Uveítis asociada a artritis idiopática juvenil

Puntos clave sobre esta enfermedad

• La artritis idiopática juvenil (AIJ) es una artritis crónica que se presenta en niños menores de 16 años, y la uveítis es la complicación ocular más importante.
• A menudo es asintomática en las etapas iniciales y se describe como “uveítis blanca”.
• Representa del 41 al 47% de todas las uveítis pediátricas, y el retraso en el diagnóstico conduce a un deterioro visual significativo. ¹⁾
• La incidencia es más alta en la AIJ oligoarticular (aproximadamente 20%), con mayor riesgo en pacientes ANA positivos, de inicio temprano y con corta duración de la enfermedad. ³⁾
• El ensayo SYCAMORE (Ramanan 2017) demostró que la terapia combinada con adalimumab y metotrexato redujo la tasa de fracaso del tratamiento al 27% frente al 60%. ⁶⁾
• El cribado permite un diagnóstico temprano y, con la introducción de los inhibidores monoclonales del TNF, el pronóstico visual ha mejorado. ²⁾
• Las complicaciones oculares (queratopatía en banda, sinequias posteriores, catarata, glaucoma) pueden desarrollarse en más del 67% de los casos, y el tratamiento adecuado y el seguimiento regular son clave para preservar la visión.

1. ¿Qué es la uveítis asociada a la artritis idiopática juvenil?

La artritis idiopática juvenil (AIJ) es un término general para la artritis crónica de causa desconocida que se desarrolla en niños menores de 16 años. Anteriormente se denominaba artritis reumatoide juvenil. Según los criterios de la ILAR (Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología), la AIJ se clasifica en siete subtipos: sistémico, oligoarticular, poliarticular FR negativo, poliarticular FR positivo, artritis psoriásica, artritis relacionada con entesitis y artritis indiferenciada. De estos, los cuatro subtipos (sistémico, oligoarticular, poliarticular FR negativo y poliarticular FR positivo) corresponden a la antigua artritis reumatoide juvenil (ARJ) y representan el 94% de los casos de AIJ.

La uveítis crónica es la complicación ocular más importante de la AIJ y es la causa más frecuente de uveítis en niños. Representa del 41 al 47% de todas las uveítis pediátricas. ¹⁾ La uveítis suele aparecer después del inicio de la artritis, pero en el 3–7% de los casos precede a la artritis. La mediana de tiempo hasta la aparición es de 5.5 meses, y a menudo se desarrolla dentro de los 5–7 años posteriores al inicio de la artritis; en particular, el 82–90% ocurre dentro de los primeros 4 años. ³⁾

La tasa de uveítis varía considerablemente según el subtipo de AIJ.

Subtipo de AIJ	Tasa de uveítis	Riesgo
Oligoartritis persistente	41–46%	Alto
Poliartritis FR negativa	5–23%	Moderado a alto
Artritis psoriásica	10–36%	Moderado
Artritis relacionada con entesitis	7–25%	Moderado
Artritis sistémica	0%	Bajo

³⁾

Se observa en aproximadamente el 20% del tipo oligoarticular y en aproximadamente el 5% del tipo poliarticular, y no se considera que ocurra en el tipo sistémico. En la cohorte nórdica, se confirmó que la uveítis complica del 10 al 22% de todos los pacientes con JIA. ³⁾

Q ¿Por qué la uveítis asociada a artritis idiopática juvenil se pasa por alto fácilmente?

A

En la etapa inicial, casi no hay síntomas subjetivos como enrojecimiento, dolor o fotofobia, y progresa silenciosamente, a menudo descrita como “uveítis blanca”. Especialmente en niños pequeños, las quejas subjetivas son escasas y el examen puede ser difícil. Es extremadamente difícil de detectar sin un cribado regular con lámpara de hendidura.

2. Principales síntomas y hallazgos clínicos

Hallazgos oculares de la uveítis asociada a artritis idiopática juvenil. Muestra sinequias posteriores, precipitados queráticos y edema macular en el ojo derecho.

