Quimioterapia de Infusão Arterial para Retinoblastoma

Pontos-chave em resumo

O retinoblastoma (RB) é um tumor maligno que surge na retina de lactentes e crianças pequenas, causado por anormalidades no gene RB1.
A quimioterapia intra-arterial seletiva (IAC) é um tratamento no qual um cateter é inserido na artéria oftálmica para infundir drogas anticancerígenas diretamente.
Nos últimos anos, a quimioterapia intra-arterial seletiva e a injeção intravítrea de drogas anticancerígenas estão se tornando a primeira escolha.
No Japão, este é um tratamento experimental, e a melfalana (injeção de Alkeran) utilizada não é coberta pelo seguro.
No estágio intraocular localizado, pode-se esperar uma taxa de sobrevida em 5 anos superior a 95%.
Em casos hereditários (mutação germinativa), o tumor é bilateral e multifocal, exigindo atenção para cânceres secundários.
Se ocorrer invasão extraocular ou metástase, o prognóstico é ruim, portanto o diagnóstico e tratamento precoces são importantes.

1. O que é a quimioterapia intra-arterial para retinoblastoma?

O retinoblastoma é um tumor maligno derivado da retina neurosensorial embrionária. 95% são diagnosticados antes dos 5 anos de idade, e atualmente no Japão ocorrem 70 a 80 casos por ano. A incidência é de 1 em 15.000 a 23.000 nascimentos, representando 3,5% dos cânceres infantis.

A quimioterapia intra-arterial seletiva também é chamada de quimioterapia intra-arterial superseletiva (superselective intra-arterial chemotherapy) ou quimiocirurgia (chemosurgery). Neste tratamento, um cateter é inserido diretamente na artéria oftálmica para infundir agentes quimioterápicos no retinoblastoma intraocular. Caracteriza-se por alcançar altas concentrações locais do fármaco no olho, impossíveis com a quimioterapia sistêmica, enquanto reduz a toxicidade sistêmica.

História

A história da quimioterapia intra-arterial seletiva é longa, passando por vários desenvolvimentos técnicos até sua forma atual.

1954: Algernon B. Reese injetou o agente alquilante trietileno melamina diretamente na artéria carótida interna (primeira quimioterapia intra-arterial).
1968: Kiribuchi et al. no Japão estudaram a administração de mitomicina através da artéria oftálmica em modelo canino. Eles demonstraram a utilidade da administração seletiva local de fármacos no olho.
2004: Yamane e Kaneko relataram o “Método de Infusão Arterial Oftálmica Seletiva (SOAI)”. Um cateter com balão micro foi colocado na artéria carótida interna para direcionar o medicamento à artéria oftálmica através do bloqueio do fluxo sanguíneo. Os autores concluíram que “rigorosamente, não pode ser considerado verdadeiramente seletivo”.
Maio de 2006: No Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) / Weill Cornell Medical Center, Nova York, Abramson e Gobin iniciaram o “Método de Infusão Arterial Oftálmica Direta” sob protocolo aprovado pelo Institutional Review Board. Eles demonstraram pela primeira vez a administração verdadeiramente seletiva através da inserção direta do cateter na artéria oftálmica.

Atualmente, a quimioterapia por infusão arterial oftálmica seletiva é realizada em mais de 31 países no mundo, e mais de 20 artigos revisados por pares foram publicados.

Situação no Japão

O tratamento padrão global tradicional era a combinação de quimioterapia sistêmica (quimioterapia redutora) e terapia local ocular (termoterapia transpupilar, criocoagulação retiniana). Nos últimos anos, a quimioterapia por infusão arterial oftálmica seletiva e a injeção intravítrea de drogas anticancerígenas tornaram-se a primeira escolha. No Japão, a quimioterapia por infusão arterial oftálmica seletiva é considerada um tratamento experimental, e a solução Alkeran (melfalano) utilizada não é coberta pelo seguro saúde.

Q A quimioterapia por infusão arterial oftálmica seletiva é coberta pelo seguro saúde no Japão?

