evrelerde, göz koruyucu tedavi aktif olarak uygulanır. İleri intraoküler evrelerde görme fonksiyonu genellikle beklenmez, ancak aile isterse koruyucu tedavi düşünülür. Tedavi yüksek uzmanlık gerektirir ve erken dönemde uzman merkeze sevk önemlidir.
① Lazer tedavisi (fotokoagülasyon)
Çapı yaklaşık 3 mm’ye kadar olan tümörler hedeftir. Kızılötesi lazerin doğrudan ışınlanmasıyla yaklaşık %90 lokal kontrol sağlanabilir. Makulada tümör varsa, geri dönüşümsüz görme kaybını önlemek için öncelikle sistemik kemoterapi önerilir.
② Kriyoterapi (dondurma)
Ekvator ve çevresinde yaklaşık 3 mm’lik tümörler tedavi hedefidir. Dondurma-çözme işleminin üç kez tekrarlandığı üçlü dondurma-çözme (triple freeze-thaw) yöntemi yaygındır ve lazer gibi yaklaşık %90 lokal kontrol sağlar.
③ Brakiterapi (lokal radyoterapi)
Bu yöntem, kalınlığı ≤5 mm ve çapı ≤15 mm olan, optik diskten uzak lokalize tümörler için uygundur. Japonya ve Avrupa’da ¹⁰⁶Ru (Rutenyum-106, beta kaynağı), Kuzey Amerika’da ise ¹²⁵I kaynağı kullanılır. Tedavide, tümöre karşılık gelen sklera yüzeyine geçici olarak bir radyoaktif kaynak dikilir. Bu işlem özel bir tedavi odası gerektirir ve sınırlı sayıda merkezde yapılır. Lokal kontrol oranı %80-90’dır.
④ Sistemik kemoterapi (VEC rejimi)
Bu tedavi, ilerlemiş intraoküler tümörlerde ilk seçenek olarak uygulanır. Üçlü ilaç kombinasyonu yaygın olarak kullanılır, ancak tek başına tedavi ile kür oranı %10’un altındadır. Tümör küçüldükten sonra lokal tedaviler (lazer, kriyoterapi, brakiterapi) ile pekiştirme yapılır.
| İlaç | Doz (vücut yüzey alanına göre) | Doz (≤36 ay için kiloya göre) | Uygulama şeması |
|---|---|---|---|
| Vinkristin (Oncovin®) | 1.5 mg/m² | 0.05 mg/kg | 1. gün |
| Karboplatin (Paraplatin®) | 560 mg/m² | 18.6 mg/kg | 1. gün |
| Etoposid (Vepesid®) | 150 mg/m² | 5 mg/kg | gün 1, 2 |
Her 3-4 haftada bir, 2-6 kez tekrarlanır (tümü intravenöz infüzyon).
⑤ Seçici Oftalmik Arter İnfüzyonu (IAC)
Kateter kullanılarak oftalmik artere doğrudan ilaç (melfalan; Alkeran® enjeksiyon çözeltisi) uygulanır. Gözün lokal bölgesine daha fazla ilaç verilerek sistemik doz azaltılır ve kemik iliği baskılanması gibi yan etkiler hafifletilir. Sigorta kapsamı dışındadır ancak 20’den fazla ülkede araştırma tedavisi olarak uygulanmaktadır.
⑥ İntravitreal Enjeksiyon
Vitreus tohumlanmasında sistemik kemoterapi ve arteriyel infüzyonun etkisi sınırlı olduğundan, melfalan (Alkeran® enjeksiyon çözeltisi) intravitreal enjeksiyonu ek olarak kullanılır. Sigorta kapsamı dışında araştırma tedavisidir.
⑦ Harici Radyoterapi
40-46 Gy x-ışını fraksiyone olarak uygulanır. 1990’lara kadar göz koruyucu tedavinin temelini oluşturuyordu ancak orbital kemik deformitesi ve ikincil kanser artışı belirgin hale geldiğinden, günümüzde yalnızca diğer tedavilerle kontrol edilemeyen durumlarda sınırlı olarak yapılmaktadır.
Aşağıdaki durumlarda gözün çıkarılması önerilir. Optik sinirin uzun bir segmentinin çıkarılmasına özen gösterilmelidir.
Optik sinir pozitif cerrahi sınırı ve ekstraskleral invazyon, ameliyat sonrası tedavi için mutlak endikasyonlardır ve sistemik kemoterapi ile radyoterapi uygulanır. Belirgin koroid invazyonu veya lamina kribrozayı aşan optik sinir invazyonu, metastaz için göreceli risk faktörleri olarak değerlendirilir.
