العلاج الكيميائي عن طريق الحقن الشرياني لورم الشبكية الأرومي

نقاط رئيسية في لمحة

الورم الأرومي الشبكي (RB) هو ورم خبيث ينشأ في شبكية العين لدى الرضع والأطفال الصغار، وينتج عن خلل في جين RB1.
العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الحقن الشرياني العيني (IAC) هو علاج يتم فيه إدخال قسطرة في الشريان العيني لحقن أدوية مضادة للسرطان مباشرة.
في السنوات الأخيرة، أصبح العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الحقن الشرياني العيني والحقن داخل الجسم الزجاجي للأدوية المضادة للسرطان الخيار الأول.
في اليابان، يعتبر هذا العلاج بحثيًا، والميلفالان (حقن ألكيران) المستخدم غير مشمول بالتأمين الصحي.
في المرحلة المحدودة داخل العين، يمكن توقع معدل بقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات يتجاوز 95%.
في الحالات الوراثية (طفرة جرثومية)، يكون الورم ثنائي العينين ومتعدد البؤر، ويجب الانتباه إلى السرطانات الثانوية.
عند حدوث انتشار خارج العين أو نقائل، يكون التشخيص سيئًا، لذا فإن التشخيص والعلاج المبكرين مهمان.

1. ما هو العلاج الكيميائي عن طريق الحقن الشرياني للورم الأرومي الشبكي؟

الورم الأرومي الشبكي (retinoblastoma) هو ورم خبيث ينشأ من الشبكية العصبية الجنينية. يتم تشخيص 95% من الحالات قبل سن 5 سنوات، ويصاب به حوالي 70-80 طفلاً سنويًا في اليابان حاليًا. يحدث بمعدل 1 من كل 15,000 إلى 23,000 ولادة، ويمثل 3.5% من سرطانات الأطفال.

العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الحقن الشرياني العيني يُسمى أيضًا العلاج الكيميائي الشرياني فائق الانتقاء (superselective intra-arterial chemotherapy) أو الجراحة الكيميائية (chemosurgery). في هذا العلاج، يتم إدخال قسطرة مباشرة في الشريان العيني لحقن أدوية العلاج الكيميائي للورم الأرومي الشبكي داخل العين. يتميز بتحقيق تركيز دوائي عالٍ محليًا في العين لا يمكن تحقيقه بالعلاج الكيميائي الجهازي، مع تقليل السمية الجهازية.

التاريخ

تاريخ العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الحقن الشرياني العيني طويل، وقد مر بعدة تطورات تقنية للوصول إلى شكله الحالي.

1954: قام Algernon B. Reese بحقن عامل الألكلة ثلاثي إيثيلين ميلامين مباشرة في الشريان السباتي الداخلي (أول علاج كيميائي شرياني).
1968: درس كيريبوتشي وآخرون في اليابان إعطاء الميتوميسين عبر الشريان العيني في نموذج كلاب. أظهروا فائدة إعطاء الدواء الانتقائي محليًا للعين.
2004: أبلغ ياماني وكانيكو عن “طريقة الحقن الشرياني العيني الانتقائي (SOAI)”. تم وضع قسطرة بالونية دقيقة في الشريان السباتي الداخلي لتوجيه الدواء إلى الشريان العيني عن طريق إعاقة تدفق الدم. وخلص المؤلفون إلى أنها “ليست انتقائية حقًا بالمعنى الدقيق”.
مايو 2006: في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان (MSKCC) / مركز ويل كورنيل الطبي في نيويورك، بدأ أبرامسون وجوبين “طريقة الحقن الشرياني العيني المباشر” تحت بروتوكول معتمد من لجنة المراجعة المؤسسية. أثبتوا لأول مرة الإعطاء الانتقائي الحقيقي عن طريق إدخال القسطرة مباشرة في الشريان العيني.

حاليًا، يتم إجراء العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الحقن الشرياني العيني في أكثر من 31 دولة حول العالم، وتم نشر أكثر من 20 ورقة بحثية محكمة.