Mahendradas P, et al. Reactivation of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis with posterior segment manifestations following anti-SARS-CoV-2 vaccination. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2022. Figure 1. PMCID: PMC9043884. License: CC BY.

Las fotografías del segmento anterior muestran pupila irregular debido a sinequias posteriores y precipitados queráticos. La fotografía de fondo de ojo y la OCT muestran opacidad y edema macular quístico en el ojo derecho, indicando hallazgos clínicos de uveítis asociada a artritis idiopática juvenil.

Síntomas subjetivos

La característica más destacada de la uveítis asociada a JIA es su naturaleza inicial asintomática.

• Asintomático (mayoría): A menudo carece de enrojecimiento, dolor ocular y fotofobia. Esto conduce a un retraso diagnóstico prolongado.
• Visión borrosa y disminución de la agudeza visual: A menudo se nota por primera vez cuando la inflamación progresa y ocurren complicaciones (catarata, edema macular).
• Postura anormal de la cabeza y disminución de la concentración: Pueden aparecer como síntomas específicos de niños pequeños.
• Excepción: En niños HLA-B27 positivos, puede presentarse como uveítis anterior aguda recurrente con enrojecimiento, dolor ocular y fotofobia.

Peligro de ser asintomático

La inflamación intraocular puede persistir durante meses o años sin síntomas. Durante este tiempo, pueden formarse complicaciones irreversibles como queratopatía en banda y catarata. Las revisiones oftalmológicas periódicas son esenciales incluso en ausencia de síntomas.

Hallazgos clínicos y complicaciones

El 97.8% de las uveítis asociadas a JIA se presentan como uveítis anterior (iridociclitis), típicamente bilateral y no granulomatosa. ²⁾ Al momento de la evaluación oftalmológica, muchos pacientes ya presentan múltiples complicaciones.

Queratopatía en banda

Frecuencia: Aproximadamente el 32% de los casos

Depósito de calcio en la córnea central debido a inflamación crónica, causando deterioro visual. Se trata con quelación con EDTA o láser excímero.

Sinequias posteriores

Frecuencia: Aproximadamente el 28% de los casos

Adhesión entre el iris y el cristalino. A menudo presente desde el diagnóstico inicial y puede causar bloqueo pupilar. La profilaxis con midriáticos es importante.

Catarata complicada

Incidencia acumulada: 0.05 por ojo-año

Se desarrolla debido a inflamación crónica y uso de esteroides (aproximadamente 22%). Se requiere cirugía de catarata bajo control de la inflamación activa.

Glaucoma secundario

Incidencia acumulada: 0.03 por ojo-año

Presente en el 15% de los casos. Más frecuente en la uveítis asociada a JIA que en la uveítis idiopática. Es una causa principal de mal pronóstico visual. ²⁾

Otros hallazgos incluyen células inflamatorias en el vítreo anterior, edema macular quístico (3%), hipotonía (9%), neuritis óptica y vasculitis retiniana. Estudios de cohortes grandes reportan que un tercio de los pacientes ya tienen deterioro visual en la primera visita. Las complicaciones como queratopatía en banda, opacificación capsular posterior y glaucoma se desarrollan acumulativamente en aproximadamente el 67% de los casos.

Q A mi hijo le diagnosticaron uveítis, pero no parece tener dolor. ¿Está bien no tratarla?

A

Dejarla sin tratamiento puede provocar pérdida de visión. La uveítis asociada a AIJ es un ejemplo clásico de “uveítis indolora” (uveítis blanca), donde la inflamación persiste sin síntomas, causando degeneración corneal en banda, cataratas y glaucoma. Incluso sin síntomas, las visitas regulares al oftalmólogo son la única forma de proteger la visión.

3. Causas y factores de riesgo

La uveítis asociada a AIJ es una enfermedad inflamatoria crónica mediada por mecanismos autoinmunes, que involucra la interacción de factores ambientales y múltiples genes. La sobreproducción de citocinas inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α) juega un papel central en la patogénesis. En la membrana sinovial articular se forma tejido de granulación llamado pannus, y en la úvea se activa continuamente una cascada inflamatoria similar.