No Japão, a quimioterapia por infusão arterial oftálmica seletiva é considerada um tratamento experimental, e a solução Alkeran (melfalano) utilizada não é coberta pelo seguro saúde. Embora este método seja realizado em mais de 20 países no mundo, sua execução no Japão é limitada a instalações especializadas.

2. Principais Sintomas e Achados Clínicos

Sintomas Subjetivos

Lesões iniciais são frequentemente difíceis de detectar por serem assintomáticas. Os principais sintomas que levam à detecção são os seguintes.

Reflexo pupilar branco (mais frequente, 66%): Quando o tumor cresce, a pupila brilha em branco. É o gatilho de detecção mais comum.
Estrabismo (15%): Frequentemente causado por diminuição da visão devido à infiltração tumoral na mácula.
Diminuição da visão e hiperemia conjuntival: Aparecem com a progressão do tumor.
Alterações comportamentais: Em crianças pequenas, esfregar o olho com visão ruim pode ser o sintoma inicial. Em lactentes, dor de cabeça ou diminuição da amamentação podem ser o gatilho.
Dor: Não aparece nos estágios iniciais. Em casos avançados com aumento da pressão intraocular, aparecem opacidade corneana, hiperemia, edema palpebral e dor.

Achados Clínicos

O tumor retiniano branco cresce de forma endofítica ou exofítica. Os vasos nutridores são os vasos retinianos, e observam-se vasos dilatados mergulhando no tumor. Quando o tumor é grande, ocorrem necrose e calcificação internamente, resultando em descolamento de retina, semeadura sub-retiniana e semeadura no vítreo e na câmara anterior.

Com a progressão, pode haver inflamação intensa semelhante à celulite.

A Classificação Internacional de Retinoblastoma (ICRB) é amplamente utilizada como sistema de estadiamento.

Grupo A

Definição: Tumor retiniano com ≤3 mm.

Características: Sem proximidade com a mácula ou nervo óptico. Sem semeadura. Maior taxa de preservação ocular.

Grupo B

Definição: Tumor retiniano >3 mm, ou próximo à mácula ou nervo óptico.

Características: Sem semeadura. Principal alvo para TTT e braquiterapia.

Grupos C e D

Grupo C: Semeadura localizada (vítreo ou sub-retiniana).

Grupo D: Semeadura difusa (vítreo ou sub-retiniana). Casos avançados que são alvo importante para quimioterapia intra-arterial oftálmica seletiva.

Grupo E

Definição: Casos avançados em que a função visual não pode ser preservada.

Características: Tumor preenchendo o olho, infiltração na câmara anterior, glaucoma neovascular, etc. A enucleação é frequentemente recomendada.

3. Causas e Fatores de Risco

O retinoblastoma ocorre devido a uma anormalidade no gene supressor tumoral RB1 localizado no braço longo do cromossomo 13, banda 14 (13q14). A teoria dos dois eventos de Knudson (two hit theory) é a base do mecanismo de desenvolvimento, onde a primeira mutação (mutação genética) e a segunda mutação (mutação somática) ocorrem em uma única célula, levando à divisão celular descontrolada e malignidade.

As principais diferenças entre hereditário e não hereditário são mostradas abaixo.

Classificação	Frequência	Estágio da mutação genética	Características clínicas	Câncer secundário
Hereditário (germinativo)	Cerca de 40%	Linhagem germinativa	Bilateral, múltiplo, familiar	Alto risco (15,7% em 20 anos)
Não hereditário (somático)	Cerca de 60%	Nível de células somáticas	Unilateral, solitário, esporádico	Igual à população geral

As características hereditárias (mutação germinativa) são as seguintes:

A mutação de primeiro estágio já está presente em todas as células do corpo.
A penetrância é de cerca de 90%, aparentemente apresentando um padrão de herança autossômica dominante.
É herdada pelos filhos com probabilidade de 1/2.
Cânceres secundários, como osteossarcoma, tendem a surgir após a adolescência. Ocorrem em 15,7% em 20 anos, e o prognóstico de vida é de 70-80%, inferior ao da doença primária.
Mesmo casos unilaterais são hereditários em 10-15%.

Q O retinoblastoma é hereditário?