الوضع في اليابان

كان العلاج القياسي العالمي التقليدي هو مزيج من العلاج الكيميائي الجهازي (العلاج الكيميائي المختزل) والعلاج الموضعي للعين (العلاج الحراري عبر الحدقة، التجميد الشبكي). في السنوات الأخيرة، أصبح العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الحقن الشرياني العيني والحقن داخل الجسم الزجاجي للأدوية المضادة للسرطان الخيار الأول. في اليابان، يعتبر العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الحقن الشرياني العيني علاجًا بحثيًا، ومحلول ألكيران (ميلفالان) المستخدم غير مشمول بالتأمين الصحي.

Q هل العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الحقن الشرياني العيني مشمول بالتأمين الصحي في اليابان؟

في اليابان، يعتبر العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الحقن الشرياني العيني علاجًا بحثيًا، ومحلول ألكيران (ميلفالان) المستخدم غير مشمول بالتأمين الصحي. على الرغم من أن هذه الطريقة تُجرى في أكثر من 20 دولة حول العالم، إلا أن تنفيذها داخل اليابان يقتصر على المرافق المتخصصة.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

الأعراض الذاتية

غالبًا ما يكون من الصعب اكتشاف الآفات المبكرة لأنها لا تظهر أعراضًا. الأعراض الرئيسية التي تؤدي إلى الاكتشاف هي كما يلي.

الحدقة البيضاء (الأكثر شيوعًا، 66%): عندما يكبر الورم، يلمع الحدقة باللون الأبيض. هذا هو السبب الأكثر شيوعًا للاكتشاف.
الحول (15%): غالبًا ما يكون بسبب انخفاض الرؤية الناتج عن تسلل الورم إلى البقعة الصفراء.
انخفاض الرؤية واحتقان الملتحمة: يظهران مع تقدم الورم.
تغيرات سلوكية: عند الأطفال الصغار، قد يكون فرك العين ذات الرؤية الضعيفة هو العرض الأول. عند الرضع، قد يكون الصداع أو انخفاض الرضاعة هو المحفز.
الألم: لا يظهر في المراحل المبكرة. في الحالات المتقدمة المصحوبة بارتفاع ضغط العين، يظهر عتامة القرنية واحتقان وتورم الجفن وألم.

النتائج السريرية

ينمو ورم الشبكية الأبيض إما داخليًا أو خارجيًا. الأوعية المغذية هي أوعية الشبكية، وتُلاحظ الأوعية المتوسعة مغمورة في الورم. عندما يكون الورم كبيرًا، يحدث نخر وتكلس داخليًا، وينجم عن ذلك انفصال الشبكية، وانتشار تحت الشبكية، وانتشار في الجسم الزجاجي والحجرة الأمامية.

مع التقدم، قد يصاحبه التهاب شديد يشبه التهاب النسيج الخلوي.

يُستخدم التصنيف الدولي لورم الشبكية (ICRB) على نطاق واسع كتصنيف مرحلي.

المجموعة أ

التعريف: ورم شبكي يبلغ قطره 3 مم أو أقل.

الخصائص: لا يقترب من البقعة أو العصب البصري. لا يوجد انتشار. أعلى معدل للحفاظ على العين.

المجموعة ب

التعريف: ورم شبكي يزيد قطره عن 3 مم، أو يقع بالقرب من البقعة أو العصب البصري.

الخصائص: لا يوجد انتشار. الهدف الرئيسي للعلاج بالحرارة عبر الحدقة والعلاج الإشعاعي الموضعي.

المجموعتان ج و د

المجموعة ج: انتشار محدود (في الجسم الزجاجي أو تحت الشبكية).

المجموعة د: انتشار منتشر (في الجسم الزجاجي أو تحت الشبكية). حالات متقدمة تمثل هدفًا مهمًا للعلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الحقن الشرياني العيني.

المجموعة هـ

التعريف: حالات متقدمة لا يمكن فيها الحفاظ على الوظيفة البصرية.