Factores de riesgo para desarrollar uveítis (Guía nórdica 2023)³⁾:

• Edad temprana de inicio: El riesgo es especialmente alto cuando la AIJ comienza antes de los 6 años.
• Positividad para anticuerpos antinucleares (ANA): Aproximadamente el 80% de los casos con uveítis son ANA positivos. El riesgo de desarrollar uveítis aumenta hasta un 45%.
• Subtipos específicos: Oligoartritis persistente, poliartritis FR negativa y artritis psoriásica.
• Corta duración de la enfermedad: El 82–90% de los casos de uveítis ocurren dentro de los primeros 4 años del inicio de la AIJ.
• Predisposición genética HLA-DR5 y HLA-DR11.

Factores protectores (reducen significativamente el riesgo de desarrollar uveítis)³⁾:

• Metotrexato (MTX): Hazard ratio HR 0.14–0.63.
• Inhibidores monoclonales del TNF (adalimumab): HR 0.09 (solo o combinado con MTX).
• Etanercept (inhibidor del receptor de TNF) no tiene efecto protector: No funciona porque su mecanismo difiere del de los anticuerpos monoclonales anti-TNF.

Para padres de niños con AIJ

Los niños diagnosticados con artritis idiopática juvenil deben realizarse exámenes oculares regulares incluso si no tienen síntomas oculares. El intervalo de detección se establece individualmente según los factores de riesgo (subtipo de AIJ, anticuerpos antinucleares, edad de inicio y medicamentos de tratamiento). Continuar adecuadamente el tratamiento con metotrexato o inhibidores monoclonales del TNF también ayuda a prevenir la uveítis.

4. Diagnóstico y métodos de examen

El diagnóstico de uveítis en pacientes con AIJ a menudo se realiza durante los exámenes de detección. La detección en una etapa asintomática se relaciona directamente con una mejoría en el pronóstico visual.

Examen oftalmológico

• Examen con lámpara de hendidura: Evalúa la inflamación de la cámara anterior, los precipitados queráticos y las sinequias posteriores.
• Medición de la presión intraocular: Verifica presión intraocular alta o baja.
• Prueba de agudeza visual: Se realiza con métodos apropiados para la edad. En niños pequeños, puede ser necesario un examen bajo anestesia.
• Examen de fondo de ojo con dilatación: Evalúa el edema macular y los cambios en el nervio óptico.
• OCT (Tomografía de Coherencia Óptica): Detecta el edema macular quístico.

Examen serológico

• Anticuerpos antinucleares (ANA): Positivo (≥1:40) aumenta significativamente el riesgo de uveítis. En el tipo oligoarticular, la tasa de positividad de ANA es alta, y aproximadamente el 80% de los casos con uveítis son positivos.
• Factor reumatoide (FR): Útil para la estratificación de riesgo en el tipo poliarticular FR negativo. Baja tasa de positividad en el tipo oligoarticular.
• HLA-B27: Tiende a ser positivo en la artritis relacionada con entesitis y se asocia con uveítis anterior aguda recurrente.
• VSG y PCR: Elevados en el tipo sistémico, pero a menudo normales en el tipo oligoarticular.

Intervalos de detección (según riesgo)

Los criterios de estratificación de riesgo combinan el subtipo de JIA, la positividad de ANA, la edad de inicio y la duración de la enfermedad. ^{3, 4)}

Nivel de riesgo	Criterios principales	Frecuencia de cribado
Alto riesgo	Oligoartritis + ANA positivo + inicio ≤6 años + duración <4 años	Cada 3 meses
Riesgo moderado	Cumple algunos de los anteriores	Cada 6 meses
Bajo riesgo	Tipo sistémico, poliartritis FR positiva, ERA, inicio >6 años	Cada 12 meses (solo durante 2 años)

• La frecuencia de cribado se puede reducir durante el tratamiento con MTX o inhibidores monoclonales del TNF. ³⁾
• Después de los 16 años, se pasa al autocontrol, pero la cohorte nórdica reportó 12 de 434 casos con inicio a los 23 años. ³⁾

Diagnóstico diferencial

Las enfermedades que combinan artritis y uveítis incluyen las siguientes: espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artritis psoriásica, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal, sarcoidosis de inicio temprano (EOS), síndrome de Blau y síndrome TINU.