Cerca de 40% dos casos são hereditários devido a mutação germinativa, herdados pelos filhos com probabilidade de 1/2. Casos bilaterais sempre apresentam mutação germinativa. Por outro lado, cerca de 60% são esporádicos devido a mutação somática e não são hereditários. Em casos hereditários, o risco de câncer secundário é alto, sendo importante o acompanhamento a longo prazo.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

As lesões intraoculares podem ser observadas diretamente através de tecidos transparentes, e a precisão do diagnóstico clínico é alta. No tratamento de preservação do globo ocular, o diagnóstico é baseado na clínica (a biópsia apresenta risco de disseminação de células tumorais para fora do olho).

As características dos principais métodos de exame são mostradas abaixo:

Método de Exame	Objetivo Principal	Observações
Exame de fundo de olho	Diagnóstico principal (elevação branca vascularizada + calcificação)	Eixo do diagnóstico definitivo
Ultrassonografia	Confirmação de calcificação intratumoral e tumor sólido	Nota: calcificação é rara em maiores de 5 anos
Ressonância magnética (RM)	Avaliação do nervo óptico, coroide e invasão extraocular	Também útil para triagem de retinoblastoma trilateral
Tomografia computadorizada (TC)	Visualização de calcificação	Há exposição à radiação. Pouco relevante se RM estiver disponível

Achados de RM: Sinal isointenso ao parênquima cerebral em T1, discretamente hipointenso em T2, com realce pelo contraste. A triagem com RM de crânio é recomendada, pois cerca de 3% dos casos bilaterais desenvolvem retinoblastoma trilateral.
Teste genético: A combinação de FISH e PCR pode detectar mutações genéticas com precisão de cerca de 95% (FISH isoladamente 5,0-7,5%).
Avaliação durante o tratamento: Monitorar a redução tumoral, melhora da disseminação e função retiniana usando fotografias digitais RetCam, ultrassom modo B e eletrorretinografia (amplitude da resposta ao flicker de 30 Hz).

Diagnóstico Diferencial

Hamartoma astrocítico: Lesão elevada branca com 2-3 diâmetros de disco óptico. Verificar presença de vasos tumorais, localização do tumor (parênquima retiniano ou camada de fibras nervosas) com OCT, e presença de crescimento.
Doenças com pupila branca: Persistência de vasos fetais (hiperplasia vítrea primária persistente), retinopatia da prematuridade, doença de Coats e outras doenças com descolamento de retina. Verificar presença de tumor sólido com ultrassonografia.
Outros: Hemorragia vítrea em crianças, uveíte.

Pesquisa de Metástases

Exame de medula óssea, exame de líquido cefalorraquidiano, TC de corpo inteiro e medicina nuclear raramente são positivos no estágio intraocular limitado. Apenas quando há doença extraocular, recomenda-se realizá-los em conjunto com a enucleação.

5. Tratamento Padrão

Política de Tratamento no Japão

Estágio intraocular inicial com expectativa de função visual: O tratamento de preservação ocular é realizado ativamente.
Estágio intraocular avançado: A função visual muitas vezes não é esperada, mas se a família desejar, o tratamento de preservação pode ser considerado. O tratamento inicial comum é quimioterapia sistêmica seguida de terapia local para consolidação.
Glaucoma, inflamação tipo celulite, suspeita de extensão extraocular: Realiza-se enucleação, e a terapia adjuvante é determinada com base nos resultados do exame patológico.

Tratamento de Preservação Ocular

(1) Terapia a laser (Termoterapia Transpupilar, TTT)

Indicado para tumores com até cerca de 3 mm de diâmetro. O controle local de cerca de 90% pode ser alcançado por irradiação direta com laser infravermelho. Inicia-se com 300 mW e ajusta-se até no máximo 600 mW, adicionando 3 vezes a cada mês. Para tumores maculares, recomenda-se quimioterapia prévia para evitar dano funcional irreversível.

(2) Criocoagulação

O alvo são tumores de cerca de 3 mm na região periequatorial. O método comum é o triple freeze-thaw (congelamento e descongelamento repetidos 3 vezes), que proporciona controle local de cerca de 90%.