السمات: ورم يملأ العين، تسلل إلى الحجرة الأمامية، زرق وعائي جديد، إلخ. غالبًا ما يُوصى باستئصال العين.

3. الأسباب وعوامل الخطر

ينشأ الورم الأرومي الشبكي عن خلل في الجين الكابت للورم RB1 الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم 13 عند النطاق 14 (13q14). نظرية كنودسون للخطوتين (two hit theory) هي أساس آلية الحدوث، حيث تؤدي الطفرة الأولى (طفرة جينية) والطفرة الثانية (طفرة جسدية) في خلية واحدة إلى فقدان السيطرة على انقسام الخلايا وتحولها إلى خبيثة.

فيما يلي الاختلافات الرئيسية بين الوراثي وغير الوراثي.

التصنيف	التكرار	مرحلة الطفرة الجينية	السمات السريرية	الأورام الثانوية
وراثي (جرثومي)	حوالي 40%	الخط الجرثومي	ثنائي العينين، متعدد، عائلي	خطر مرتفع (15.7% خلال 20 سنة)
غير وراثي (جسدي)	حوالي 60%	مستوى الخلايا الجسدية	أحادي العين، مفرد، متفرق	مماثل لعامة السكان

خصائص الوراثة (الطفرة الجرثومية) هي كما يلي:

توجد طفرة المرحلة الأولى بالفعل في جميع خلايا الجسم.
نسبة الاختراق حوالي 90%، وتظهر ظاهريًا بنمط وراثة جسمية سائدة.
تنتقل إلى الأبناء باحتمال 1/2.
الأورام الثانوية مثل الساركوما العظمية تميل للظهور بعد سن المراهقة. تحدث في 15.7% خلال 20 عامًا، ومآل الحياة 70-80% وهو أقل من المرض الأصلي.
حتى الحالات أحادية العين تكون وراثية بنسبة 10-15%.

Q هل الورم الأرومي الشبكي وراثي؟

حوالي 40% من الحالات وراثية ناتجة عن طفرة جرثومية (germline mutation)، وتنتقل إلى الأبناء باحتمال 1/2. الحالات ثنائية العين تحمل دائمًا طفرة جرثومية. بينما حوالي 60% من الحالات متفرقة ناتجة عن طفرة جسدية (somatic mutation) ولا تورث. في الحالات الوراثية، يكون خطر الأورام الثانوية مرتفعًا، لذا فإن المتابعة طويلة الأمد مهمة.

4. التشخيص وطرق الفحص

يمكن ملاحظة الآفات داخل العين مباشرة من خلال الأنسجة الشفافة، ودقة التشخيص السريري عالية. في علاج الحفاظ على العين، يعتمد التشخيص على السريري (الخزعة تحمل خطر انتشار الخلايا السرطانية خارج العين).

فيما يلي خصائص طرق الفحص الرئيسية:

طريقة الفحص	الغرض الرئيسي	ملاحظات
فحص قاع العين	التشخيص الرئيسي (نتوء أبيض غني بالأوعية الدموية + تكلس)	محور التشخيص النهائي
التصوير بالموجات فوق الصوتية	تأكيد التكلس داخل الورم والورم الصلب	ملاحظة: التكلس نادر لدى من تزيد أعمارهم عن 5 سنوات
التصوير بالرنين المغناطيسي	تقييم العصب البصري والمشيمية والانتشار خارج المقلة	مفيد أيضًا في فحص الورم الأرومي الشبكي ثلاثي الأطراف
التصوير المقطعي المحوسب	تصوير التكلس	معرض للإشعاع. قليل الأهمية إذا كان التصوير بالرنين المغناطيسي متاحًا

نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي: إشارة مماثلة لحمة الدماغ في T1، إشارة منخفضة قليلاً في T2، مع تعزيز التباين. يُوصى بفحص التصوير بالرنين المغناطيسي للرأس نظرًا لحدوث الورم الأرومي الشبكي ثلاثي الأطراف في حوالي 3% من الحالات الثنائية.
الاختبار الجيني: يمكن لمزيج من FISH وPCR اكتشاف الطفرات الجينية بدقة تصل إلى حوالي 95% (FISH وحده 5.0-7.5%).
التقييم أثناء العلاج: مراقبة تقلص الورم وتحسين الانتشار ووظيفة الشبكية باستخدام صور RetCam الرقمية والموجات فوق الصوتية من النمط B وتخطيط كهربية الشبكية (سعة استجابة الوميض 30 هرتز).

