視網膜母細胞瘤的動脈灌注化療

一目了然的要點

1. 什麼是視網膜母細胞瘤的動脈灌注化療？

視網膜母細胞瘤是一種來源於胚胎性神經視網膜的惡性腫瘤。95%在5歲前確診，目前日本每年有70～80例新發病例。發病率為1/15,000～23,000出生，佔兒童癌症的3.5%。

選擇性眼動脈灌注化療也稱為超選擇性動脈灌注化療或化學手術。對於眼內視網膜母細胞瘤，將導管直接插入眼動脈注入化療藥物。其特點是能夠實現全身化療無法達到的高眼局部藥物濃度，同時降低全身毒性。

歷史

選擇性眼動脈灌注化療歷史悠久，經過多次技術發展才形成現在的形式。

1954年：Algernon B. Reese將烷化劑三乙烯三聚氰胺直接注入頸內動脈（首次動脈內化療）。
1968年：日本的桐淵等人在犬模型中研究了通過眼動脈給予絲裂黴素，顯示了選擇性眼局部藥物給藥的實用性。
2004年：山根和金子報告了「選擇性眼動脈灌注法（SOAI）」。該方法將微球囊導管置於頸內動脈，通過阻斷血流將藥物引導至眼動脈。作者得出結論：「嚴格來說，這不能稱為真正的選擇性灌注。」
2006年5月：在紐約紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）/威爾康奈爾醫學中心，Abramson和Gobin在機構審查委員會批准的方案下開始了「直接眼動脈灌注法」。首次證明了通過直接插管至眼動脈實現真正選擇性給藥。

目前，選擇性眼動脈灌注化療已在全球31個以上國家開展，並發表了20多篇同儕審查論文。

在日本的定位

傳統的全球標準治療是全身化療（化學減量療法）聯合眼部局部治療（經瞳孔溫熱療法、視網膜冷凍凝固）。近年來，選擇性眼動脈灌注化療和玻璃體內注射抗癌藥物正成為一線選擇。在日本，選擇性眼動脈灌注化療被視為研究性治療，所使用的阿爾克蘭注射液（美法侖）不在健保給付範圍內。

Q 選擇性眼動脈灌注化療在日本是否有健保給付？

在日本，選擇性眼動脈灌注化療被視為研究性治療，所使用的阿爾克蘭注射液（美法侖）不在健保給付範圍內。儘管該療法已在全球20多個國家實施，但在日本僅限於專業機構進行。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

早期病灶通常無症狀，難以發現。導致發現的主要症狀如下。

白瞳症（最常見，66%）：腫瘤增大時瞳孔呈白色。是最常見的發現契機。
斜視（15%）：常由黃斑部腫瘤浸潤導致視力下降引起。
視力下降和結膜充血：隨腫瘤進展出現。
行為異常：在幼兒中，揉搓視力較差的眼睛可能是首發症狀。在嬰兒中，頭痛或哺乳減少可能是誘因。
疼痛：早期不出現。在伴有眼壓升高的進展期病例中，出現角膜混濁、充血、眼瞼腫脹和疼痛。

臨床所見

白色視網膜腫瘤向內生長或向外生長。營養血管為視網膜血管，可見擴張的血管進入腫瘤。腫瘤較大時，內部發生壞死和鈣化，導致視網膜剝離、視網膜下種植、玻璃體或前房種植。

進展時可能伴有類似蜂窩織炎的嚴重發炎症狀。

視網膜母細胞瘤國際分類（ICRB）廣泛用於分期。

A組

定義：≤3mm的視網膜腫瘤。

特徵：不靠近黃斑或視神經。無種植。眼球保留率最高。

B組

定義：>3mm，或位於黃斑或視神經附近的視網膜腫瘤。

特徵：無種植。是TTT和近接治療的主要對象。

C/D組

C組：局限性種植（玻璃體或視網膜下）。

D組：瀰漫性種植（玻璃體或視網膜下）。是選擇性眼動脈灌注化療的重要對象的晚期病例。

E組

定義：無法保留視功能的晚期病例。

特徵：眼內充滿腫瘤、前房浸潤、新生血管性青光眼等。通常建議摘除眼球。

3. 原因與風險因素

視網膜母細胞瘤是由於位於第13號染色體長臂1區4帶（13q14）的抑癌基因RB1基因異常引起。Knudson的二次打擊學說是發病機制的基礎：第一次突變（遺傳性）和第二次突變（體細胞性）發生在同一個細胞內，導致細胞分裂失控並惡性轉化。

