O retinoblastoma é um tumor maligno que surge na retina de lactentes e crianças pequenas. É uma condição na qual células imaturas da retina se tornam cancerosas e proliferam formando uma massa tumoral, sendo considerada uma doença monogênica causada por mutações no gene RB1 localizado no braço longo do cromossomo 13 (13q14.2). Não há diferença entre sexos, e 95% são diagnosticados antes dos 5 anos.
A frequência é de 1 a cada 15.000-23.000 nascimentos, com 70-80 casos por ano no Japão. A proporção entre unilateral e bilateral é de 3:2, com idade média ao diagnóstico de 21 meses para unilateral e 8 meses para bilateral, indicando diagnóstico mais precoce. A taxa de sobrevida em 5 anos em países desenvolvidos é superior a 95% para doença intraocular limitada.
O retinoblastoma é dividido em dois tipos principais de acordo com o tipo de mutação genética.
| Classificação | Tipo de mutação | Características da doença | Risco genético |
|---|---|---|---|
| Hereditário (mutação germinativa) | Mutação RB1 na linhagem germinativa | Frequentemente bilateral e tumores múltiplos | Transmitido a 50% dos filhos |
| Não hereditário (mutação somática) | Mutação somática em uma célula da retina | Tumor unilateral e solitário | Sem transmissão para a próxima geração |
Hereditário (mutação germinativa): Estado em que a primeira mutação está presente em todas as células do corpo. Quando ocorre a segunda mutação, desenvolve-se câncer. Tende a produzir tumores bilaterais e múltiplos, sendo transmitido a 1 em cada 2 filhos (50%). Há risco de cânceres secundários como osteossarcoma (15,7% em 20 anos).
Não hereditário (mutação somática): Quando ocorrem mutações em ambos os loci do gene RB1 em uma única célula da retina. Apresenta-se como tumor unilateral e solitário, sem risco de transmissão para a próxima geração.
No entanto, mesmo em casos unilaterais, alguns incluem mutações germinativas do RB1. Não se deve negar a hereditariedade apenas por ser unilateral; é necessário interpretar a história familiar, idade de início e número de tumores com base em aconselhamento genético e avaliação genética. 1)
A classificação de estadiamento está diretamente ligada à estratégia de tratamento para preservação do olho.
| Estádio | Estado da Lesão | Taxa de Preservação do Olho (Estimativa) |
|---|---|---|
| T1 (Estádio inicial intraocular) | Localizado intraocularmente, sem progressão | >90% |
| T2 (Estádio avançado intraocular) | Progressão intraocular | Cerca de 50% |
| T3 | Lesão avançada com invasão extraocular | Cerca de 10% |
Cerca de 40% são hereditários (mutação RB1 na linhagem germinativa) e são transmitidos aos filhos com 50% de probabilidade. Os outros 60% são não hereditários (apenas mutação somática) e não há risco hereditário para as próximas gerações. Nos casos hereditários, há tendência a bilateralidade e multifocalidade. Recomenda-se realizar teste genético no momento do diagnóstico e receber aconselhamento genético.
Na maioria dos casos, o tumor cresce dentro do olho e é descoberto quando apresenta leucocoria. Quando ocorre na mácula, pode causar baixa visão e estrabismo, levando à descoberta. Em crianças mais velhas, a percepção de diminuição da visão pode ser o sintoma inicial; em crianças pequenas, o hábito de esfregar o olho com baixa visão pode ser o sintoma inicial.
Sintomas iniciais
Leucocoria: Sintoma inicial mais comum. O tumor cresce dentro do olho e a pupila parece branca.
Estrabismo: Causado pela baixa visão devido a tumor na mácula. O olho com baixa visão tende a desviar para fora.
Percepção de diminuição da visão: Observada em crianças mais velhas.
Hábito de esfregar o olho: Observado em crianças pequenas no olho com baixa visão.
Sintomas em estágio avançado
Opacidade corneana e aumento da pressão intraocular: Ocorrem devido à compressão do cristalino pelo tumor ou ao aumento da pressão intraocular por glaucoma neovascular (NVG).
Hiperemia conjuntival e edema palpebral: Observados como sinais inflamatórios.
Dor: Surge devido ao aumento da pressão intraocular ou necrose tumoral.
Proptose: Observada quando ocorre invasão extraocular.
Observa-se uma lesão elevada e esbranquiçada, rica em vasos sanguíneos; se houver calcificação, o diagnóstico é facilitado. Frequentemente acompanhada de disseminação vítrea (células tumorais se desprendem e se espalham no vítreo).
