Quimioterapia de infusión intraarterial para el retinoblastoma

Puntos clave de un vistazo

El retinoblastoma (RB) es un tumor maligno de la retina en lactantes y niños pequeños, causado por anomalías en el gen RB1.
La quimioterapia intraarterial selectiva (IAC) consiste en insertar un catéter en la arteria oftálmica para administrar fármacos anticancerosos directamente.
En los últimos años, la quimioterapia intraarterial selectiva y la inyección intravítrea de fármacos anticancerosos se están convirtiendo en tratamientos de primera línea.
En Japón, esto se considera un tratamiento en investigación, y el fármaco melfalán (inyección de Alkeran) no está cubierto por el seguro.
Para la enfermedad localizada intraocular, se puede esperar una tasa de supervivencia a 5 años superior al 95%.
Los casos hereditarios (mutación germinal) son bilaterales y multifocales, y requieren atención a los cánceres secundarios.
La invasión extraocular o metástasis conlleva un mal pronóstico, por lo que el diagnóstico y tratamiento tempranos son importantes.

1. ¿Qué es la quimioterapia intraarterial para el retinoblastoma?

El retinoblastoma es un tumor maligno derivado de la retina neural embrionaria. El 95% se diagnostica antes de los 5 años, y actualmente en Japón ocurren 70–80 casos al año. Ocurre en 1 de cada 15,000–23,000 nacidos vivos, representando el 3.5% de los cánceres infantiles.

La quimioterapia intraarterial selectiva también se llama quimioterapia intraarterial superselectiva o quimio-cirugía. Para el retinoblastoma intraocular, se inserta un catéter directamente en la arteria oftálmica para inyectar agentes quimioterapéuticos. Se caracteriza por lograr altas concentraciones locales del fármaco en el ojo, inalcanzables con la quimioterapia sistémica, mientras reduce la toxicidad sistémica.

Historia

La historia de la quimioterapia intraarterial selectiva es larga y ha pasado por varios desarrollos técnicos hasta su forma actual.

1954: Algernon B. Reese inyectó directamente el agente alquilante trietilenmelamina en la arteria carótida interna (primera quimioterapia intraarterial).
1968: Kiribuchi et al. en Japón estudiaron la administración de mitomicina a través de la arteria oftálmica en un modelo canino, demostrando la utilidad de la administración selectiva local de fármacos al ojo.
2004: Yamane y Kaneko reportaron la “técnica de infusión selectiva de la arteria oftálmica (SOAI)”. Se colocó un catéter con balón en la arteria carótida interna y se bloqueó el flujo sanguíneo para dirigir el fármaco hacia la arteria oftálmica. Los autores concluyeron que “estrictamente hablando, no se puede considerar verdaderamente selectiva”.
Mayo de 2006: En el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)/Weill Cornell Medical Center en Nueva York, Abramson y Gobin iniciaron la “infusión directa de la arteria oftálmica” bajo un protocolo aprobado por el comité de revisión institucional. Fue la primera demostración de administración verdaderamente selectiva mediante cateterización directa de la arteria oftálmica.

Actualmente, la quimioterapia de infusión selectiva de la arteria oftálmica se realiza en más de 31 países en todo el mundo, y se han publicado más de 20 artículos revisados por pares.

Situación en Japón

El tratamiento estándar mundial convencional era una combinación de quimioterapia sistémica (quimiorreducción) y terapia ocular local (termoterapia transpupilar, criocoagulación retiniana). En los últimos años, la quimioterapia de infusión selectiva de la arteria oftálmica y la inyección intravítrea de fármacos anticancerígenos se están convirtiendo en tratamientos de primera línea. En Japón, la quimioterapia de infusión selectiva de la arteria oftálmica se considera un tratamiento en investigación, y la inyección de Alkeran (melfalán) utilizada no está cubierta por el seguro.

Q ¿Está cubierta por el seguro la quimioterapia de infusión selectiva de la arteria oftálmica en Japón?

En Japón, la quimioterapia de infusión selectiva de la arteria oftálmica se considera un tratamiento en investigación, y la inyección de Alkeran (melfalán) utilizada no está cubierta por el seguro. Aunque este tratamiento se realiza en más de 20 países del mundo, su implementación en Japón se limita a centros especializados.