التشخيص التفريقي

الورم النجمي العابي: آفة بارزة بيضاء بقطر 2-3 أقراص بصرية. يتم التأكد من وجود أوعية ورمية، وموقع الورم (في حمة الشبكية أو طبقة الألياف العصبية) باستخدام التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)، ومراقبة النمو.
الأمراض المصحوبة بحدقة بيضاء: بقايا الأوعية الجنينية (استمرار الجسم الزجاجي الأولي المفرط التنسج)، اعتلال الشبكية الخداجي، مرض كوتس، وغيرها من الأمراض المصحوبة بانفصال الشبكية. يتم التأكد من وجود ورم صلب باستخدام التصوير بالموجات فوق الصوتية.
أخرى: نزف الجسم الزجاجي عند الأطفال، التهاب العنبية.

البحث عن النقائل

فحص نخاع العظم، فحص السائل النخاعي، التصوير المقطعي المحوسب للجسم كله، والطب النووي نادرًا ما تكون إيجابية في المرحلة الموضعية داخل العين. يُوصى بإجرائها فقط في حالة وجود مرض خارج العين، بالتزامن مع استئصال العين أو قبله أو بعده.

5. العلاج القياسي

سياسة العلاج في اليابان

المرحلة المبكرة داخل العين مع إمكانية الحفاظ على الوظيفة البصرية: يتم تنفيذ العلاج الحافظ للعين بنشاط.
المرحلة المتقدمة داخل العين: غالبًا لا يمكن توقع وظيفة بصرية جيدة، ولكن إذا رغبت الأسرة، يمكن النظر في العلاج الحافظ. العلاج الأولي الشائع هو العلاج الكيميائي الجهازي يليه العلاج الموضعي لتثبيت النتائج.
الجلوكوما، التهاب يشبه الفلغمون، الاشتباه في انتشار خارج العين: يتم استئصال العين، ويتم تحديد العلاج اللاحق بناءً على نتائج الفحص المرضي.

العلاج الحافظ للعين

(1) العلاج بالليزر (العلاج الحراري عبر الحدقة، TTT)

مناسب للأورام التي يصل قطرها إلى حوالي 3 مم. يمكن تحقيق سيطرة موضعية بنسبة 90% تقريبًا عن طريق التشعيع المباشر بالليزر تحت الأحمر. يبدأ من 300 ملي واط ويتم تعديله حتى 600 ملي واط كحد أقصى، مع إضافة 3 جلسات شهريًا. بالنسبة لأورام البقعة، يُوصى بإعطاء العلاج الكيميائي أولاً لتجنب الضرر الوظيفي غير القابل للعكس.

(2) التجميد

يستهدف العلاج الأورام التي يبلغ حجمها حوالي 3 مم في المنطقة المحيطة بخط الاستواء. الطريقة الشائعة هي التجميد والذوبان الثلاثي (triple freeze-thaw) الذي يتكرر 3 مرات، ويحقق تحكمًا موضعيًا بنسبة 90% تقريبًا.

(3) العلاج بالخيوط المشعة

في اليابان وأوروبا، يُستخدم 106Ru (مصدر بيتا)، بينما في أمريكا الشمالية يُستخدم 125I. يستهدف الأورام المحدودة التي يقل سمكها عن 5 مم وقطرها العرضي عن 15 مم والبعيدة عن القرص البصري. يمكن تحقيق تحكم موضعي بنسبة 80-90%. يتم خياطة المصدر مؤقتًا على سطح الصلبة المقابل للورم، ويتطلب غرفة علاج خاصة، مما يحد من المرافق.