Q ¿Con qué frecuencia necesito ver a un oftalmólogo?

A

Depende del riesgo. Para alto riesgo (tipo oligoarticular, ANA positivo, inicio antes de los 6 años, duración de la enfermedad menor de 4 años), se recomienda un cribado cada 3 meses. ^{3, 4)} Para riesgo moderado, cada 6 meses; para bajo riesgo (tipo sistémico, poliartritis FR positiva, etc.), la observación cada 12 meses durante 2 años es una guía. Es importante establecer el intervalo individualmente en colaboración con el reumatólogo pediátrico y el oftalmólogo.

5. Tratamiento estándar

El manejo de la uveítis asociada a AIJ generalmente requiere el manejo conjunto de un reumatólogo pediátrico y un oftalmólogo. El control a largo plazo de la inflamación es fundamental para prevenir complicaciones y proteger la visión. Las guías de práctica clínica para uveítis recomiendan comenzar con tratamiento local y, para casos refractarios, la introducción gradual de terapia inmunomoduladora y agentes biológicos. ⁸⁾

Tratamiento ocular local (primer paso)

• Betametasona (Rinderon) 0.1% colirio: 4–6 veces al día (fase activa). Se usa para el control agudo de la inflamación.
• Dexametasona colirio: Efecto equivalente.
• Midriáticos (Mydrin P colirio): 1–3 veces al día. Previene sinequias posteriores del iris y maneja la pupila. Cuando la inflamación está en reposo, se puede observar solo con midriáticos.

Precaución con el uso prolongado de corticosteroides tópicos

El uso de menos de 3 veces al día se considera de bajo riesgo para desarrollar cataratas, pero el aumento de la presión intraocular y las cataratas son efectos secundarios típicos de los colirios de corticosteroides. Durante el uso continuado, es esencial la monitorización periódica de la presión intraocular y del cristalino.

Terapia inmunomoduladora sistémica

Fármaco	Dosis y administración	Posición
Metotrexato (MTX)	10–15 mg/m²/semana (subcutáneo u oral)	Primera línea. Riesgo de uveítis HR 0.14–0.63
Adalimumab	Peso <30 kg: 20 mg/2 semanas, ≥30 kg: 40 mg/2 semanas (subcutáneo)	Segunda línea en casos refractarios a MTX. Eficacia establecida en el ensayo SYCAMORE
Infliximab	5 mg/kg en las semanas 0, 2, 6, luego cada 8 semanas (intravenoso)	Opción para casos refractarios
Tocilizumab (inhibidor de IL-6)	Aprobado para artritis JIA en Japón	Evidencia en acumulación para uveítis
Etanercept	—	Ineficaz para uveítis (por ser inhibidor del receptor de TNF)

Metotrexato (MTX) es el tratamiento de primera línea en la terapia inmunomoduladora para la uveítis asociada a artritis idiopática juvenil. ⁵⁾ Su efecto tarda de 4 a 12 semanas en manifestarse. En el 27-48% de los casos, el MTX solo no controla adecuadamente la inflamación, y el 20% experimenta efectos secundarios (vómitos, disfunción hepática). ²⁾

Adalimumab se posiciona como una opción de segunda línea para casos refractarios a MTX. El ensayo SYCAMORE (Ramanan 2017), un ECA doble ciego, mostró que la tasa de fracaso del tratamiento se redujo significativamente del 60% en el grupo de MTX solo al 27% en el grupo de combinación MTX+adalimumab (P<0.0001). ⁶⁾ Está aprobado para uveítis no infecciosa pediátrica. Como anticuerpo monoclonal anti-TNF, tiene un efecto protector sobre la uveítis, a diferencia del inhibidor del receptor de TNF etanercept. ³⁾

El ensayo ADJUVITE (Quartier 2018) es un ECA doble ciego de adalimumab para la uveítis anterior crónica temprana asociada a AIJ. ⁷⁾ Se posiciona como un estudio que demuestra los beneficios de la introducción temprana.