2. Principales síntomas y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

Las lesiones tempranas suelen ser asintomáticas y difíciles de detectar. Los principales síntomas que llevan a la detección son los siguientes.

Leucocoria (más común, 66%): Cuando el tumor crece, la pupila aparece blanca. Es el motivo de detección más frecuente.
Estrabismo (15%): A menudo causado por pérdida de visión debido a la infiltración tumoral en la mácula.
Pérdida de visión e inyección conjuntival: Aparecen a medida que el tumor progresa.
Cambios de comportamiento: En niños pequeños, frotarse el ojo con mala visión puede ser el primer síntoma. En lactantes, el dolor de cabeza o la disminución de la alimentación pueden ser desencadenantes.
Dolor: No se observa en etapas tempranas. En casos avanzados con presión intraocular elevada, aparecen opacidad corneal, inyección, hinchazón del párpado y dolor.

Hallazgos clínicos

Un tumor retiniano blanco crece de forma endofítica o exofítica. Los vasos nutricios son los vasos retinianos, y se observan vasos dilatados que penetran en el tumor. Cuando el tumor es grande, se produce necrosis y calcificación internas, lo que lleva a desprendimiento de retina, siembra subretiniana y siembra en el vítreo o la cámara anterior.

Al progresar, puede acompañarse de signos inflamatorios intensos similares a la celulitis.

La Clasificación Internacional de Retinoblastoma (ICRB) se utiliza ampliamente para la estadificación.

Grupo A

Definición: Tumor retiniano ≤3 mm.

Características: Sin proximidad a la mácula o al nervio óptico. Sin siembra. La tasa de preservación ocular es la más alta.

Grupo B

Definición: Tumor retiniano >3 mm, o localizado cerca de la mácula o el nervio óptico.

Características: Sin siembra. Principal objetivo para TTT y braquiterapia.

Grupo C/D

Grupo C: Siembra localizada (vítrea o subretiniana).

Grupo D: Siembra difusa (vítrea o subretiniana). Casos avanzados que son objetivos importantes para la quimioterapia de infusión arterial oftálmica selectiva.

Grupo E

Definición: Casos avanzados en los que no se puede preservar la función visual.

Características: Tumor intraocular que llena el ojo, invasión de la cámara anterior, glaucoma neovascular, etc. A menudo se recomienda la enucleación.

3. Causas y factores de riesgo

El retinoblastoma es causado por anomalías en el gen RB1, un gen supresor de tumores ubicado en el brazo largo del cromosoma 13 en la banda 14 (13q14). La teoría de los dos golpes de Knudson es la base de la patogénesis: la primera mutación (genética) y la segunda mutación (somática) ocurren en una sola célula, lo que lleva a una división celular descontrolada y malignidad.

Las principales diferencias entre las formas hereditarias y no hereditarias se muestran a continuación.

Clasificación	Frecuencia	Etapa de la mutación genética	Características clínicas	Segundos cánceres
Hereditario (germinal)	Aproximadamente 40%	Línea germinal	Bilateral, multifocal, familiar	Alto riesgo (15.7% a los 20 años)
No hereditario (somático)	Aproximadamente 60%	Nivel somático	Unilateral, solitario, esporádico	Igual que la población general

Las características hereditarias (mutación de la línea germinal) son las siguientes.

Ya existe una mutación de primera etapa en todas las células del cuerpo.
La penetrancia es aproximadamente del 90% y aparentemente sigue un patrón de herencia autosómico dominante.
Se hereda con una probabilidad de 1/2 a los hijos.
Los cánceres secundarios como el osteosarcoma tienden a desarrollarse después de la adolescencia. Ocurren en el 15.7% de los pacientes en 20 años, y el pronóstico de vida es del 70-80%, más bajo que el de la enfermedad primaria.
Incluso en casos unilaterales, el 10-15% son hereditarios.

Q ¿El retinoblastoma es hereditario?

Aproximadamente el 40% son hereditarios debido a mutaciones de la línea germinal y se heredan con una probabilidad de 1/2. Los casos bilaterales siempre tienen mutaciones de la línea germinal. Por otro lado, alrededor del 60% son esporádicos debido a mutaciones somáticas y no se heredan. En los casos hereditarios, el riesgo de cánceres secundarios también es alto, por lo que es importante un seguimiento a largo plazo.