O método do reflexo vermelho é fundamental na triagem de doenças oculares em lactentes. É normal se as pupilas forem de tamanho igual e o reflexo for amarelo-alaranjado brilhante e simétrico. Se o reflexo for escuro ou muito claro, ou se houver diferença entre os olhos, é considerado anormal e requer investigação.
Além do retinoblastoma, as causas de leucocoria incluem persistência do vítreo primário hiperplásico (PHPV), retinopatia da prematuridade, doença de Coats, entre outras. No entanto, ao se observar leucocoria, a prioridade é consultar um oftalmologista imediatamente para descartar retinoblastoma. O atraso no diagnóstico impacta diretamente o prognóstico; portanto, se houver suspeita, o encaminhamento no mesmo dia é recomendado.
A causa é uma mutação no gene RB1 localizado no braço longo do cromossomo 13 (13q14.2). O gene RB1 produz a proteína RB1 (proteína do retinoblastoma), que desempenha um papel importante no controle da divisão celular.
Em uma célula, existem dois loci gênicos; uma mutação em apenas um locus ainda mantém a função celular, mas quando ambos os loci sofrem mutação, a célula perde o controle da divisão e se torna maligna (teoria dos dois eventos, hipótese de Knudson).
O histórico familiar é o maior fator de risco. A seguir, a definição de risco de acordo com as recomendações da AAOOP (Academia Americana de Oncologia e Patologia Oftálmica)1).
| Classificação de Risco | Definição | Valor de Risco |
|---|---|---|
| Alto | Pai/mãe com Rb bilateral, ou portador de mutação germinativa RB1 em parentes de primeiro ou segundo grau | >7,5% |
| Intermediário | Pai/mãe com Rb unilateral | Cerca de 7,5% |
| Baixo | Outro histórico familiar distante | <1% |
Em casos hereditários, é necessário estar atento ao risco de câncer secundário. Osteossarcoma é um exemplo típico, ocorrendo em 15,7% dos casos hereditários em 20 anos. O câncer secundário geralmente se desenvolve após a adolescência.
A biópsia de tumor intraocular não é realizada. As lesões intraoculares podem ser observadas diretamente através de tecidos transparentes, e a precisão do diagnóstico clínico é alta. Além disso, a biópsia de tumor intraocular pode causar disseminação de células tumorais para fora do globo ocular, resultando em risco inevitável de metástase. Quando a terapia de preservação ocular é realizada, o tratamento é iniciado com base no diagnóstico clínico.
O mais importante é diferenciar as doenças que causam leucocoria (reflexo pupilar branco).
Em relação à triagem de crianças com história familiar de Rb familiar, a recomendação AAOOP 2018 é amplamente referenciada internacionalmente1).
| Risco | Cronograma de triagem | Momento de término |
|---|---|---|
| Alto (>7,5%) | Nascimento–8 semanas: a cada 2–4 semanas → 8–12 semanas: 1 vez/mês → 1–2 anos: a cada 2 meses → 2–3 anos: a cada 3 meses → 3–4 anos: a cada 4 meses → 4–7 anos: a cada 6 meses | 7 anos (portadores de mutação RB1 por toda a vida) |
| Intermediário (1–7,5%) | Nascimento–3 meses: 1 vez/mês → redução gradual | 7 anos |
| Baixo (<1%) | Nascimento a 3 meses: 1 vez/mês → redução gradual | 7 anos |
Em um estudo de coorte retrospectivo holandês (1991–2019, 38 de 332 pacientes com Rb familiar), todos os 28 que realizaram triagem completa foram diagnosticados antes de 1 ano de idade (mediana 18 dias), enquanto os 10 com triagem incompleta tiveram diagnóstico com mediana de 420 dias (59 dias–4,8 anos)2). Também foi proposta uma revisão do protocolo para reduzir a idade de término da triagem para 2 anos no grupo de baixo risco (<3%)2).
Em casos familiares, a continuidade da triagem de fundo de olho desde o nascimento está diretamente ligada ao prognóstico. Mesmo em estudos de registro clássicos, o momento do diagnóstico intrafamiliar está intimamente relacionado à frequência da triagem, e atualmente há uma tendência à individualização do término da triagem com base na presença ou ausência de mutação RB1.1, 2)
A AAOOP recomenda exame de fundo de olho regular até os 7 anos de idade. Se a triagem completa for realizada, a maioria é diagnosticada antes de 1 ano. Se o risco de mutação RB1 for descartado por teste genético, a triagem pode ser interrompida mais cedo. Portadores de mutação RB1 são recomendados a realizar acompanhamento irregular a cada 1–2 anos mesmo após os 7 anos.