Antes de iniciar inhibidores del TNF, es esencial realizar pruebas de detección de tuberculosis y VHB, y evaluación de infecciones. Se requiere administración y manejo en colaboración con un oftalmólogo miembro de la Sociedad de Inflamación Ocular. ⁹⁾

Tratamiento de complicaciones

• Queratopatía en banda: quelación con EDTA, ablación con láser excímero.
• Catarata complicada: Facoemulsificación + implante de lente intraocular (realizado después de confirmar el control de la inflamación). En niños pequeños, a veces se opta por corrección con lentes de contacto sin implante de lente intraocular. Para prevenir la ambliopía, se realizan capsulotomía posterior y vitrectomía anterior de forma concomitante.
• Glaucoma secundario: Gotas inhibidoras de la producción de humor acuoso. En casos refractarios, considerar trabeculotomía, trabeculectomía o implante Baerveldt.

Q ¿Es absolutamente necesario usar adalimumab?

A

No necesariamente, pero existe evidencia sólida del ensayo SYCAMORE (Ramanan 2017) de que la tasa de fracaso del tratamiento se redujo significativamente del 60% con MTX solo al 27% con la terapia combinada. ⁶⁾ El enfoque estándar actual es una estrategia escalonada: primero usar MTX, y si no se logra un control adecuado de la inflamación, considerar agregar adalimumab. Para proteger la visión futura del niño, se recomienda un tratamiento agresivo cuando se considere necesario.

6. Fisiopatología y mecanismos detallados

La patogenia de la uveítis asociada a AIJ no se comprende completamente, pero se cree que los mecanismos inmunológicos son los principales.

Inmunidad celular: Los linfocitos T CD4+ (predominio Th17) infiltran el tejido uveal y producen IL-17, IL-6 y TNF-α. La sobreproducción de citocinas inflamatorias aumenta la permeabilidad endotelial vascular, manteniendo el edema y la infiltración de células inflamatorias en el iris y el cuerpo ciliar. En la membrana sinovial articular, la formación de pannus conduce a la destrucción del cartílago y el hueso, y también se inducen síntomas sistémicos como fiebre, malestar, anemia y trastornos del crecimiento.

Asociación con autoanticuerpos: La positividad para anticuerpos antinucleares (ANA) se encuentra en aproximadamente el 80% de los pacientes con uveítis. Se han reportado asociaciones con HLA-DR5 (DRB1*1101) y HLA-DR11 en el tipo oligoarticular. También están implicadas las respuestas de linfocitos T específicos de autoantígenos y la activación de la vía clásica del complemento.

Disociación de la artritis: La uveítis puede persistir de forma independiente incluso después de que los síntomas de la artritis hayan remitido. Dado que continúa a través de diferentes vías inflamatorias, es necesario un seguimiento oftalmológico continuo incluso cuando la artritis está inactiva.

Principales cambios tisulares resultantes de la inflamación crónica:

• Queratopatía en banda (32%): Depósitos de calcio en la capa de Bowman debajo del epitelio corneal.
• Sinequias posteriores (28%): La adhesión fibrosa entre el iris y el cristalino causa bloqueo pupilar.
• Catarata secundaria (22%): Tanto la inflamación como los esteroides causan opacidad del cristalino.
• Glaucoma secundario (15%): Obstrucción del flujo de humor acuoso debido a sinequias posteriores circunferenciales, glaucoma inducido por esteroides.
• Edema macular quístico (3%): Complicación grave que afecta el pronóstico visual.