(4) العلاج الكيميائي الجهازي (العلاج الكيميائي التخفيضي)

يُستخدم كعلاج أولي للأورام المتقدمة داخل العين. يُستخدم العلاج الكيميائي الثلاثي على نطاق واسع، لكن نسبة الشفاء بالعلاج وحده لا تتجاوز 10%، مما يستلزم تثبيتًا بالعلاج الموضعي.

مثال على وصفة طبية تتكرر كل 3-4 أسابيع لمدة 2-6 مرات:

حقن أونكوفين (Oncovin) جرعة واحدة 1.5 ملجم/م² (للأطفال ≤36 شهرًا: 0.05 ملجم/كجم) اليوم 1
حقن بارابلاتين (Paraplatin) جرعة واحدة 560 ملجم/م² (للأطفال ≤36 شهرًا: 18.6 ملجم/كجم) اليوم 1
حقن فيبسيد (Vepesid) جرعة واحدة 150 ملجم/م² (للأطفال ≤36 شهرًا: 5 ملجم/كجم) اليوم 1، 2 (جميعها عن طريق الحقن الوريدي)

(5) العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الشريان العيني

يتم إعطاء الدواء مباشرة إلى الشريان العيني باستخدام قسطرة. يتيح ذلك تركيزًا عاليًا موضعيًا مع تقليل الجرعة الجهازية، مما يقلل من الآثار الجانبية مثل تثبيط نخاع العظم. في اليابان، هو علاج بحثي يستخدم حقن ألكيران (ميلفالان) (خارج نطاق التغطية التأمينية). يُجرى في أكثر من 20 دولة حول العالم.

فيما يلي الأدوية الرئيسية المستخدمة في العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الشريان العيني (بناءً على تقارير دولية).

اسم الدواء	الجرعة القياسية (لعين واحدة)	المؤشرات الرئيسية
ميلفالان	2.5-7.5 ملغ	الخيار الأول. الأكثر استخدامًا
توبوتيكان	0.3-0.4 ملغ	حالات عدم الاستجابة لميلفالان وحده
كاربوبلاتين	15-30 ملغ	حالات عدم الاستجابة لأدوية متعددة، العلاج التتابعي

(6) الحقن الزجاجي

يستخدم للانتشار الزجاجي. تأثير العلاج الكيميائي الجهازي والحقن الشرياني محدود، لذا يُستخدم معهم. في اليابان هو علاج بحثي، ويستخدم محلول ألكيران (خارج نطاق التغطية التأمينية). لا يُتوقع تأثير على آفات الشبكية.

(7) العلاج الإشعاعي الخارجي

كان العلاج الرئيسي للحفاظ على العين حتى التسعينيات، ولكن مع ظهور تشوهات عظم الحجاج وزيادة السرطانات الثانوية، يُستخدم الآن فقط عندما لا يمكن السيطرة على الحالة بعلاجات أخرى. تشعيع جزئي بالأشعة السينية بجرعة 40-46 غراي. لا يُوصى بالعلاج الإشعاعي التجسيمي بسبب صعوبة التشعيع الدقيق للأطفال وزيادة خطر السرطانات الثانوية من الجرعات المنخفضة المحيطة.

استئصال العين

يوصى باستئصال العين في الحالات التالية: عندما لا يمكن توقع وظيفة بصرية، أو عند وجود زرق أو التهاب يشبه الفلغمون، أو عند وجود ارتشاح في الغرفة الأمامية أو القزحية، أو عند الاشتباه في انتشار خارج العين. في الجراحة، يُستأصل العصب البصري بطول كافٍ، ويُفحص النسيج المرضي للعين المستأصلة.