4. Diagnóstico y métodos de examen

Las lesiones intraoculares se pueden observar directamente a través de tejido transparente, y el diagnóstico clínico es muy preciso. En el tratamiento de preservación ocular, el diagnóstico se basa en hallazgos clínicos (la biopsia conlleva riesgo de diseminación de células tumorales fuera del ojo).

Las características de los principales métodos de examen se muestran a continuación.

Método de examen	Propósito principal	Observaciones
Examen de fondo de ojo	Diagnóstico principal (masa blanca vascularizada + calcificación)	Eje del diagnóstico definitivo
Ecografía	Confirmación de calcificación intratumoral y tumor sólido	Tener en cuenta que la calcificación es escasa en niños mayores de 5 años
RM	Evaluación de la invasión del nervio óptico, coroides y extraocular	También útil para el cribado de retinoblastoma trilateral
TC	Visualización de calcificación	Exposición a radiación. Menos útil si se dispone de RM

Hallazgos en RM: En T1 muestra señal similar al parénquima cerebral, en T2 hipointensidad leve, con realce con contraste. Dado que aproximadamente el 3% de los casos bilaterales desarrollan retinoblastoma trilateral, se recomienda el cribado con RM craneal.
Pruebas genéticas: La combinación de FISH y PCR puede detectar mutaciones genéticas con una precisión de aproximadamente el 95% (solo FISH: 5.0–7.5%).
Evaluación durante el tratamiento: Se monitorizan la reducción tumoral, la mejora de la siembra y la función retiniana mediante fotografía digital RetCam, ecografía modo B y electrorretinografía (amplitud de la respuesta al flicker de 30 Hz).

Diagnóstico diferencial

Hamartoma astrocítico: Lesión elevada blanca de 2 a 3 diámetros de disco. Verificar presencia de vasos tumorales, ubicación del tumor (parénquima retiniano o capa de fibras nerviosas) mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) y evidencia de crecimiento.
Enfermedades que presentan leucocoria: Persistencia de vasculatura fetal (hiperplasia vítrea primaria persistente), retinopatía del prematuro, enfermedad de Coats y otras afecciones asociadas con desprendimiento de retina. Utilizar ecografía para verificar la presencia de un tumor sólido.
Otros: Hemorragia vítrea en niños, uveítis.

Búsqueda de metástasis

El examen de médula ósea, el examen de líquido cefalorraquídeo, la TC corporal total y los estudios de medicina nuclear casi nunca son positivos en la etapa intraocular localizada. Se recomiendan solo cuando hay enfermedad extraocular, realizándose alrededor del momento de la enucleación.

5. Tratamiento estándar

Política de tratamiento en Japón

Enfermedad intraocular temprana con potencial de visión útil: Realizar activamente tratamiento de preservación ocular.
Enfermedad intraocular avanzada: A menudo no se espera visión útil, pero se puede considerar el tratamiento de preservación si la familia lo desea. El enfoque general es quimioterapia sistémica inicial seguida de consolidación con terapia local.
Glaucoma, inflamación similar a celulitis o sospecha de extensión extraocular: Realizar enucleación y considerar terapia adyuvante según los hallazgos patológicos.

Tratamiento de preservación ocular

(1) Terapia láser (termoterapia transpupilar, TTT)

Indicado para tumores de hasta aproximadamente 3 mm de diámetro. La irradiación directa con láser infrarrojo logra control local en aproximadamente el 90% de los casos. Comenzar con 300 mW y ajustar hasta un máximo de 600 mW, con tres sesiones adicionales a intervalos mensuales. Para tumores maculares, se recomienda quimioterapia primero para evitar daño visual irreversible.

(2) Crioterapia

Se tratan tumores de aproximadamente 3 mm ubicados en o por delante del ecuador. El método de triple congelación-descongelación, que repite la congelación y descongelación tres veces, es común y logra un control local de aproximadamente el 90%.