遺傳性與非遺傳性的主要差異如下所示。

分類	頻率	基因突變階段	臨床特徵	第二癌症
遺傳性（生殖細胞系）	約40%	生殖細胞系	雙眼性、多發性、家族性	高風險（20年15.7%）
非遺傳性（體細胞性）	約60%	體細胞層級	單眼性、單發性、散發性	與一般人群相同

遺傳性（生殖細胞系列突變）的特徵如下。

全身細胞中已經存在第一階段的突變。
外顯率約為90%，表面上呈現體染色體顯性遺傳模式。
有1/2的機率遺傳給子女。
骨肉瘤等繼發性癌症在10歲以後容易發生。20年內15.7%的患者發生，生命預後為70-80%，低於原發病。
即使是單眼病例，也有10-15%是遺傳性的。

Q 視網膜母細胞瘤會遺傳嗎？

約40%是由生殖細胞系列突變引起的遺傳性，有1/2的機率遺傳給子女。雙眼發病病例必定有生殖細胞系列突變。另一方面，約60%是由體細胞突變引起的散發性，不會遺傳。遺傳性病例繼發性癌症的風險也很高，因此長期追蹤很重要。

4. 診斷與檢查方法

眼內病變可以透過透明組織直接觀察，臨床診斷的準確性很高。在保留眼球的治療中，基於臨床診斷（切片檢查有腫瘤細胞擴散到眼球外的風險）。

主要檢查方法的特點如下所示。

檢查方法	主要目的	備註
眼底檢查	主要診斷（富含血管的白色隆起 + 鈣化）	確診的主要依據
超音波斷層檢查	確認腫瘤內鈣化和實質性腫瘤	注意5歲以上兒童鈣化較少
MRI	評估視神經、脈絡膜和眼外浸潤	也用於三側性視網膜母細胞瘤篩檢
CT	顯示鈣化	有輻射。如可行MRI，則意義不大

MRI表現：T1加權像訊號與腦實質相似，T2加權像輕度低訊號，有顯影。雙側病例中約3%發生三側性視網膜母細胞瘤，建議進行頭部MRI篩檢。
基因檢測：FISH法和PCR法聯合檢測可檢出約95%的基因突變（單獨FISH法為5.0%～7.5%）。
治療中評估：使用RetCam數位照相、B型超音波、視網膜電圖（30Hz閃爍反應振幅）監測腫瘤縮小、播散改善和視網膜功能。

鑑別診斷

星狀細胞錯構瘤：2～3個視盤直徑大小的白色隆起病變。檢查有無腫瘤血管、以光學同調斷層掃描（OCT）確認腫瘤位置（視網膜實質或神經纖維層），以及有無增大。
表現為白瞳症的疾病：胎兒血管殘留（永存原始玻璃體增生症）、早產兒視網膜病變、Coats病等伴有視網膜剝離的疾病。以超音波檢查確認有無實質性腫瘤。
其他：兒童玻璃體出血、葡萄膜炎。

轉移檢查

骨髓檢查、腦脊髓液檢查、全身CT、核醫學檢查在眼內侷限期幾乎不會呈現陽性。僅當存在眼球外病變時，建議在眼球摘除前後進行。

5. 標準治療方法

日本治療方針

眼內早期病變且有望保留視功能：積極實施眼球保留治療。
眼內進展期：視功能往往無法期待，但若家屬希望，可考慮保留治療。通常採用全身化療作為初始治療，再以局部治療鞏固。
青光眼、蜂窩組織炎樣炎症、疑似眼球外浸潤：進行眼球摘除，根據病理檢查結果考慮後續治療。

眼球保留治療

（1）雷射治療（經瞳孔溫熱療法，TTT）

適用於直徑約3mm以內的腫瘤。以紅外線雷射直接照射，局部控制率可達90%左右。從300mW開始，最大調整至600mW，每月追加一次，共3次。對於黃斑部腫瘤，為避免不可逆的視功能損害，建議先行化療。

（2）冷凍凝固

適用於赤道部或更周邊、約3mm大小的腫瘤。通常採用三次凍融的triple freeze-thaw法，局部控制率可達90%左右。

(3) 近接放射治療

日本和歐洲使用106Ru（β射線源），北美使用125I。適用於腫瘤厚度≤5mm、橫徑≤15mm、遠離視神經乳頭的局限性腫瘤。局部控制率可達80-90%。此治療是將放射源暫時縫合在腫瘤對應的鞏膜表面，需要特殊治療室，因此設施有限。