Göz korunmasının mümkün olduğu durumlar
T1 (intraoküler erken lezyon): Korunma oranı %90’ın üzerinde
Tümör çapı 3 mm veya daha küçük: Lazer tedavisi veya kriyokoagülasyon ilk seçenek
Tümör kalınlığı 5 mm veya daha küçük: Brakiterapi uygundur
Sistemik kemoterapi → lokal tedavi: İleri vakalarda bile küçülme sonrası korunma denenir
Gözün alınmasını gerektiren durumlar
T3 (ekstraoküler invazyon): Korunma oranı yaklaşık %10
Neovasküler glokom (NVG): Göz içi basıncı kontrol edilemediğinde
Ön kamara veya iris invazyonu: Ekstraoküler yayılma riski
Görme fonksiyonunun düzelmesi beklenmediğinde: Yaşam prognozuna öncelik verilir
Erken evre intraoküler lezyonlarda (T1) %90’ın üzerinde göz korunabilir. Sistemik kemoterapi (VEC rejimi) ile tümör küçültülür, ardından lazer, kriyoterapi ve brakiterapi ile pekiştirme yapılır. İleri evrelerde (T3) göz koruma oranı yaklaşık %10’dur ve enükleasyon gerekebilir. Tedavi seçimi, evre ve görme potansiyeline göre uzman hekim tarafından belirlenir.
Knudson tarafından öne sürülen iki vuruş teorisine göre, bir hücredeki RB1 geninin her iki alelinin de inaktive olması malign transformasyona yol açar.
Kalıtsal olgularda, vücuttaki tüm hücrelerde RB1’in ilk vuruşu bulunur. Retina dışındaki hücrelerde (kemik, yumuşak doku vb.) ikinci vuruş meydana gelirse ikincil primer malign tümör gelişir. En sık osteosarkom görülür ve genellikle 10’lu yaşlardan sonra ortaya çıkar. Radyoterapi alan kalıtsal olgularda ikincil kanser riski daha da arttığından, günümüzde eksternal radyoterapi sınırlı olarak kullanılmaktadır.
IAC (intra-arteriyel kemoterapi), melfalanın oftalmik artere doğrudan enjeksiyonu ile sistemik toksisiteyi en aza indirirken göz içine yüksek konsantrasyonda ilaç ulaştırılmasını sağlar. Vitreus tohumlanması olan ilerlemiş vakalarda bile göz koruma şansını artırabilir. Halen büyük kohortlarda uzun dönem sonuçların değerlendirilmesi devam etmektedir.
Vitreus tohumlanmasına yönelik olarak intravitreal melfalan enjeksiyonu uygulanmaktadır, ancak uluslararası doz ve uygulama aralığı protokolünün standardizasyonu bir zorluktur. Birden fazla vaka serisinde yüksek tohumlanma kontrol oranları bildirilmiş olup, gelecekteki prospektif çalışmalarla yerinin belirlenmesi beklenmektedir.
Hollanda kohort çalışmasında, tam taramaya katılım ile erken tanı (ortanca 18 gün) arasında net bir korelasyon gösterilmiş ve taramanın kesilmesinin zararları nicel olarak belirlenmiştir 2). Ayrıca düşük riskli gruplarda tarama bitiş yaşının kısaltılması (2 yaş) gibi risk sınıflandırmasına dayalı protokol optimizasyonu ilerlemektedir 2). AAOOP önerilerinin dünya çapında yaygınlaştırılması ve bölgesel protokollerin standardizasyonu gelecekteki zorluklardır 1).
Nadir olmakla birlikte, konjenital beyin malformasyonları veya kromozomal anormallikler zemininde retinoblastomun eşlik ettiği vaka raporları mevcuttur. Dandy-Walker sendromlu bilateral retinoblastom raporunda, oküler semptomların yanı sıra nörogelişimsel arka planı da içeren tam sistemik değerlendirmenin önemi vurgulanmıştır. 4)
Yeni nesil dizilemenin (NGS) yaygınlaşmasıyla, germ hattı RB1 mutasyonlarının tespit duyarlılığı artmıştır. Sıvı biyopsi (dolaşımdaki tümör DNA’sı) kullanılarak izleme olasılığı da araştırılmakta olup, invaziv biyopsiden kaçınarak prognoz sınıflandırmasına uygulanması beklenmektedir.
Kalıtsal retinoblastomun uzun dönem sağ kalanları için ikincil kanser tarama protokolünün standardizasyonu gereklidir. Özellikle tüm vücut MRI ile çoklu organ taramasının sıklığı ve bitiş zamanı konusunda sürekli kohort çalışmalarıyla kanıt birikimi sağlanmaktadır.
Selektif oftalmik arter infüzyonu (IAC) ve intravitreal kemoterapi (IVitC), ilerlemiş vakalar ve vitreus tohumlanması olan vakalarda göz koruma oranlarını artıran tedaviler olarak uluslararası alanda yerleşmektedir. Konservatif tedavi derlemelerinde, metastaz riskini artırmadan göz korumayı genişleten stratejiler olarak konumlandırılmışlardır ve ülkelerin uygulama durumu ile uzman merkezlerde yoğunlaşma sonuçları etkilemektedir. 5)
Gelişmiş ülkelerde 5 yıllık sağkalım oranı %95’in üzerindeyken, Afrika ve Asya’daki düşük ve orta gelirli ülkelerde bu oranın %25-70 arasında kaldığı bildirilmektedir. Sistematik derlemeler ve ülkelerin gelir düzeyine göre yapılan analizler, sağkalım ve göz koruma oranlarındaki eşitsizliği tutarlı bir şekilde göstermekte olup, başlıca nedenler geç tanı, sağlık hizmetlerine yetersiz erişim ve uzman tesis eksikliği olarak belirtilmektedir. Kırmızı refleks yöntemini de içeren toplum temelli tarama programlarının yaygınlaştırılması uluslararası bir zorluktur. 6, 7)