(3) Braquiterapia

En Japón y Europa se utiliza 106Ru (fuente beta), mientras que en Norteamérica se usa 125I. Está indicado para tumores con grosor ≤5 mm, diámetro ≤15 mm y localizados lejos del disco óptico. Es posible un control local del 80-90%. Este tratamiento consiste en suturar temporalmente una fuente radiactiva sobre la esclerótica correspondiente al tumor, requiriendo una sala de tratamiento especial, lo que limita las instalaciones disponibles.

(4) Quimioterapia sistémica (quimiorreducción)

Se realiza como tratamiento de primera línea para tumores intraoculares avanzados. Se usa ampliamente la quimioterapia combinada de tres fármacos, pero la curación solo con quimioterapia se logra en menos del 10% de los casos, por lo que se necesita consolidación con tratamiento local.

Ejemplo de régimen repetido cada 3-4 semanas durante 2-6 ciclos:

Inyección de Oncovin 1.5 mg/m² (0.05 mg/kg para ≤36 meses) día 1
Inyección de Paraplatin 560 mg/m² (18.6 mg/kg para ≤36 meses) día 1
Inyección de Vepesid 150 mg/m² (5 mg/kg para ≤36 meses) días 1, 2 (Todos por infusión intravenosa)

(5) Quimioterapia de infusión selectiva en la arteria oftálmica

Se administra el fármaco directamente en la arteria oftálmica mediante un catéter. Esto permite una administración de alta concentración local en el ojo mientras se reduce la exposición sistémica al fármaco, mitigando efectos secundarios como la supresión de la médula ósea. En Japón, es un tratamiento en investigación que utiliza inyección de Alkeran (melfalán) (no cubierto por el seguro). Se realiza en más de 20 países en todo el mundo.

Los principales fármacos utilizados en la quimioterapia de infusión selectiva en la arteria oftálmica se muestran a continuación (basados en informes internacionales).

Nombre del fármaco	Dosis estándar (por ojo)	Indicaciones principales
Melfalán	2.5–7.5 mg	Primera línea; el más utilizado
Topotecán	0.3–0.4 mg	Para casos sin respuesta a melfalán en monoterapia
Carboplatino	15–30 mg	Para casos sin respuesta a múltiples fármacos; terapia tándem

(6) Inyección intravítrea

Se utiliza para la siembra vítrea. La quimioterapia sistémica y la infusión intraarterial tienen eficacia limitada, por lo que se combina con ellas. En Japón, es un tratamiento en investigación que utiliza inyección de Alkeran (fuera de indicación). No se espera efecto sobre las lesiones retinianas.

(7) Radioterapia de haz externo

Hasta la década de 1990, fue el pilar del tratamiento de preservación ocular, pero se evidenció deformidad orbitaria y aumento de cánceres secundarios, y ahora se limita a casos incontrolables con otros tratamientos. Irradiación fraccionada con rayos X de 40–46 Gy. La radioterapia estereotáctica no se recomienda debido a la dificultad de irradiación precisa en niños y al mayor riesgo de cáncer secundario por áreas de baja dosis circundantes.

Enucleación

Se recomienda la enucleación en los siguientes casos: cuando no se puede esperar función visual, cuando se acompaña de glaucoma o inflamación similar a celulitis, cuando hay infiltración de cámara anterior o iris, o cuando se sospecha infiltración extraocular. La cirugía implica una resección larga del nervio óptico y un examen patológico del ojo enucleado.

Indicaciones absolutas de terapia adyuvante: Muñón del nervio óptico positivo o extensión extraescleral → quimioterapia sistémica + radioterapia
Indicaciones relativas de terapia adyuvante: Infiltración coroidea marcada o infiltración del nervio óptico más allá de la lámina cribosa → quimioterapia sistémica

Procedimiento de quimioterapia de infusión arterial oftálmica selectiva (reportes del extranjero)

A continuación se presenta un resumen del procedimiento establecido en un centro extranjero (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).