Em lesões intraoculares iniciais com expectativa de boa função visual, o tratamento de preservação ocular é realizado ativamente. Em estágios intraoculares avançados, a função visual muitas vezes não é esperada, mas o tratamento de preservação pode ser considerado se a família desejar. O tratamento requer alto nível de especialização, sendo importante o encaminhamento precoce a um centro especializado.
① Terapia a Laser (Fotocoagulação)
Tumores com até cerca de 3 mm de diâmetro são alvo. O controle local de cerca de 90% pode ser alcançado por irradiação direta com laser infravermelho. Se o tumor estiver na mácula, recomenda-se quimioterapia sistêmica primeiro para evitar dano visual irreversível.
② Criocoagulação
Tumores de cerca de 3 mm na região periférica ao equador são alvo. O método de congelamento e descongelamento triplo (triple freeze-thaw), repetido 3 vezes, é comum, e o controle local de cerca de 90% é obtido, similar ao laser.
③ Braquiterapia
Indicada para tumores limitados com espessura ≤5 mm e diâmetro ≤15 mm, distantes do disco óptico. No Japão e Europa, utiliza-se fonte de ¹⁰⁶Ru (rutênio-106, emissor β); na América do Norte, fonte de ¹²⁵I. A fonte é suturada temporariamente na superfície escleral correspondente ao tumor. Requer sala de tratamento especial, limitando as instalações. O controle local é de 80-90%.
④ Quimioterapia sistêmica (VEC)
Realizada como primeira linha para tumores intraoculares em estágio avançado. A quimioterapia combinada com três agentes é amplamente utilizada, mas a cura com tratamento isolado é inferior a 10%. Após a redução tumoral, realiza-se tratamento local (laser, criocoagulação, braquiterapia) para consolidação.
| Medicamento | Dose (com base na área de superfície corporal) | Dose (com base no peso para ≤36 meses) | Esquema de administração |
|---|---|---|---|
| Vincristina (Oncovin®) | 1,5 mg/m² | 0,05 mg/kg | Dia 1 |
| Carboplatina (Paraplatin®) | 560 mg/m² | 18,6 mg/kg | Dia 1 |
| Etoposídeo (Vepesid®) | 150 mg/m² | 5 mg/kg | dia 1, 2 |
Repetir 2 a 6 ciclos a cada 3-4 semanas (todos por infusão intravenosa).
⑤ Injeção seletiva na artéria oftálmica (IAC)
O medicamento (melfalano; solução injetável Alkeran®) é administrado diretamente na artéria oftálmica por meio de um cateter. Ao administrar uma dose maior localmente no olho e uma dose menor sistemicamente, os efeitos colaterais como supressão da medula óssea podem ser reduzidos. Este é um tratamento experimental não coberto pelo seguro, mas realizado em mais de 20 países no mundo.
⑥ Injeção intravítrea
Para semeadura vítrea, o efeito da quimioterapia sistêmica e da injeção arterial é limitado, portanto, a injeção intravítrea de melfalano (solução injetável Alkeran®) é usada em conjunto. Este é um tratamento experimental não coberto pelo seguro.
⑦ Radioterapia externa
Raios-X são administrados em doses fracionadas de 40 a 46 Gy. Foi o pilar do tratamento de preservação ocular até a década de 1990, mas após a deformidade orbital e o aumento de cânceres secundários se tornarem evidentes, agora é usado apenas quando não pode ser controlado por outros tratamentos.
A enucleação é recomendada nos seguintes casos. Deve-se ter cuidado para ressecar o nervo óptico o mais longo possível.
Margem do nervo óptico positiva ou infiltração extraescleral são indicações absolutas para terapia pós-operatória, realizando quimioterapia sistêmica e radioterapia. Infiltração coroidal acentuada ou infiltração do nervo óptico além da lâmina cribrosa são avaliadas como fatores de risco relativos para metástase.
Condições para preservação do globo ocular
T1 (lesão intraocular inicial): Taxa de preservação >90%
Diâmetro do tumor ≤3 mm: Laserterapia ou criocoagulação como primeira escolha
Espessura do tumor ≤5 mm: Braquiterapia é indicada
Quimioterapia sistêmica → terapia local: Em casos avançados, tentativa de preservação após redução
Condições que requerem enucleação
T3 (infiltração extraocular): Taxa de preservação cerca de 10%
Glaucoma neovascular (NVG): Quando o controle da pressão intraocular é impossível
Infiltração da câmara anterior ou íris: Risco de disseminação extraocular
Quando a recuperação da função visual não é esperada: Prioridade ao prognóstico de vida
Em lesões intraoculares iniciais (T1), a preservação do olho é possível em mais de 90% dos casos. O tumor é reduzido com quimioterapia sistêmica (VEC) e depois consolidado com laser, criocoagulação ou braquiterapia. Em casos avançados (T3), a taxa de preservação ocular é de cerca de 10%, podendo ser necessária a enucleação. A escolha do tratamento é determinada pelo especialista com base no estágio da doença e na expectativa de função visual.