(3) Braquiterapia

No Japão e Europa, utiliza-se 106Ru (fonte beta), enquanto na América do Norte utiliza-se 125I. O alvo são tumores limitados com espessura ≤5 mm, diâmetro transverso ≤15 mm e distantes do disco óptico. O controle local é possível em 80-90%. A fonte é suturada temporariamente na superfície escleral correspondente ao tumor, necessitando de sala de tratamento especial, o que limita as instalações.

(4) Quimioterapia sistêmica (quimioterapia de redução)

Realizada como primeira linha para tumores intraoculares em estágio avançado. A quimioterapia tripla é amplamente utilizada, mas a cura apenas com quimioterapia é inferior a 10%, sendo necessária consolidação com tratamento local.

Exemplo de prescrição repetida a cada 3-4 semanas por 2-6 vezes:

Injeção de Oncovin dose única 1,5 mg/m² (para ≤36 meses: 0,05 mg/kg) dia 1
Injeção de Paraplatin dose única 560 mg/m² (para ≤36 meses: 18,6 mg/kg) dia 1
Injeção de Vepesid dose única 150 mg/m² (para ≤36 meses: 5 mg/kg) dias 1, 2 (todos por infusão intravenosa)

(5) Quimioterapia intra-arterial oftálmica seletiva

O medicamento é administrado diretamente na artéria oftálmica por meio de cateter. Isso permite alta concentração local enquanto reduz a dose sistêmica, diminuindo efeitos colaterais como supressão da medula óssea. No Japão, é um tratamento experimental que utiliza injeção de Alkeran (melfalano) (não coberto pelo seguro). Realizado em mais de 20 países no mundo.

Os principais medicamentos utilizados na quimioterapia intra-arterial oftálmica seletiva são mostrados abaixo (com base em relatos internacionais).

Nome do Medicamento	Dose Padrão (um olho)	Principais Indicações
Melfalano	2,5-7,5 mg	Primeira escolha. Mais amplamente usado
Topotecano	0,3-0,4 mg	Casos refratários ao melfalano isolado
Carboplatina	15-30 mg	Casos refratários a múltiplos fármacos, terapia tandem

(6) Injeção intravítrea

Usada para disseminação vítrea. O efeito da quimioterapia sistêmica e infusão arterial é limitado, portanto é usada em conjunto. No Japão, é um tratamento experimental, usando solução de Alkeran (não coberto pelo seguro). Não se espera efeito sobre lesões retinianas.

(7) Radioterapia externa

Até a década de 1990, era o pilar do tratamento de preservação ocular, mas com a descoberta de deformidades ósseas orbitárias e aumento de cânceres secundários, agora é usada apenas quando outros tratamentos não conseguem controlar. Irradiação fracionada de raios X de 40-46 Gy. A radioterapia estereotáxica não é recomendada devido à dificuldade de irradiação precisa em crianças e ao aumento do risco de câncer secundário por baixas doses ao redor.

Enucleação

A enucleação é recomendada nos seguintes casos: quando não se espera função visual, quando acompanhada de glaucoma ou inflamação tipo celulite, quando há infiltração da câmara anterior ou íris, quando há suspeita de extensão extraocular. Na cirurgia, o nervo óptico é seccionado longo, e o exame patológico do olho enucleado é realizado.

Indicação absoluta de terapia adjuvante: Margem do nervo óptico positiva ou invasão extraescleral → Quimioterapia sistêmica + radioterapia
Indicação relativa de terapia adjuvante: Invasão coroidal acentuada ou invasão do nervo óptico além da lâmina cribrosa → Quimioterapia sistêmica

Técnica de quimioterapia intra-arterial oftálmica seletiva (relatos internacionais)

Abaixo está um resumo da técnica estabelecida em instituição estrangeira (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).