(4) 全身化學治療（化學減量治療）

作為眼內進展期腫瘤的第一線治療。廣泛採用三藥併用化學治療，但單靠化學治療治癒的病例不足10%，需要局部治療進行鞏固。

每3-4週重複2-6次的處方範例：

長春新鹼注射液 1.5mg/m²（36個月以下0.05mg/kg）第1天
卡鉑注射液 560mg/m²（36個月以下18.6mg/kg）第1天
依託泊苷注射液 150mg/m²（36個月以下5mg/kg）第1、2天（均為靜脈滴注）

(5) 選擇性眼動脈灌注化學治療

通過導管將藥物直接注入眼動脈。可在眼部局部高濃度給藥的同時減少全身藥量，減輕骨髓抑制等副作用。在日本屬於研究性治療，使用美法侖注射液（馬法蘭）（保險外）。已在全球20多個國家實施。

選擇性眼動脈灌注化學治療中使用的主要藥物如下（基於海外報告）。

藥物名稱	標準劑量（單眼）	主要適應症
美法侖	2.5～7.5毫克	第一線選擇，使用最廣泛
拓撲替康	0.3～0.4毫克	用於美法侖單藥無效的病例
卡鉑	15～30毫克	用於多藥無效的病例；串聯療法

（6）玻璃體內注射

用於玻璃體播散。全身化療和動脈灌注效果有限，因此與它們合併使用。在日本，這是一種研究性治療，使用阿爾克蘭注射液（健保不給付）。對視網膜病變無效。

（7）體外放射治療

直到1990年代，它一直是保留眼球治療的主要方法，但後來發現會導致眼眶骨變形和繼發性癌症增加，現在僅限於其他治療無法控制的病例。採用40～46Gy的X光分次照射。立體定位放射治療不建議使用，因為兒童難以精確照射，且周圍低劑量區域會增加繼發性癌症風險。

眼球摘除

在以下情況下建議眼球摘除：無法期望視功能時；伴有青光眼或蜂窩織炎樣發炎時；伴有前房或虹膜浸潤時；懷疑有眼球外浸潤時。手術需長段切除視神經，並對摘除的眼球進行病理檢查。

輔助治療的絕對適應症：視神經斷端陽性或鞏膜外浸潤 → 全身化療 + 放射治療
輔助治療的相對適應症：明顯的脈絡膜浸潤或超過篩板的視神經浸潤 → 全身化療

選擇性眼動脈灌注化療的操作（海外報告）

以下是海外機構（紀念斯隆-凱特琳癌症中心）建立的操作概要。

團隊組成：需要多學科團隊，包括眼腫瘤醫師、神經介入放射科醫師、麻醉科醫師、小兒腫瘤科醫師、藥師和護理師等。
在全身麻醉和插管下進行的門診操作。股動脈穿刺 → 靜脈注射肝素 → 使用導絲和微導管進入眼動脈。
將導管置於眼動脈起始部 → 造影劑選擇性血管造影 → 確認脈絡膜染色。
約12.5%的灌注中導管插入困難 → 經腦膜中動脈 → 失敗時採用頸內動脈球囊閉塞法（與日本的選擇性眼動脈灌注法原理相同）。
化療藥物用30毫升生理食鹽水稀釋，手動脈衝式注射30分鐘。球囊閉塞法採用交替灌注（球囊擴張4分鐘）+再灌注（球囊收縮2分鐘），球囊循環不超過3次。
操作結束後：拔除導管 → 手動壓迫止血 → 在恢復室觀察4-6小時後回家。7-10天後進行全血球計數以監測骨髓抑制。

Q 選擇性眼動脈灌注化療中使用的藥物有哪些？

在國外，主要使用三種藥物：美法侖（最廣泛使用）、拓撲替康和卡鉑。美法侖在體外對視網膜母細胞瘤細胞顯示出最大的效果。拓撲替康在美法侖單藥無效的病例中使用增加，眼動脈灌注比眼球周圍注射能達到更高的玻璃體濃度和更低的全身暴露。在日本，使用阿爾克蘭注射液（美法侖），但不在健保給付範圍內。

6. 病理生理學與詳細發病機制

RB1基因產生對細胞分裂控制重要的RB1蛋白。一個細胞內有兩個基因座，僅一個基因座突變時功能得以維持。兩個基因座都發生突變時，細胞分裂失控，導致惡性化（Knudson二次打擊學說）。

體細胞突變：視網膜一個細胞內RB1基因的兩個基因座均突變→單眼、單發、散發性。不遺傳給子代。
生殖細胞系列突變：生殖細胞階段一個基因座突變→全身細胞存在第一次打擊→視網膜發生第二次打擊→雙眼、多發性。50%機率遺傳給子代。易發生骨肉瘤等繼發性癌症。