O gene RB1 localizado no braço longo do cromossomo 13 (13q14.2) codifica a proteína RB1 (pRb), que desempenha um papel importante na regulação da divisão celular. A pRb se liga ao fator de transcrição E2F e inibe a transição G1/S do ciclo celular, controlando assim a proliferação celular como uma proteína supressora de tumor.
De acordo com a teoria dos dois eventos proposta por Knudson, a malignidade ocorre quando ambos os alelos do gene RB1 em uma única célula são inativados.
Em casos hereditários, o primeiro evento do RB1 está presente em todas as células do corpo. Quando o segundo evento ocorre em células não retinianas (como ossos, tecidos moles), desenvolve-se um tumor maligno primário secundário. O osteossarcoma é o mais comum, ocorrendo frequentemente após a adolescência. O risco de câncer secundário aumenta ainda mais em casos hereditários que receberam radioterapia externa, portanto, a radioterapia externa é atualmente de uso limitado.
A IAC (quimioterapia intra-arterial) administra melfalan diretamente na artéria oftálmica, proporcionando alta concentração do fármaco intraocular com toxicidade sistêmica mínima. Pode ampliar as chances de preservação ocular mesmo em casos avançados com disseminação vítrea. Atualmente, a avaliação de resultados a longo prazo em grandes coortes está em andamento.
A injeção intravítrea de melfalan é realizada para tratar disseminação vítrea, mas a padronização internacional de protocolos de dose e intervalo é um desafio. Várias séries de casos relatam altas taxas de controle da disseminação, e espera-se que ensaios prospectivos futuros estabeleçam seu papel.
O estudo de coorte holandês mostrou correlação clara entre a realização de rastreamento completo e o diagnóstico precoce (mediana de 18 dias), quantificando os efeitos adversos da interrupção do rastreamento 2). A otimização de protocolos baseada em estratificação de risco também está em andamento, como a proposta de redução da idade de término do rastreamento (2 anos) para grupos de baixo risco 2). A disseminação global das recomendações da AAOOP e a padronização de protocolos regionais são desafios futuros 1).
Embora raro, há relatos de casos de retinoblastoma concomitante com malformações cerebrais congênitas ou anomalias cromossômicas. Um relato de retinoblastoma bilateral com síndrome de Dandy-Walker destacou a importância da avaliação sistêmica, incluindo o background do desenvolvimento neurológico, além dos sintomas oculares. 4)
Com a disseminação do sequenciamento de próxima geração (NGS), a sensibilidade para detectar mutações germinativas do RB1 aumentou. A possibilidade de monitoramento usando biópsia líquida (DNA tumoral circulante no sangue) também está sendo estudada, com potencial aplicação na estratificação prognóstica sem biópsias invasivas.
Há necessidade de padronização de protocolos de vigilância de câncer secundário para sobreviventes de longo prazo de retinoblastoma hereditário. Especialmente quanto à frequência e momento de término do rastreamento multiórgãos usando RM de corpo inteiro, evidências estão sendo acumuladas por meio de estudos de coorte contínuos.
A injeção arterial oftálmica seletiva (IAC) e a quimioterapia intravítrea (IVitC) estão sendo cada vez mais reconhecidas internacionalmente como terapias que aumentam as taxas de preservação ocular em casos avançados ou com disseminação vítrea. Em revisões abrangentes de terapia conservadora, são posicionadas como estratégias para expandir a preservação ocular sem piorar o risco de metástase, e os resultados são influenciados pela adoção em cada país e pela centralização de instalações especializadas. 5)
Embora a taxa de sobrevida em 5 anos nos países desenvolvidos seja superior a 95%, relatos indicam que em países de baixa e média renda na África e Ásia ela fica entre 25% e 70%. Revisões sistemáticas e análises por nível de renda do país mostram consistentemente disparidades nas taxas de sobrevida e preservação ocular, sendo os principais fatores o diagnóstico tardio, acesso insuficiente aos cuidados de saúde e falta de instalações especializadas. A disseminação de programas de triagem comunitários, incluindo o método do reflexo vermelho, é um desafio internacional. 6, 7)