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7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Para pacientes: Léalo atentamente

El siguiente contenido se encuentra actualmente en fase de investigación o en ensayos clínicos, y no es un tratamiento estándar disponible en hospitales generales. Es información de referencia para profesionales sobre futuros desarrollos médicos.

Resultados del ensayo SYCAMORE

Ramanan et al. (2017) realizaron un ECA doble ciego comparando MTX solo vs. MTX + adalimumab, mostrando que el grupo de adalimumab redujo la tasa de fracaso del tratamiento al 27% frente al 60% (P<0.0001). ⁶⁾ Este ensayo proporcionó la base para la aprobación de adalimumab para la uveítis no infecciosa pediátrica. Se están acumulando datos de seguimiento a largo plazo con criterios de interrupción predefinidos.

Pronóstico visual en la era de los biológicos

En un estudio retrospectivo del área de Bristol realizado por Cann et al. (2018), en 166 niños con uveítis no infecciosa, la tasa de uso de biológicos alcanzó el 35%, con una incidencia de pérdida visual (logMAR > 0.3) de 0.05/ojo-año y pérdida visual severa (logMAR ≥ 1.0) de 0.01/ojo-año. ²⁾ Esto representa una mejora con respecto a 0.10/ojo-año antes de la introducción de los biológicos, lo que demuestra el progreso del tratamiento.

Recomendaciones revisadas del MIWGUC 2023

Las recomendaciones más recientes del Grupo de Trabajo Multinacional Interdisciplinario para la Uveítis en la Infancia (MIWGUC) por Foeldvari et al. (2023) recomiendan claramente la introducción temprana de adalimumab para la uveítis asociada a AIJ refractaria a MTX y aconsejan no seleccionar etanercept para el tratamiento de la uveítis. ¹⁰⁾

Inhibidores de JAK y nuevos agentes

La eficacia de los inhibidores de JAK como ruxolitinib y tofacitinib para la uveítis asociada a AIJ refractaria se ha informado en reportes de casos y series pequeñas, pero no se dispone de evidencia definitiva en este momento.

Desafíos en la transición a la atención de adultos

En la cohorte nórdica, se observaron casos de inicio incluso después de la transición a la atención de adultos después de los 16 años (12 de 434 casos fueron de inicio nuevo a los 23 años), lo que destaca el desafío de una colaboración fluida desde la infancia hasta la edad adulta. ³⁾ Dado que MTX y MMF son teratogénicos, el adalimumab se considera una opción relativamente segura para mujeres en edad fértil al seleccionar medicamentos.

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8. Referencias

1. Clarke SLN, Sen ES, Ramanan AV. Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Pediatr Rheumatol. 2016;14:27.
2. Cann M, Ramanan AV, Crawford A, et al. Outcomes of non-infectious Paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16(1):51. doi:10.1186/s12969-018-0266-5. PMID:30081917; PMCID:PMC6080499.
3. Leinonen S. A Nordic screening guideline for juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Acta Ophthalmologica. 2023;101:465-468.
4. Angeles-Han ST, Ringold S, Beukelman T, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Screening, Monitoring, and Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis. Arthritis Care Res. 2019;71(6):703-716.
5. Heiligenhaus A, Michels H, Schumacher C, et al. Evidence-based, interdisciplinary guidelines for anti-inflammatory treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int. 2012;32(5):1121-1133.
6. Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus Methotrexate for Uveitis in Juvenile Idiopathic Arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
7. Quartier P, Baptiste A, Despert V, et al. ADJUVITE: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial of adalimumab in early onset, chronic, juvenile idiopathic arthritis-associated anterior uveitis. Ann Rheum Dis. 2018;77(7):1003-1011.
8. 日本眼炎症学会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
9. 日本眼炎症学会 TNF阻害薬使用検討委員会. 非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル（改訂第2版、2019年版）. 日眼会誌. 2019.
10. Foeldvari I, Maccora I, Petrushkin H, et al. New and updated recommendations for the treatment of JIA associated uveitis (MIWGUC). Arthritis Care Res. 2023;75(5):975-982.