組織病理學上，分化型（特徵為玫瑰花環和花飾狀結構，即惡性視細胞的花冠狀排列）和未分化型（細胞質少、染色質豐富的大核細胞，常圍繞血管排列）在病變內混合存在。

選擇性眼動脈灌注化療的藥理學依據是，通過直接向眼動脈注射藥物，實現全身給藥無法達到的高眼局部藥物濃度，同時最小化全身毒性。美法侖是一種烷化劑，在克隆形成試驗中對培養的人視網膜母細胞瘤細胞顯示出最大的細胞毒性作用。在豬模型中，通過眼動脈灌注給予拓撲替康，與眼球周圍注射相比，顯著提高了玻璃體內濃度和暴露時間，同時保持較低的全身暴露。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

選擇性眼動脈灌注化療的主要臨床結果

Gobin等人（紀念斯隆-凱特琳癌症中心，2006-2010年）報告了一項針對78名患者（95隻眼）的非隨機前瞻性研究。發病時分期：RE Vb 73眼，RE Va 10眼，RE IV 4眼，RE I-III 8眼。52眼（54.7%）曾接受全身化療或外部放射線照射無效。導管插入成功率98.5%（255/259次），平均注入次數3.1次（中位數3，範圍2-7）。兩年眼球存活率（Kaplan-Meier估計）：全部眼70.0%，初治眼81.7%，經治眼58.4%。中位追蹤13個月（範圍1-29個月）：無死亡病例，2例轉移（目前緩解），無三側性視網膜母細胞瘤發生。RE I-IV無一眼摘除，RE V的83眼中19眼摘除。

Abramson等人（紀念斯隆-凱特琳癌症中心，2006-2010年）對67名患者（76隻眼）伴有玻璃體和/或視網膜下播種進行了回顧性研究。43眼（56.5%）為經治眼，29眼（38.1%）為初治眼（首次治療）。存活眼中位追蹤2.04年（範圍0.19-5.04）。初治眼兩年眼球保留機率：僅視網膜下播種83%，僅玻璃體播種64%，兩者均有80%。經治眼：僅視網膜下播種50%，僅玻璃體播種76%，兩者均有54%。

更近期的系列報告顯示眼球保留率進一步提高。2018年紀念斯隆-凱特琳癌症中心報告了2006-2017年452隻眼的系列，中位追蹤約2年時眼球存活率為96%（全部眼）。2019年威爾斯眼科醫院的系列顯示，D組眼球保留率88%，B/C組100%。然而，對所有已發表的經選擇性眼動脈灌注化療系列的統合分析顯示，全部眼和晚期眼（D/E組）的成功率較低，機構間差異的原因不明。

與化學減量療法及外部放射線照射的比較

外部放射線照射僅能使約20-25%的RE V期眼避免摘除（Reese等）。即使化學減量療法治療RE V期眼的最佳結果（Shields等）也報告5年時47%需要外部放射線照射，53%需要摘除眼球。選擇性眼動脈灌注化療實現了比這些方法更高的避免摘除率，尤其對伴有視網膜下播種的初治眼顯示出療效。

巴斯康姆·帕爾默研究（2008-2009年）

在巴斯康姆·帕爾默眼科研究所（佛羅里達州邁阿密），對15名患者（17隻眼）進行了共26次注射，所有患者均為RE Vb（視網膜母細胞瘤國際分類D組），且均有玻璃體種植，幾乎所有患者對多藥化療無效。成功率100%，眼球保存率76.5%（17隻眼中13隻），平均追蹤時間8.6個月。

新藥物的臨床前研究

地高辛等強心苷在體外和體內已被證明具有抗視網膜母細胞瘤的活性。在動脈注射的臨床使用中，病例報告層級上報告了中等程度的反應。另一方面，甲氨蝶呤在6mg和12mg兩次給藥後未觀察到效果。

Q 選擇性眼動脈灌注化療的眼球保存率是多少？

因機構和病期而異。紀念斯隆·凱特琳癌症中心的初期研究（2006-2010年）顯示，所有眼的2年眼球生存率為70.0%，初次治療眼為81.7%。同一中心較近期的系列研究（2006-2017年，452隻眼）顯示，中位追蹤約2年時眼球生存率為96%。然而，所有已發表系列的統合分析顯示，所有眼和晚期眼的成功率較低，且機構間存在差異。

8. 參考文獻

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