Equipe multidisciplinar: oftalmologista oncológico, neurocirurgião endovascular, anestesiologista, oncologista pediátrico, farmacêutico, enfermeiros, etc.
Procedimento ambulatorial sob anestesia geral e intubação. Punção da artéria femoral → heparina IV → acesso à artéria oftálmica com fio-guia e microcateter.
Cateter posicionado no óstio da artéria oftálmica → angiografia seletiva com contraste → confirmação do blush coroidal.
Cerca de 12,5% das infusões apresentam dificuldade de cateterismo → via artéria meníngea média → se falhar, método de oclusão por balão da artéria carótida interna (mesmo princípio do método de infusão seletiva japonês).
O agente quimioterápico é diluído em 30 cc de soro fisiológico e infundido manualmente de forma pulsátil por 30 minutos. No método de oclusão por balão, infusão alternada (dilatação 4 min) + reperfusão (contração 2 min), ciclo de balão no máximo 3 vezes.
Após término: remoção do cateter → compressão manual para hemostasia → observação na sala de recuperação por 4-6 horas e alta. Hemograma completo é realizado 7-10 dias depois para monitorar mielossupressão.

Q Quais medicamentos são usados na quimioterapia por infusão seletiva da artéria oftálmica?

No exterior, três medicamentos são usados principalmente: melfalano (o mais amplamente utilizado), topotecano e carboplatina. O melfalano mostra o maior efeito contra células de retinoblastoma in vitro. O topotecano é cada vez mais usado em casos não responsivos ao melfalano isolado, e a infusão da artéria oftálmica atinge maior concentração vítrea e menor exposição sistêmica em comparação com a injeção periocular. No Japão, a injeção de Alkaran (melfalano) é usada, mas não é coberta pelo seguro.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência

O gene RB1 produz a proteína RB1, importante para o controle da divisão celular. Existem dois loci gênicos dentro de uma célula, e uma mutação em apenas um locus mantém a função. Quando mutações ocorrem em ambos os loci, a divisão celular torna-se descontrolada e ocorre malignidade (teoria dos dois estágios de carcinogênese de Knudson).

Mutação somática (somatic mutation): Mutação em ambos os loci do gene RB1 em uma única célula da retina → unilateral, solitário, esporádico. Sem herança para filhos.
Mutação germinativa (germline mutation): Mutação em um locus gênico no estágio de células germinativas → mutação de primeiro estágio presente em todas as células do corpo → segundo estágio na retina → bilateral, múltiplo. Probabilidade de 1/2 de herança para filhos. Propenso a cânceres secundários como osteossarcoma.

Histopatologicamente, existem o tipo diferenciado (caracterizado por arranjos em coroa de células fotorreceptoras malignas chamadas rosetas e fleuretes) e o tipo indiferenciado (células com núcleos grandes ricos em cromatina e citoplasma escasso, dispostas ao redor dos vasos sanguíneos). Ambos os tipos se misturam dentro da lesão.

A base farmacológica da quimioterapia por infusão seletiva da artéria oftálmica é injetar o medicamento diretamente na artéria oftálmica para alcançar uma alta concentração local ocular que não pode ser alcançada pela administração sistêmica, minimizando a toxicidade sistêmica. O melfalano é um agente alquilante que mostra o máximo efeito citotóxico contra células de retinoblastoma humano em cultura no ensaio clonogênico. O topotecano, quando infundido na artéria oftálmica, atinge concentração intravítrea significativamente maior e tempo de exposição mais longo em comparação com a injeção periocular, com baixa exposição sistêmica, conforme demonstrado em modelo suíno.

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)

Principais Resultados Clínicos da Quimioterapia por Infusão Seletiva da Artéria Oftálmica

Gobin et al. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 2006–2010) relataram um estudo prospectivo não randomizado com 78 pacientes (95 olhos). Estádios no diagnóstico: RE Vb 73 olhos, RE Va 10 olhos, RE IV 4 olhos, RE I–III 8 olhos. 52 olhos (54,7%) eram refratários à quimioterapia sistêmica ou radioterapia externa. Taxa de sucesso de inserção do cateter 98,5% (255 de 259 vezes), número médio de injeções 3,1 (mediana 3, variação 2–7). Taxa de sobrevida ocular em 2 anos (estimativa KM) para todos os olhos 70,0%, olhos tratados primariamente 81,7%, olhos previamente tratados 58,4%. Mediana de seguimento 13 meses (variação 1–29 meses), sem óbitos, 2 casos de metástase (atualmente em remissão), nenhum caso de retinoblastoma trilateral. Nenhuma enucleação em olhos RE I–IV, 19 dos 83 olhos RE V foram enucleados.