مؤشرات مطلقة للعلاج المساعد: إصابة نهاية العصب البصري أو انتشار خارج الصلبة → علاج كيميائي جهازي + علاج إشعاعي
مؤشرات نسبية للعلاج المساعد: تسلل مشيمي واضح أو تسلل عصب بصري يتجاوز الصفيحة المصفوية → علاج كيميائي جهازي

تقنية العلاج الكيميائي الانتقائي عبر الشريان العيني (تقارير خارجية)

فيما يلي ملخص للتقنية المتبعة في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان بالخارج.

فريق متعدد التخصصات: طبيب أورام العيون، طبيب تداخل عصبي وعائي، طبيب تخدير، طبيب أورام أطفال، صيدلي، ممرضون.
إجراء خارجي تحت التخدير العام والتنبيب الرغامي. ثقب الشريان الفخذي → حقن الهيبارين الوريدي → الوصول إلى الشريان العيني باستخدام سلك توجيه وقسطرة دقيقة.
وضع القسطرة عند مخرج الشريان العيني → تصوير وعائي انتقائي باستخدام مادة التباين → تأكيد تدفق المشيمية.
في حوالي 12.5% من الحالات، يصعب إدخال القسطرة → المرور عبر الشريان السحائي الأوسط → في حالة الفشل، استخدام تقنية انسداد البالون بالشريان السباتي الباطن (نفس مبدأ الحقن الانتقائي الياباني).
يخفف الدواء الكيميائي في 30 مل من المحلول الملحي ويحقن يدويًا بنبضات على مدى 30 دقيقة. في تقنية انسداد البالون، يتم الحقن بالتناوب (تمدد 4 دقائق) + إعادة التروية (انقباض دقيقتين)، ولا يتجاوز عدد دورات البالون 3 مرات.
بعد الانتهاء: إزالة القسطرة → الضغط اليدوي لوقف النزيف → المراقبة في غرفة الإنعاش لمدة 4-6 ساعات ثم الخروج. يتم إجراء تعداد دم كامل بعد 7-10 أيام لمراقبة تثبيط نقي العظم.

العلاج الكيميائي الانتقائي عبر الشريان العيني هو علاج تجريبي في اليابان ولا يمكن إجراؤه إلا في مراكز متخصصة.
يحد من استخدام الميلفالان عن طريق الوريد تثبيط نقي العظم الشديد، لكنه جيد التحمل عند الجرعات الأقل من 0.5 ملغم/كغم عبر الشريان.
في حالات الورم الأرومي الشبكي الثنائي (العلاج المتزامن)، قد يتم تقليل جرعة الميلفالان وإضافة الكاربوبلاتين لتجنب تثبيط نقي العظم عند إعطاء كلا العينين.
في الحالات الوراثية، هناك خطر الإصابة بسرطان ثانوي، لذا يجب تجنب التعرض للإشعاع قدر الإمكان والمتابعة طويلة الأمد.

Q ما هي الأدوية المستخدمة في العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق حقن الشريان العيني؟

في الخارج، تُستخدم ثلاثة أدوية بشكل رئيسي: ميلفالان (الأكثر استخدامًا)، توبوتيكان، وكاربوبلاتين. يُظهر ميلفالان أكبر تأثير ضد خلايا الورم الأرومي الشبكي في المختبر. يزداد استخدام توبوتيكان في الحالات غير المستجيبة لميلفالان وحده، ويحقق حقن الشريان العيني تركيزًا أعلى في الجسم الزجاجي وتعرضًا جهازيًا أقل مقارنة بالحقن حول العين. في اليابان، يُستخدم محلول ألكيران (ميلفالان) ولكن خارج التغطية التأمينية.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

ينتج جين RB1 بروتين RB1 المهم للتحكم في انقسام الخلايا. توجد موقعان جينيان داخل الخلية، وطفرة في موقع واحد فقط تحافظ على الوظيفة. عندما تحدث طفرات في كلا الموقعين، يصبح انقسام الخلايا غير قابل للسيطرة ويحدث الورم الخبيث (نظرية نودسون ذات المرحلتين للتسرطن).

