El metotrexato (MTX) es un análogo del ácido fólico clasificado como fármaco inmunosupresor con mecanismo antagonista del metabolismo del folato. Se utiliza como agente antineoplásico, antirreumático y abortivo, y su uso en enfermedades inflamatorias oculares se ha reportado desde la década de 1960.
El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa (DHFR), interfiriendo con la síntesis, reparación y replicación del ADN. Generalmente, en dosis altas se usa como fármaco anticanceroso, y en dosis bajas como antiinflamatorio.
Según encuestas internacionales de práctica clínica, el metotrexato es uno de los fármacos inmunomoduladores convencionales más seleccionados para la uveítis no infecciosa, con una frecuencia de selección que varía según el tipo de enfermedad1).
En Japón, el metotrexato no está cubierto por el seguro para la uveítis, pero a menudo se prescribe para la uveítis pediátrica asociada a reumatismo y la esclero-uveítis.
El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa (DHFR) para bloquear la síntesis de ADN, aumenta la tasa de apoptosis de las células T, eleva la concentración de adenosina endógena y altera la producción de citocinas y la respuesta inmunitaria humoral. Estas acciones combinadas suprimen la respuesta inmunitaria y controlan la inflamación intraocular.
Síntomas que presentan los pacientes con uveítis no infecciosa para los que se usa metotrexato.
Se muestran las principales enfermedades de uveítis tratadas con metotrexato y las situaciones en las que se utiliza.
| Enfermedad | Situación de uso de metotrexato |
|---|---|
| Uveítis asociada a artritis idiopática juvenil | Primera línea (93.2% de los médicos lo eligen) 1) |
| Uveítis HLA-B27 positiva | Primera línea (80.1%) 1) |
| Uveítis asociada a sarcoidosis | Primera línea (62.4%) 1) |
| Pars planitis | Primera línea (55.2%) 1) |
| Oftalmía simpática | Primera línea (32.1%) 1) |
Las principales razones para considerar el inicio de la terapia inmunomoduladora sistémica con metotrexato para la uveítis son las siguientes:
Se ha informado que el tratamiento con metotrexato reduce significativamente el riesgo de uveítis asociada a artritis idiopática juvenil (HR 0.14–0.63) 2), y el riesgo se reduce aún más cuando se combina con adalimumab (HR 0.09) 2).
En el manejo del tratamiento con metotrexato, es importante la siguiente monitorización regular:
En pacientes con uveítis no infecciosa en remisión, se recomienda una evaluación cada 6 a 12 semanas, que incluya la detección de toxicidad farmacológica 1). Las pruebas de rutina (bioquímica sanguínea y hemograma completo) a menudo se repiten aproximadamente cada 12 semanas.
La pauta posológica estándar en Japón es la siguiente.
En la uveítis crónica, a menudo se combina con prednisolona a menos de 10 mg/día.
La eficacia del tratamiento con metotrexato se muestra a continuación.
Efecto ahorrador de esteroides
6 meses después de iniciar el tratamiento: Reducción exitosa de esteroides en el 46.1% de uveítis anterior, 41.3% de uveítis intermedia y 20.7% de uveítis posterior o panuveítis.
12 meses después de iniciar el tratamiento: Las tasas aumentaron al 62.6%, 68.8% y 39.1%, respectivamente.
Efecto antiinflamatorio
Estudio retrospectivo de 160 casos: Control de la inflamación logrado en más del 70% de los pacientes con uveítis, y mejora o estabilización visual en el 90%3).
Uveítis posterior y panuveítis: El metotrexato mostró una tasa de éxito terapéutico significativamente mayor en comparación con el micofenolato de mofetilo1).
La combinación de fármacos más común es metotrexato y adalimumab, utilizada en 158 de 188 centros (84%)1). Un ensayo controlado aleatorizado (ensayo ADJUVITE) informó que la terapia combinada de adalimumab más metotrexato para la uveítis asociada a artritis idiopática juvenil mostró una superioridad significativa sobre metotrexato solo.
Tomar ácido fólico al día siguiente o dos días después de la administración de metotrexato puede reducir los efectos secundarios como disfunción hepática y náuseas. Se recomienda la suplementación concurrente con ácido fólico como práctica estándar.
Muchos fármacos inmunosupresores tardan varias semanas en hacer efecto. El metotrexato es similar, y su eficacia se evalúa a menudo 3–6 meses después de iniciar el tratamiento. El período de tratamiento suele durar más de 2 años y se continúa mientras la inflamación se mantenga en remisión1).
El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa (DHFR), impidiendo la producción de tetrahidrofolato. Dado que el tetrahidrofolato es esencial para la síntesis, reparación y replicación del ADN, actúa selectivamente sobre las células en proliferación.
Los mecanismos inmunosupresores específicos son diversos4).
Al inhibir la vía de la inosina monofosfato deshidrogenasa, de manera similar a la inhibición de la inosina monofosfato deshidrogenasa necesaria para la conversión de inosina monofosfato a guanosina monofosfato, se inhibe la síntesis de novo de nucleótidos de purina.
En el ensayo aleatorizado controlado de efectividad (ensayo FAST) para uveítis posterior y panuveítis no infecciosas, el metotrexato mostró una mayor tasa de éxito terapéutico que el micofenolato de mofetilo en uveítis posterior y panuveítis. Aunque no hubo diferencias significativas en todas las formas de uveítis, el metotrexato fue superior cuando se limitó a uveítis posterior y panuveítis5).
En las guías nórdicas de cribado de uveítis asociada a artritis idiopática juvenil, se reconoce que el tratamiento con metotrexato reduce significativamente el riesgo de aparición de la enfermedad (HR 0.14–0.63), y se está considerando la racionalización de la frecuencia de cribado en niños que reciben metotrexato o inhibidores monoclonales del factor de necrosis tumoral2).