Abramson et al. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 2006–2010) realizaram um estudo retrospectivo em 67 pacientes (76 olhos) com semeadura vítrea e/ou sub-retiniana. 43 olhos (56,5%) foram previamente tratados, 29 olhos (38,1%) não tratados (tratamento primário). Mediana de seguimento dos olhos sobreviventes 2,04 anos (variação 0,19–5,04). Probabilidade de preservação ocular em 2 anos em olhos não tratados: apenas semeadura sub-retiniana 83%, apenas semeadura vítrea 64%, ambas 80%. Em olhos previamente tratados: apenas semeadura sub-retiniana 50%, apenas semeadura vítrea 76%, ambas 54%.

Séries mais recentes relatam melhora adicional nas taxas de preservação ocular. Na publicação de 2018 do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, uma série de 452 olhos (2006–2017) mostrou taxa de sobrevida ocular de 96% (todos os olhos) com mediana de seguimento de cerca de 2 anos. Na série do Wills Eye Hospital de 2019, as taxas de preservação ocular foram 88% para Grupo D e 100% para Grupos B/C. No entanto, uma meta-análise de todas as séries publicadas de quimioterapia intra-arterial seletiva mostrou taxas de sucesso mais baixas para todos os olhos e olhos avançados (Grupos D/E), e a causa das diferenças entre instituições é desconhecida.

Comparação com quimioterapia redutora e radioterapia externa

A radioterapia externa evitou a enucleação em apenas cerca de 20–25% dos olhos em estádio RE V (Reese et al.). Mesmo os melhores resultados da quimioterapia redutora para olhos em estádio RE V (Shields et al.) relataram que 47% necessitaram de radioterapia externa e 53% necessitaram de enucleação em 5 anos, enquanto a quimioterapia intra-arterial seletiva alcança taxas mais altas de evitação de enucleação. Sua eficácia é demonstrada especialmente em olhos não tratados com semeadura sub-retiniana.

Estudo Bascom Palmer (2008–2009)

No Bascom Palmer Eye Institute (Miami, Flórida), foram realizadas 26 injeções em 15 pacientes (17 olhos), todos RE Vb (Classificação Internacional de Retinoblastoma Grupo D) e todos com disseminação vítrea, quase todos refratários à quimioterapia multiagente. Taxa de sucesso de 100%, taxa de preservação ocular de 76,5% (13 de 17 olhos), período médio de acompanhamento de 8,6 meses.

Estudos Pré-clínicos de Novos Fármacos

Glicosídeos cardíacos como a digoxina demonstraram atividade antitumoral contra retinoblastoma in vitro e in vivo. No uso clínico por injeção arterial, respostas moderadas foram relatadas em nível de relatos de caso. Por outro lado, o metotrexato não mostrou eficácia com duas doses de 6 mg e 12 mg.

Q Qual é a taxa de preservação ocular da quimioterapia por injeção arterial ocular seletiva?

Varia de acordo com a instituição e o estágio. No estudo inicial do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (2006–2010), a taxa de sobrevida ocular em 2 anos foi de 70,0% para todos os olhos e 81,7% para olhos tratados pela primeira vez. Em uma série mais recente do mesmo centro (2006–2017, 452 olhos) com mediana de acompanhamento de cerca de 2 anos, foi demonstrada uma taxa de sobrevida ocular de 96%. No entanto, em uma meta-análise de todas as séries publicadas, as taxas de sucesso para todos os olhos e olhos avançados foram menores, com diferenças entre as instituições.

8. Referências

Ravindran K et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: an updated systematic review and meta-analysis. J Neurointerv Surg. 2019;11(12):1266-1272.
Ancona-Lezama D et al. Modern treatment of retinoblastoma: A 2020 review. Indian J Ophthalmol. 2020;68(11):2356-2365.
Runnels J et al. The role for intra-arterial chemotherapy for refractory retinoblastoma: a systematic review. Clin Transl Oncol. 2021;23(10):2066-2077.