Composición del equipo: Requiere un equipo multidisciplinario que incluya un oncólogo ocular, un radiólogo neurointervencionista, un anestesiólogo, un oncólogo pediátrico, un farmacéutico y enfermeros.
Procedimiento ambulatorio bajo anestesia general con intubación. Punción de la arteria femoral → heparina intravenosa → acceso a la arteria oftálmica con guía y microcatéter.
Colocación del catéter en el origen de la arteria oftálmica → angiografía selectiva con contraste → confirmación del rubor coroideo.
En aproximadamente el 12.5% de todas las infusiones, la inserción del catéter es difícil → vía arteria meníngea media → si no tiene éxito, oclusión con balón de la arteria carótida interna (mismo principio que el método japonés de infusión selectiva de la arteria oftálmica).
El agente quimioterapéutico se diluye en 30 cc de solución salina y se inyecta manualmente de forma pulsátil durante 30 minutos. En la oclusión con balón, infusión alterna (inflado 4 minutos) + reperfusión (desinflado 2 minutos), con un máximo de 3 ciclos de balón.
Después de la finalización: Retirada del catéter → compresión manual para hemostasia → observación en la sala de recuperación durante 4-6 horas, luego alta. Se realiza un hemograma completo a los 7-10 días para monitorizar la supresión de la médula ósea.

Q ¿Qué tipos de fármacos se utilizan en la quimioterapia de infusión selectiva de la arteria oftálmica?

En el extranjero se utilizan principalmente tres fármacos: melfalán (el más utilizado), topotecán y carboplatino. El melfalán muestra el mayor efecto contra las células de retinoblastoma in vitro. El topotecán se usa cada vez más en casos donde el melfalán solo es ineficaz, y la infusión en la arteria oftálmica logra concentraciones vítreas más altas y una menor exposición sistémica que la inyección periocular. En Japón se utiliza la inyección de Alkeran (melfalán), pero no está cubierta por el seguro.

6. Fisiopatología y mecanismo detallado

El gen RB1 produce la proteína RB1, importante para el control de la división celular. Hay dos loci genéticos dentro de una célula; una mutación en un solo locus mantiene la función. Cuando ambos loci mutan, la división celular se vuelve incontrolable, lo que lleva a la malignidad (hipótesis de los dos golpes de Knudson).

Mutación somática: Mutación en ambos loci del gen RB1 en una célula de la retina → unilateral, solitario, esporádico. Sin herencia a la descendencia.
Mutación de la línea germinal: Mutación en un locus en la etapa de célula germinal → primer golpe presente en todas las células del cuerpo → segundo golpe en la retina → bilateral, multifocal. 50% de probabilidad de herencia a la descendencia. Mayor riesgo de cánceres secundarios como osteosarcoma.

Histopatológicamente, el tipo diferenciado (caracterizado por rosetas y fleurettes, que son disposiciones en corona de células fotorreceptoras malignas) y el tipo indiferenciado (células con citoplasma escaso y núcleos grandes ricos en cromatina, a menudo dispuestas alrededor de los vasos sanguíneos) coexisten dentro de la lesión.

La base farmacológica de la quimioterapia de infusión selectiva de la arteria oftálmica es que la inyección directa en la arteria oftálmica logra altas concentraciones locales del fármaco en el ojo que son inalcanzables con la administración sistémica, mientras minimiza la toxicidad sistémica. El melfalán es un agente alquilante que muestra el mayor efecto citotóxico contra células de retinoblastoma humano cultivadas en ensayos clonogénicos. En un modelo porcino, el topotecán administrado mediante infusión en la arteria oftálmica logró concentraciones intravítreas significativamente más altas y tiempos de exposición más prolongados en comparación con la inyección periocular, manteniendo una baja exposición sistémica.

7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Principales resultados clínicos de la quimioterapia de infusión selectiva de la arteria oftálmica

Gobin et al. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 2006–2010) reportaron un estudio prospectivo no aleatorizado de 78 pacientes (95 ojos). Al inicio, 73 ojos eran RE Vb, 10 ojos RE Va, 4 ojos RE IV y 8 ojos RE I–III. Cincuenta y dos ojos (54.7%) habían fracasado a quimioterapia sistémica o radioterapia externa. La tasa de éxito de cateterización fue del 98.5% (255/259 intentos), número medio de infusiones 3.1 (mediana 3, rango 2–7). La supervivencia ocular a dos años (estimación de Kaplan-Meier) fue del 70.0% para todos los ojos, 81.7% para ojos vírgenes de tratamiento y 58.4% para ojos pretratados. Mediana de seguimiento 13 meses (rango 1–29): sin muertes, 2 pacientes con metástasis (actualmente en remisión), sin casos de retinoblastoma trilateral. Ningún ojo RE I–IV requirió enucleación; 19 de 83 ojos RE V fueron enucleados.