الطفرة الجسدية (somatic mutation): طفرة في كلا موقعي جين RB1 في خلية شبكية واحدة → ورم أحادي العين، منفرد، متقطع. لا يورث للأطفال.
طفرة الخط الجرثومي (germline mutation): طفرة في موقع جيني واحد في مرحلة الخلايا الجرثومية → وجود الطفرة الأولى في جميع خلايا الجسم → الطفرة الثانية في الشبكية → ورم ثنائي العين، متعدد. احتمال 1/2 لنقلها للأطفال. عرضة للإصابة بسرطانات ثانوية مثل ساركوما العظام.

نسيجيًا، يتكون الورم من نوعين: النوع المتمايز (يتميز بترتيبات إكليلية من الخلايا المستقبلة للضوء الخبيثة تسمى الوريدات والزهور) والنوع غير المتمايز (خلايا ذات نوى كبيرة غنية بالكروماتين وسيتوبلازم قليل، مرتبة حول الأوعية الدموية). يختلط كلا النوعين داخل الآفة.

الأساس الدوائي للعلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق حقن الشريان العيني هو حقن الدواء مباشرة في الشريان العيني لتحقيق تركيز دوائي موضعي عالٍ في العين لا يمكن تحقيقه بالإعطاء الجهازي، مع تقليل السمية الجهازية. ميلفالان هو عامل ألكلة يُظهر أقصى تأثير سام للخلايا ضد خلايا الورم الأرومي الشبكي المزروعة في اختبار المستعمرات. أظهر توبوتيكان، عند حقنه في الشريان العيني، تركيزًا أعلى بكثير في الجسم الزجاجي ووقت تعرض أطول مقارنة بالحقن حول العين، مع تعرض جهازي منخفض، كما ثبت في نموذج الخنزير.

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)

النتائج السريرية الرئيسية للعلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق حقن الشريان العيني

أبلغ غوبين وزملاؤه (مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان، 2006-2010) عن دراسة استباقية غير عشوائية شملت 78 مريضًا و95 عينًا. كانت مراحل المرض عند التشخيص: RE Vb في 73 عينًا، RE Va في 10 عيون، RE IV في 4 عيون، RE I-III في 8 عيون. كانت 52 عينًا (54.7%) غير مستجيبة للعلاج الكيميائي الجهازي أو العلاج الإشعاعي الخارجي. بلغ معدل نجاح إدخال القسطرة 98.5% (255 من 259 مرة)، ومتوسط عدد الحقن 3.1 (الوسيط 3، المدى 2-7). كان معدل بقاء العين لمدة عامين (تقدير كابلان-ماير) 70.0% لجميع العيون، و81.7% للعيون المعالجة لأول مرة، و58.4% للعيون المعالجة سابقًا. لم تكن هناك وفيات خلال متوسط متابعة 13 شهرًا (المدى 1-29 شهرًا)، وحالتان من النقائل (في حالة هدوء حاليًا)، ولا حالات ورم أرومي شبكي ثلاثي. لم يتم استئصال أي عين في المراحل RE I-IV، بينما تم استئصال 19 من 83 عينًا في المرحلة RE V.

أجرى أبرامسون وزملاؤه (مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان، 2006-2010) دراسة بأثر رجعي على 67 مريضًا و76 عينًا مصابة بانتشار زجاجي و/أو تحت الشبكية. كانت 43 عينًا (56.5%) معالجة سابقًا، و29 عينًا (38.1%) غير معالجة (علاج أولي). كان متوسط متابعة العيون الباقية 2.04 سنة (المدى 0.19-5.04). كان احتمال الحفاظ على العين لمدة عامين في العيون غير المعالجة 83% للانتشار تحت الشبكية فقط، و64% للانتشار الزجاجي فقط، و80% لكليهما. في العيون المعالجة سابقًا، كان 50% للانتشار تحت الشبكية فقط، و76% للانتشار الزجاجي فقط، و54% لكليهما.