Abramson et al. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 2006–2010) realizaron un estudio retrospectivo de 67 pacientes (76 ojos) con siembra vítrea y/o subretiniana. Cuarenta y tres ojos (56.5%) fueron pretratados, 29 ojos (38.1%) fueron vírgenes de tratamiento (tratamiento primario). Mediana de seguimiento para ojos supervivientes 2.04 años (rango 0.19–5.04). Probabilidad de preservación ocular a dos años para ojos vírgenes: solo siembra subretiniana 83%, solo siembra vítrea 64%, ambas 80%. Para ojos pretratados: solo siembra subretiniana 50%, solo siembra vítrea 76%, ambas 54%.

Series más recientes reportan mejoras adicionales en las tasas de preservación ocular. En un informe de 2018 del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, una serie de 452 ojos tratados entre 2006 y 2017 mostró una tasa de supervivencia ocular a 2 años del 96% (todos los ojos). Una serie de 2019 del Wills Eye Hospital demostró tasas de preservación ocular del 88% para el Grupo D y del 100% para el Grupo B/C. Sin embargo, los metaanálisis de todas las series publicadas de quimioterapia por infusión arterial oftálmica selectiva muestran tasas de éxito más bajas para todos los ojos y ojos avanzados (Grupo D/E), y se desconocen las razones de las diferencias interinstitucionales.

Comparación con Quimiorreducción y Radioterapia Externa

La radioterapia externa evitó la enucleación solo en aproximadamente el 20–25% de los ojos RE V (Reese et al.). Incluso los mejores resultados de la quimiorreducción para ojos RE V (Shields et al.) reportaron que a los 5 años, el 47% requirió radioterapia externa y el 53% requirió enucleación. La quimioterapia por infusión arterial oftálmica selectiva logra tasas de evitación de enucleación más altas que estas modalidades, mostrando particular eficacia en ojos vírgenes de tratamiento con siembra subretiniana.

Estudio de Bascom Palmer (2008–2009)

En el Bascom Palmer Eye Institute (Miami, Florida), se realizaron un total de 26 inyecciones en 15 pacientes (17 ojos), todos con RE Vb (Clasificación Internacional de Retinoblastoma Grupo D) y todos con siembra vítrea, casi todos refractarios a la quimioterapia con múltiples fármacos. Tasa de éxito 100%, tasa de preservación ocular 76.5% (13 de 17 ojos), seguimiento medio 8.6 meses.

Estudios preclínicos de nuevos fármacos

Los glucósidos cardíacos como la digoxina han demostrado tener actividad antitumoral contra el retinoblastoma in vitro e in vivo. En el uso clínico mediante inyección intraarterial, se han reportado respuestas moderadas a nivel de reporte de casos. Por otro lado, el metotrexato no mostró efecto con dos dosis de 6 mg y 12 mg.

Q ¿Cuál es la tasa de preservación ocular de la quimioterapia de infusión arterial oftálmica selectiva?

Varía según la institución y el estadio de la enfermedad. En el estudio inicial del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (2006–2010), la tasa de supervivencia ocular a 2 años fue del 70.0% para todos los ojos y del 81.7% para los ojos de tratamiento primario. Una serie más reciente del mismo centro (2006–2017, 452 ojos) mostró una tasa de supervivencia ocular del 96% con una mediana de seguimiento de aproximadamente 2 años. Sin embargo, los metaanálisis de todas las series publicadas muestran tasas de éxito más bajas para todos los ojos y ojos avanzados, con diferencias entre instituciones.

8. Referencias

Ravindran K et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: an updated systematic review and meta-analysis. J Neurointerv Surg. 2019;11(12):1266-1272.
Ancona-Lezama D et al. Modern treatment of retinoblastoma: A 2020 review. Indian J Ophthalmol. 2020;68(11):2356-2365.
Runnels J et al. The role for intra-arterial chemotherapy for refractory retinoblastoma: a systematic review. Clin Transl Oncol. 2021;23(10):2066-2077.