أفادت سلاسل أحدث بتحسن إضافي في معدلات الحفاظ على العين. في إعلان عام 2018 من مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان، بلغ معدل بقاء العين في سلسلة من 452 عينًا (2006-2017) 96% (جميع العيون) عند متوسط متابعة حوالي عامين. في سلسلة مستشفى ويلز للعيون لعام 2019، كانت معدلات الحفاظ على العين 88% للمجموعة D و100% للمجموعتين B/C. ومع ذلك، أظهر التحليل التلوي لجميع سلاسل العلاج الكيميائي الانتقائي عبر الشريان العيني المنشورة أن معدلات النجاح لجميع العيون والعيون المتقدمة (المجموعتان D/E) كانت أقل، ولا يزال سبب الاختلافات بين المراكز غير معروف.

المقارنة مع العلاج الكيميائي المختزل والعلاج الإشعاعي الخارجي

تمكن العلاج الإشعاعي الخارجي من تجنب استئصال العين في حوالي 20-25% فقط من عيون المرحلة RE V (حسب ريس وزملائه). حتى أفضل نتائج العلاج الكيميائي المختزل لعيون المرحلة RE V (حسب شيلدز وزملائه) أظهرت أن 47% احتاجت إلى علاج إشعاعي خارجي و53% احتاجت إلى استئصال العين بعد 5 سنوات، بينما يحقق العلاج الكيميائي الانتقائي عبر الشريان العيني معدلات أعلى لتجنب استئصال العين. وقد أظهرت فعاليته خاصة في العيون غير المعالجة المصحوبة بانتشار تحت الشبكية.

دراسة باسكوم بالمر (2008-2009)

في معهد باسكوم بالمر للعيون (ميامي، فلوريدا)، تم إجراء 26 حقنة لـ 15 مريضًا (17 عينًا)، جميعهم من المجموعة D (التصنيف الدولي لورم الشبكية) وجميعهم يعانون من انتشار زجاجي، وكان جميعهم تقريبًا مقاومين للعلاج الكيميائي المتعدد. كانت نسبة النجاح 100%، ونسبة الحفاظ على العين 76.5% (13 من 17 عينًا)، ومتوسط فترة المتابعة 8.6 شهرًا.

الدراسات قبل السريرية للأدوية الجديدة

أظهرت الجليكوسيدات القلبية مثل الديجوكسين نشاطًا مضادًا للأورام ضد ورم الشبكية في المختبر وفي الجسم الحي. في الاستخدام السريري عن طريق الحقن الشرياني، تم الإبلاغ عن استجابات معتدلة على مستوى تقارير الحالات. من ناحية أخرى، لم يظهر الميثوتريكسات فعالية عند جرعتين من 6 ملغ و 12 ملغ.

Q ما هو معدل الحفاظ على العين بعد العلاج الكيميائي الانتقائي عن طريق الحقن الشرياني العيني؟

يختلف حسب المؤسسة والمرحلة. في الدراسة الأولية لمركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان (2006-2010)، كان معدل بقاء العين لمدة عامين 70.0% لجميع العيون، و81.7% للعيون المعالجة لأول مرة. في سلسلة أحدث من نفس المركز (2006-2017، 452 عينًا)، مع متابعة متوسطها حوالي عامين، أظهرت النتائج معدل بقاء العين بنسبة 96%. ومع ذلك، في التحليل التلوي لجميع السلاسل المنشورة، كانت معدلات النجاح لجميع العيون والعيون المتقدمة أقل من ذلك، مع وجود اختلافات بين المؤسسات.

8. المراجع

Ravindran K et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: an updated systematic review and meta-analysis. J Neurointerv Surg. 2019;11(12):1266-1272.
Ancona-Lezama D et al. Modern treatment of retinoblastoma: A 2020 review. Indian J Ophthalmol. 2020;68(11):2356-2365.
Runnels J et al. The role for intra-arterial chemotherapy for refractory retinoblastoma: a systematic review. Clin Transl Oncol. 2021;23(10):2066-2077.